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Amantadine à libération prolongée pour traiter les dyskinésies
associées à la maladie de Parkinson
La FDA des Etats-Unis a approuvé une formulation de capsules d’amantadine à libération prolongée (Gocovri – USA : non commer- cialisé dans cette forme galénique – F, CH ; non commercialisé – B) pour le traitement uniquotidien des dyskinésies induites par la lévo- dopa chez les patients avec une maladie de Parkinson (MP). C’est le premier produit homologué aux Etats-Unis dans cette indication.
L’amantadine à libération immédiate (Mantadix – F ; Symmetrel et autre – CH ; non commercialisé – B) est utilisée depuis des années hors indication pour traiter les dyskinésies induites par la lévodopa.
DYSKINÉSIES INDUITES PAR LA LÉVODOPA – La lévodopa combinée à la carbidopa (Sinemet et autres – F, CH ; non commer- cialisé dans cette forme galénique – B) est toujours le traitement le plus efficace des symptômes de la MP, mais les fluctuations mo- trices et les dyskinésies peuvent être problématiques lorsque la ma- ladie progresse et que des doses plus importantes de lévodopa deviennent nécessaires.1-3 L’ajout d’un agoniste dopaminergique, d’un inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) ou d’un inhibiteur de la monoamine oxydase de type B (MAO-B) peut dimi- nuer les fluctuations motrices, mais cela peut aussi augmenter le risque de dyskinésies. L’amantadine peut diminuer les dyskinésies induites par la lévodopa ; elle peut aussi modestement réduire les symptômes de la MP.4
MÉCANISME D’ACTION – Le mécanisme exact par lequel l’aman- tadine diminue les dyskinésies induites par la lévodopa n’est pas connu. Le médicament est un antagoniste non compétitif faible des récepteurs glutaminergiques NMDA (N-méthyl-D-aspartate), et le glutamate pourrait jouer un rôle dans les dyskinésies. On pense aussi que l’amantadine possède des effets (principalement indirects) dopaminergiques et anticholinergiques.5
PHARMACOLOGIE
Formulation Capsules à libération prolongée à 68,5 et 137 mg Voie d’administration Orale
Tmax ~12 heures
Elimination Principalement sous forme inchangée dans l’urine
Demi-vie ~16 heures
PHARMACOCINÉTIQUE – Avec un Tmax médian de 12 heures (in- tervalle 6-20 heures), l’amantadine à libération prolongée prise au coucher devrait produire des concentrations sériques nocturnes plus faibles, diminuant ainsi ses effets négatifs sur le sommeil, et des concentrations plus élevées tôt le matin et durant la journée, ce qui maximiserait ses effets antidyskinétiques.6
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de l’amantadine à libéra- tion prolongée par la FDA était basée sur les résultats de deux études en double aveugle (EASE LID, EASE LID 3) portant sur un total de 196 patients avec une MP traitée avec la lévodopa et pré- sentant des dyskinésies gênantes. Les patients ont été randomisés
pour recevoir l’amantadine à libération prolongée ou un placebo.
Dans les deux études, l’amélioration du score UDysRS (Unified Dyskinesia Rating Scale) entre l’inclusion et la semaine 12 (critère de jugement primaire) a été significativement plus importante avec l’amantadine à libération prolongée en comparaison du placebo. La durée moyenne d’action du médicament sans dyskinésies gê- nantes était aussi significativement augmentée à la semaine 12 avec le traitement actif (voir tableau ci-dessous).7,8 Aucune étude n’a comparé le Gocovri à l’amantadine à libération immédiate ou à d’autres traitements actifs.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables de l’amantadine à libération prolongée rapportés dans les études cliniques étaient si- milaires à ceux observés avec l’amantadine à libération immédiate.
Des nausées, une constipation, des étourdissements, une hypoten- sion orthostatique, des chutes, une sécheresse buccale, des insom- nies, une confusion, des hallucinations, des œdèmes périphériques et un livedo réticulaire peuvent survenir. De hautes concentrations sériques d’amantadine peuvent induire des psychoses sévères, en particulier chez les sujets âgés. Des allongements de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été associés au surdosage d’amanta- dine.9 L’arrêt brusque de l’amantadine peut provoquer une aggrava- tion sévère des symptômes parkinsoniens, une confusion, un syndrome malin des neuroleptiques et un délire aigu.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – La coadministration de médicament possédant des propriétés anticholinergiques peut aug- menter les effets indésirables de l’amantadine comme la sécheresse buccale et la constipation ; cela peut aussi être responsable d’effets indésirables additifs sur le SNC.
L’utilisation concomitante de l’amantadine avec d’autres médica- ments prolongeant l’intervalle QT a été associée à un allongement additif de l’intervalle QT et à des torsades de pointes.9
L’élimination de l’amantadine dépend de l’acidité de l’urine ; les mé- dicaments qui alcalinisent l’urine, comme les inhibiteurs de l’anhy- drase carbonique, peuvent augmenter les concentrations sériques d’amantadine et par conséquent le risque d’effets indésirables.
L’amantadine possédant des propriétés antivirales, elle peut dimi- nuer l’efficacité des vaccins vivants.
L’alcool peut augmenter le risque d’effets indésirables sur le SNC chez les patients sous amantadine ; il peut aussi causer la libération massive de la forme à libération prolongée ; les patients sous Gocovri doivent savoir qu’ils ne doivent pas consommer d’alcool.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage initial recom- mandé de l’amantadine à libération prolongée est de 137 mg une fois par jour au coucher. Après une semaine, la dose du soir doit être augmentée à 274 mg. Les capsules doivent être avalées entières ; elles peuvent aussi être ouvertes et leur contenu saupoudré sur de la nourriture liquide ou de la compote de pommes, puis avalées immé- diatement. Pour les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2, le dosage initial recommandé est de 68,5 mg une fois par jour au coucher ; si le TFGe est ≥ 30 ml/
min/1,73 m2, la dose vespérale peut être augmentée après une se- maine à 137 mg si nécessaire. L’amantadine à libération prolongée est contre-indiquée chez les patients avec un TFGe < 15 ml/
min/1,73 m2. À l’arrêt de l’amantadine à libération prolongée chez les patients qui l’ont prise pendant ≥ 4 semaines, la dose vespérale doit être si possible diminuée de moitié pendant la dernière semaine de traitement.
Résultats des études cliniques à 12 semaines avec l’amantadine à libération prolongée
Etude (n) Traitement Score UDysRS 1 moyen Durée d’action moyenne du médicament
sans dyskinésies gênantes
Valeur initiale Variation Valeur initiale Variation
EASE LID
(n = 121)2 Amantadine ER
Placebo 40,9
38,5 –15,9*
–8,0 8,3 heures
8,5 heures +3,6 heures*
+0,9 heure EASE LID 3
(n = 75)3 Amantadine ER
Placebo 40,2
41,2 –20,7*
–6,3 8,8 heures
7,8 heures +4,0 heures*
+2,1 heures
* p < 0.05 vs placebo ; ER = forme à libération prolongée
1. Unified Dyskinesia Rating Scale ; une échelle à 104 points complétée par le patient et le médecin pour mesurer la sévérité des dyskinésies, les scores les plus élevés indiquant un handicap plus important.
2. Pahwa R, et al. JAMA Neurol 2017 ;74 :941.
3. Oertel W, et al. Mov Disord 2017 August 21 (epub).
5 CONCLUSION – Dans les études cliniques, l’amantadine à libéra-
tion prolongée s’est montrée plus efficace qu’un placebo pour dimi- nuer les dyskinésies et prolonger l’effet du médicament sans dyskinésies gênantes chez les patients prenant un traitement à base de lévodopa. Cependant, il n’existe pas de comparaison directe avec l’amantadine à libération immédiate, et la formulation à libération prolongée est beaucoup plus coûteuse.
Références
1. Médicaments pour traiter la maladie de Parkinson. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:197.
2. Lévodopa/carbidopa en capsules à libération prolongée. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:71.
3. En bref: Duopa, une solution entérale de lévodopa/carbidopa pour traiter la maladie de Parkinson. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:121.
4. Vijayakumar D, Jankovic J. Drug-induced dyskinesia. Part 1 : treatment of levodopa-induced dyskinesia. Drugs 2016 ;76 :759.
5. Rascol O, et al. New treatments for levodopa-induced motor complica- tions. Mov Disord 2015;30:1451.
6. Isaacson SH, et al. ADS-5102 provided reduction in motor complications in Parkinson’s disease (PD) patients with dyskinesia switched from aman- tadine IR (AMT-IR); subgroup analysis from an ongoing open-label phase 3 study (EASE LID 2). Presented at the XXIII World Congress of Neurology (WCN), Kyoto, Japan, September 16-21, 2017. Accessible à:
www.adamaspharma.com. Consulté le 8 novembre 2017.
7. Pahwa R, et al. ADS-5102 (amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson disease (EASE LID study): a ran- domized clinical trial. JAMA Neurol 2017; 4:941.
8. Oertel W, et al. Randomized, placebo-controlled trial of ADS5102 (aman- tadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease (EASE LID 3). Mov Disord 2017 August 21 (epub).
9. Woosley RL, Romero KA. QT drugs list. Accessible à: www.crediblemeds.
org. Consulté le 8 novembre 2017.
Produits contenant de l’amantadine
Médicaments Dosages et formes galéniques Posologie adulte habituelle1
France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Amantadine
Mantadix – F ; Symmetrel et autre – CH ; non commercialisé – B
Gélules à 100 mg 200-400 mg/jour en plusieurs prises 5.32 29.20
(26.55) –
Amantadine à libération prolongée Gocovri – USA ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH ; non commercialisé – B
Capsules à libération prolongée
à 68,5 et 137 mg 274 mg 1 ×/jour au coucher3 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en cas d’insuffisance rénale ou hépatique. Le Gocovri est contre-indiqué chez les patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé (TFGe) < 15 ml/min/1,73 m2.
2. Prix pour un traitement de 30 jours à la posologie adulte habituelle. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
3. Équivalent à 340 mg de chlorhydrate d’amantadine. Les capsules doivent être avalées entières ou être ouvertes et leur contenu saupoudré sur de la nourri- ture liquide ou de la compote de pommes, puis avalées immédiatement ; les capsules ne doivent pas être mâchées, écrasées ou divisées.
Inhibiteurs de la PARP
pour traiter le cancer de l’ovaire
Trois inhibiteurs oraux de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) ont été approuvés par la FDA des Etats-Unis pour le traitement du cancer de l’ovaire avancé récidivant. L’olaparib (Lynparza – F, CH, B), le niraparib (Zejula – USA ; Niraparib Tesaro – F * ; non commercia- lisé – CH, B) et le rucaparib (Rubraca – USA ; non commercialisé – F, CH, B) sont homologués pour des indications légèrement différentes et pour des patientes avec des biomarqueurs différents (voir tableau de la page 6).
MÉCANISME D’ACTION – La PARP est impliquée dans de nom- breuses fonctions cellulaires, y compris la transcription de l’ADN et la réparation des ruptures des simples brins. L’inhibition de la PARP conduit à des ruptures de l’ADN double brin qui activent la répara- tion par recombinaison homologue (RH), mais lorsque celle-ci est déficiente, comme chez les patients avec des mutations du gène BRCA, un mécanisme de réparation sujet aux erreurs est activé mais est incapable de réparer précisément ces ruptures, ce qui résulte en un ADN défectueux, l’apoptose et la mort cellulaire (létalité synthé- tique). Les inhibiteurs de la PARP sont cytotoxiques pour les cellules cancéreuses, en particulier celles avec une mutation germinale ou somatique des gènes BRCA1/2 ou une mutation d’un autre gène de RH.1 Environ 15 % des patientes avec un cancer de l’ovaire ont une mutation germinale (gBRCA) et environ 6 % des tumeurs expriment une mutation somatique (sBRCA).
OLAPARIB – Essais cliniques – L’homologation de l’olaparib pour le traitement du cancer de l’ovaire avancé était basée sur les résul- tats d’une étude à bras unique portant sur 137 femmes avec un cancer avancé exprimant une mutation gBRCA1/2 de l’ovaire, un car- cinome péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, qui avaient reçu ≥ 3 lignes de chimiothérapie. Le taux de réponse objective avec les gélules d’olaparib (400 mg 2 ×/jour) a été de 34 % (réponses
partielles : 32 % ; réponses complètes : 2 %) et la durée médiane de la réponse a été de 7,9 mois.2,3
Une étude randomisée en double aveugle a évalué l’efficacité des gélules d’olaparib pour le traitement d’entretien chez 256 femmes avec un cancer de haut grade et récidivant de l’ovaire, un carci- nome péritonéal primitif ou des trompes de Fallope, sensible aux sels de platine avec ou sans mutation BRCA1/2, qui avaient reçu
* ATUc : Autorisation temporaire d’utilisation de cohorte
PHARMACOLOGIE DES INHIBITEURS DE LA PARP
Olaparib Niraparib Rucaparib Formulation Comprimés à
100 et 150 mg ; capsules à 50 mg1
Capsules à
100 mg Comprimés
à 200, 250 et 300 mg
Voie d’admi-
nistration Orale Orale Orale
Tmax 1,5 heure
(comprimés)2 ; 1-3 heures (cap- sules)3
3 heures 1,9 heure2
Métabo-
lisme Principale- ment par le CYP3A4/5
Principale- ment par les carboxyl- estérases en métabolites inactifs
Principalement par le CYP2D6 et dans une moindre mesure par les CYP1A2 et CYP3A4 Demi-vie ~15 heures
(comprimés) ;
~12 heures (capsules)
36 heures 17-19 heures
1. Les comprimés et les capsules ne sont pas interchangeables
2. La coadministration avec des aliments riches en graisses retarde le Tmax de 2-3 heures
