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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.
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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : Dr Pierre-Alain Plan, Grandson.
Egalement dans ce numéro :
Spritam – Une nouvelle formulation de lévétiracétam pour traiter l’épilepsie ... p. 92
Deux nouvelles amphétamines pour traiter le TDAH ... p. 94 Reslizumab pour traiter l’asthme éosinophilique sévère ... p. 95 Addendum : Doxycycline pour les jeunes enfants ? ... p. 96
Vol. 38 No 15 (ML USA No 1497) 15 juillet 2016
Un nouvel opioïde avec
des propriétés pour dissuader les abus – Xtampza ER
La FDA des Etats-Unis a approuvé le Xtampza ER (USA ; non com- mercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B), une nouvelle cap- sule à libération prolongée d’oxycodone avec des propriétés desti- nées à décourager les abus, pour le traitement des douleurs suffisamment sévère pour nécessiter la prescription quotidienne, 24 heures sur 24, d’un traitement opioïde à long terme et pour les- quelles les autres possibilités de traitement ne sont pas adéquates.
FORMULATIONS D’OPIOÏDES POUR DISSUADER LES ABUS – Cinq autres formulations d’opioïdes destinées à empêcher une consommation abusive ont été approuvées précédemment, trois contenant un seul médicament et deux en combinaison avec un an- tagoniste des opioïdes.1 Deux de ces produits, le Morphabond (mor- phine à libération prolongée ; Moscontin et autres – F ; MST Continus et autre – CH ; MS Contin et autre – B) et le Targiniq ER (oxycodone à libération prolongée/naloxone ; Targin – CH ; Targinact – B ; non com- mercialisé – F), n’ont pas encore été commercialisés. Le Zohydro ER (hydrocodone à libération prolongée ; USA ; non commercialisé – F, CH, B) a été reformulé en 2015 pour rendre les abus plus difficiles, mais il n’a pas été homologué par la FDA comme un opioïde dissua- dant les abus. Aucune étude comparant la sécurité d’emploi relative de ces produits n’est disponible.
Aucune formulation d’opioïde n’empêche la consommation d’un grand nombre d’unités de dosage intactes, qui est la modalité d’abus la plus fréquente. Les formulations dissuadant l’abus possèdent une ou plusieurs propriétés qui rendent leur usage non thérapeutique in- tentionnel plus difficile, moins attractif ou moins satisfaisant.
LA NOUVELLE FORMULATION – Le Xtampza ER est disponible en capsules remplies de microsphères contenant de l’oxycodone base et des ingrédients inactifs qui rendent la formulation plus difficile à manipuler dans le but d’en abuser. Chaque capsule contient 9, 13,5, 18, 27 ou 36 mg d’oxycodone (équivalent à respectivement 10, 15, 20, 30 ou 40 mg de chlorhydrate d’oxycodone).
PHARMACOCINÉTIQUE – La biodisponibilité orale du Xtampza ER est plus grande lorsque le médicament est pris avec de la nourriture (Cmax augmentée de 100-150 % et ASC de 50-60 % avec un repas riche en graisses). Dans une étude pharmacocinétique, le fait d’écraser les capsules de Xtampza ER n’a pas augmenté la Cmax ou
l’ASC de l’oxycodone comparées à celles de capsules intactes, toutes deux prises avec un repas riche en graisses. L’écrasement des capsules n’a pas non plus altéré les propriétés de libération pro- longée du Xtampza ER, contrairement à ce qui se passe pour les comprimés d’OxyContin avec des propriétés anti-abus, qui avaient perdu leur capacité de libération prolongée après avoir été écra- sées.2 Dans une autre étude, le fait de sniffer des capsules broyées de Xtampza ER après un repas riche en graisses a produit un pic de concentrations sériques d’oxycodone plus faible que la consomma- tion de capsules intactes.3
Pharmacologie
Formulation Capsules à 9, 13,5, 18, 27 et 36 mg1 Voie d’administration Orale
Tmax 4,5 heures2
Métabolisme Hépatique, principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2D6 Elimination Principalement urinaire sous forme
de métabolites
Demi-vie 5,6 heures3
1. Oxycodone base, ce qui équivaut à 10, 15, 20, 30 et 40 mg de chlor- hydrate d’oxycodone.
2. Avec de la nourriture ; 3 heures plus tard que pour l’oxycodone à libéra- tion immédiate.
3. Avec de la nourriture ; la demi-vie de l’oxycodone à libération immédiate est de 3,2 heures.
ESSAIS CLINIQUES – Une étude randomisée de 12 semaines en double aveugle portant sur 740 patients souffrant de douleurs lom- baires chroniques modérées à sévères a comparé le Xtampza ER à un placebo. La dose maximale a été de 144 mg/jour (équivalent à 160 mg de chlorhydrate d’oxycodone). Les patients traités avec le médicament actif ont rapporté des scores de douleur significative- ment plus bas entre les semaines 2 et 12 en comparaison de ceux du groupe placebo.4
EFFETS INDÉSIRABLES – Des nausées, des céphalées, une constipation, une somnolence, un prurit, des vomissements et des vertiges, qui sont tous des effets indésirables typiques des opioïdes, sont survenus fréquemment chez les patients traités avec le Xtampza ER lors des études cliniques.
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GROSSESSE – Comme avec les autres analgésiques opioïdes, l’uti- lisation prolongée de Xtampza ER pendant la grossesse peut provo- quer un syndrome de sevrage des opioïdes néonatal.
L’oxycodone est excrétée dans le lait maternel et peut avoir des effets opioïdes chez les nouveau-nés allaités.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – L’oxycodone est princi- palement métabolisée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2D6. L’administration de Xtampza ER en même temps que des médicaments qui inhibent le CYP3A4 (ou l’arrêt de médicaments inducteurs du CYP3A4) peut augmenter les concentrations sériques de l’oxycodone, ce qui peut être mortel. L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sériques d’oxycodone et par conséquent son effet analgésique.5
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose initiale recom- mandée de Xtampza ER pour les patients n’ayant jamais reçu d’opioïdes est de 9 mg toutes les 12 heures. Les capsules doivent être prises avec un repas ; les patients doivent consommer la même quantité de nourriture avec chaque dose, de manière à assurer des taux plasmatiques réguliers. Pour les patients qui ont des difficultés à avaler les capsules, leur contenu peut être saupoudré sur de la nourriture semi-liquide ou dans une tasse, puis administré oralement ou via une gastrostomie ou une sonde nasogastrique. La dose quo- tidienne maximale de Xtampza ER est de 288 mg (équivalent à 320 mg de chlorhydrate d’oxycodone). La notice insérée dans l’em- ballage contient des instructions de dosage pour la conversion des doses d’autres formulations d’oxycodone ou d’autres opioïdes. Les
patients présentant une insuffisance hépatique qui commencent un traitement avec le Xtampza ER doivent recevoir le tiers ou la moitié de la dose usuelle ; ils ne doivent pas prendre le médicament si la dose nécessaire est <9 mg. Les patients doivent être surveillés pen- dant les 72 heures suivant le début du traitement ou une augmenta- tion de la dose pour détecter une éventuelle dépression respiratoire.
CONCLUSION – Le Xtampza ER est la deuxième formulation d’oxy- codone possédant des propriétés destinées à empêcher les abus.
Aucune étude n’a comparé ses propriétés dissuasives d’abus à celles d’OxyContin. On ne sait pas si l’utilisation des opioïdes possédant des propriétés anti-abus réduit vraiment de manière globale les abus d’opioïdes.
Références
1. Formulation d’opioïdes pour empêcher une consommation abusive. Med Lett Drugs Ther édition française 2015;37:133.
2. Gudin J, et al. Comparing the effect of tampering on the oral pharmacoki- netic profiles of two extended-release oxycodone formulations with abuse- deterrent properties. Pain Med 2015;16:2142.
3. Webster LR, et al. A randomized, double-blind, double-dummy study to evaluate the intranasal human abuse potential and pharmacokinetics of a novel extended-release abuse-deterrent formulation of oxycodone. Pain Med 2016;17:1112.
4. Katz N, et al. A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo- controlled, safety, tolerability, and efficacy study of Xtampza ER in patients with moderate-to-severe chronic low back pain. Pain 2015;156:2458.
5. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2016;58:e46.
Quelques formulations d’opioïdes avec des propriétés pour dissuader les abus
Médicaments Formes galéniques
et dosages Mécanisme
pour dissuader
les abus France
€
Coût1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Hydrocodone à libération prolongée
Hysingla ER – USA ;
non commercialisé – F, CH, B Comprimés à libération prolongée à 20,
30, 40, 60, 80, 100 et 120 mg Résiste au broyage et à l’écrase- ment ; les comprimés forment un gel visqueux lorsqu’ils sont dissous
– – –
Zohydro ER2 – USA ;
non commercialisé – F, CH, B Gélules à libération prolongée à 10, 15, 20,
30, 40 et 50 mg Contient des excipients qui forment
un gel visqueux quand les gélules sont écrasées ou dissoutes
– – –
Morphine à libération prolongée/naltrexone Embeda – USA ; non com-
mercialisé dans cette associa- tion – F, CH, B
Gélules à libération prolongée à
20/0,8 mg, 30/1,2 mg, 50/2 mg, 60/2,4 mg et 100/4 mg
Contient un antagoniste des opioïdes qui est libéré lorsque les gélules sont écrasées ou dissoutes
– – –
Oxycodone à libération prolongée
OxyContin et autres – F, CH, B Comprimés pelliculés à libération prolongée à
F : 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 et 120 mg CH, B : 5, 10, 20, 40 et 80 mg
Résiste au broyage et à l’écrase- ment ; les comprimés forment un gel visqueux lorsqu’ils sont dissous
21.68 37.75
(34.32) 9.96
Xtampza – USA ;
non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B
Gélules contenant des microsphères
à 10, 15, 20, 30 et 40 mg Les microsphères résistent aux effets de broyage et au mâche- ment ; le contenu fondu ou dissous des gélules est difficile à injecter
– – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Prix pour 28 jours de traitement à la posologie d’instauration de traitement recommandée : 10 mg toutes les 12 heures. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. Le Zohydro ER n’est pas homologué par la FDA comme un opioïde dissuadant les abus.
Spritam – Une nouvelle
formulation de lévétiracétam pour traiter l’épilepsie
La FDA des Etats-Unis a approuvé une formulation de comprimés à désagrégation rapide (Spritam – USA ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B) du lévétiracétam, un médicament anti- épileptique pour le traitement adjuvant des crises partielles, myoclo- niques et tonico-cloniques généralisées d’emblée. Des formulations
orales et intraveineuses de lévétiracétam (Keppra et autres – F, CH, B) sont disponibles depuis plusieurs années. Bien qu’homologué par la FDA uniquement comme traitement d’appoint, le lévétiracétam est fréquemment utilisé en monothérapie pour les crises épilep- tiques partielles et généralisées, et il pourrait également être efficace pour traiter les crises d’absence et les convulsions du syndrome de Lennox-Gastaut.1
LA NOUVELLE FORMULATION – Le Spritam est le premier médi- cament fabriqué aux Etats-Unis en utilisant une technologie d’im- pression 3D. Pendant la fabrication, l’imprimante 3D dispose la poudre de médicament en couches et un agent de liaison liquide les
