83 GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’études adéquates
avec le plécanatide chez les femmes enceintes. L’absorption géné- rale du médicament est minime et on ne pense pas que le fœtus de- vrait être exposé. Aucun effet sur le développement embryofœtal n’a été observé chez des souris et des lapines ayant reçu des doses de plécanatide supérieures à celles utilisées chez l’homme.
Il n’existe pas de données chez l’animal ou chez l’homme relatives à la présence du plécanatide dans le lait maternel. L’exposition au plé- canatide des nourrissons allaités pourrait avoir des conséquences graves.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le dosage recommandé du plécanatide et d’un comprimé à 3 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Les comprimés de Trulance peuvent être écrasés et mé- langés avec de la purée de pomme ou de l’eau pour une prise orale, ou mélangés avec de l’eau et administrés par sonde gastrique ou nasogastrique.
CONCLUSION – Le plécanatide, un agoniste du récepteur de la guanylate cyclase C, a été modestement efficace pour augmenter la fréquence des selles complètes et spontanées chez les adultes avec une constipation chronique idiopathique. Il semble au moins aussi efficace et sûr que le linaclotide, l’autre agoniste du récepteur de la
guanylate cyclase C approuvé pour le traitement de la constipation chronique idiopathique, mais aucune comparaison directe n’est dis- ponible. Les deux médicaments sont coûteux. Les suppléments de fibres, les modifications du régime alimentaire et les laxatifs doivent être essayés en premier.
Références
1. Médicaments pour traiter le syndrome de l’intestin irritable. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:135.
2. Quigley EM, Neshatian L. Advancing treatment options for chronic idiopa- thic constipation. Expert Opin Pharmacother 2016;17:501.
3. Ford AC, et al. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipa- tion. Am J Gastroenterol 2014; 109 Suppl 1:S2.
4. Wald A. Constipation: advances in diagnosis and treatment. JAMA 2016;315:185.
5. Miner PB, et al. A randomized phase III clinical trial of plecanatide, a uro- guanylin analog, in patients with chronic idiopathic constipation. Am J Gastroenterol 2017;112:613.
6. Miner PB, et al. Efficacy and safety of plecanatide in the treatment of chro- nic idiopathic constipation (CIC): results from a multicenter phase III study (study-03). Gastroenterology 2016;150:S497. Abstract Su1214.
Arymo ER – Une nouvelle
formulation de morphine dotée de propriétés dissuasives d’abus
La FDA des Etats-Unis a approuvé l’Arymo ER (USA ; non commer- cialisé dans cette forme galénique – F, CH, B), une nouvelle forme de comprimés à libération prolongée de sulfate de morphine avec des propriétés dissuasives d’abus, pour le traitement des douleurs suffi- samment sévères pour nécessiter un traitement opioïde quotidien et continuel et pour lesquelles il n’y a pas d’autres solutions thérapeu- tiques. L’ Arymo ER ne peut être commercialisé que pour dissuader la consommation abusive par injection, parce qu’une autre formula- tion de morphine à libération prolongée, MorphaBond (USA ; non commercialisé dans cette forme galénique – F, CH, B), qui n’est pas encore commercialisée, a obtenu l’exclusivité pour revendiquer des propriétés dissuasive d’abus par voie nasale jusqu’en octobre 2018.1 OPIOÏDES POUR DISSUADER L’ABUS – Plusieurs formulations d’opioïdes pour empêcher une consommation abusive ont été ho- mologuées par la FDA, comme médicaments monocomposés ou en combinaison avec des antagonistes des opioïdes. Certains assu- reurs ne les remboursent pas parce qu’ils coûtent plus cher que les formulations standards d’opioïdes. Il n’existe pas d’étude ayant com- paré la sécurité d’emploi relative des formulations d’opioïdes possé- dant des propriétés dissuasives d’abus. Aucune formulation à libération immédiate d’opioïde ni aucun générique de ces médica- ments n’est autorisé par la FDA à déclarer dans sa monographie pos- séder des propriétés dissuasives d’abus.
Aucune formulation d’opioïde ne prévient la consommation de grandes quantités d’unités posologiques intactes, qui représente la méthode d’abus la plus commune. Les formulations dissuasives d’abus possèdent une ou plusieurs propriétés rendant leur utilisation non thérapeutique intentionnelle plus difficile, moins attirante ou moins satisfaisante.2
Pour pouvoir mentionner l’existence de propriétés destinées à empê- cher une consommation abusive dans la monographie d’un opioïde, la FDA exige la réalisation de tests de laboratoire pour évaluer dans quelle mesure les propriétés dissuasives de ces formulations peuvent être compromises. Des études in vivo doivent ensuite com- parer le profil pharmacocinétique de la formulation avant et après manipulation. Sur la base de ces résultats, une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active, doit éva- luer les effets subjectifs de la formulation comme par exemple les différences de l’« effet agréable » ressenti parmi les usagers récréa- tifs de la drogue.3
LA NOUVELLE FORMULATION – Les comprimés d’Arymo ER sont plus difficiles à couper, à écraser, à moudre ou à broyer que les comprimés de sulfate de morphine à libération prolongée. Dans un liquide, les comprimés forment un hydrogel visqueux difficile à in- jecter à travers une aiguille hypodermique.
PHARMACOCINÉTIQUE – Dans une étude pharmacocinétique, l’utilisation de comprimés manipulés d’Arymo ER a produit une Cmax supérieure, mais une ASC similaire en comparaison des com- primés intacts d’Arymo ER. Les comprimés manipulés d’Arymo ER avaient un Tmax plus long et une Cmax plus basse que les com- primés de sulfate de morphine à libération prolongée.4
ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude croisée en double aveugle, 38 usagers récréatifs d’opioïdes non dépendants ont été randomisés pour recevoir chacun une dose orale des comprimés manipulés d’Arymo ER, des comprimés intacts d’Arymo ER, des comprimés à libération retardée de sulfate de morphine écrasés, et d’un placebo, à intervalles de ≥ 5 jours. Le pic de l’effet agréable, mesuré au moyen de l’échelle visuelle analogique (EVA), a été significativement plus faible avec les comprimés manipulés d’Arymo ER qu’avec les com- primés à libération prolongée de sulfate de morphine écrasés. Le délai avant l’effet agréable maximal a été significativement plus court avec les comprimés à libération prolongée de sulfate de mor- phine écrasés (1 heure vs 2 heures pour les comprimés manipulés d’Arymo ER et 3 heures pour les comprimés d’Arymo ER intacts). Le score de désir de consommer à nouveau était inférieur avec les com- primés manipulés d’Arymo ER en comparaison des comprimés écrasés à libération prolongée de sulfate de morphine, mais la diffé- rence n’était pas statistiquement significative.4
Dans une étude similaire portant sur 46 usagers récréatifs d’opioïdes non dépendants, le pic de l’effet agréable sur l’EVA a été significati- vement plus faible après l’administration intranasale d’Arymo ER en comparaison de celle du sulfate de morphine à libération prolongée par la même voie. Dans l’ensemble, les scores d’effet agréable et de désir de consommer à nouveau étaient également plus bas avec l’Arymo ER en comparaison du sulfate de morphine à libération pro- longée.5
Des études épidémiologiques de pharmacovigilance sont requises pour toutes les formulations d’opioïdes mentionnant des propriétés dissuasives d’abus dans leur monographie. Ces études évaluent si une formulation a été associée à une réduction significative des issues cliniques indésirables en relation avec un abus ou une mau- vaise utilisation. Il est prévu que les études de pharmacovigilance avec l’Arymo ER seront terminées en 2020.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables de l’Arymo ER sont similaires à ceux des autres analgésiques opioïdes.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’étude avec l’Arymo ER chez les femmes enceintes. Dans les études chez les ani- maux, la morphine a provoqué des anomalies du tube neural et des malformations squelettiques. Comme avec les autres analgésiques opioïdes, une utilisation prolongée de l’Arymo ER pendant la gros- sesse peut provoquer un syndrome de sevrage des opioïdes chez les nouveau-nés allaités. La morphine est excrétée dans le lait maternel et peut causer des effets opioïdes chez les nouveau-nés allaités.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – L’ Arymo ER est disponible en comprimés à libération prolongée contenant 15, 30 ou 60 mg de
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sulfate de morphine. La dose initiale recommandée pour les sujets n’ayant jamais reçu d’opioïdes ou les patients qui ne les tolèrent pas est de 15 mg toutes les 8-12 heures. Une dose unique d’Arymo ER
>60 mg ou une dose quotidienne totale >120 mg devrait être utilisée seulement chez les patients chez qui la tolérance à un opioïde de puissance comparable a été démontrée. Les renseignements théra- peutiques contiennent des instructions posologiques pour la conver- sion des doses depuis les formulations de morphine ou d’autres opioïdes.
Comme pour toutes les autres formulations de sulfate de morphine, la dose d’Arymo ER doit être réduite chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique ou rénale. Les patients doivent être surveillés pendant 24-72 heures pour détecter une dépression respiratoire après le début du traitement ou lors des augmentations de dose.
REMS – Dans le cadre du programme Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS), la FDA a exigé des fabricants d’opioïdes à longue durée d’action qu’ils proposent des programmes de formation aux prescripteurs.
CONCLUSION – L’ Arymo ER est la deuxième formulation mono- composée orale de sulfate de morphine autorisée à déclarer des
propriétés dissuasives d’abus. Il n’existe pas de comparaison avec le MorphaBond, l’autre formulation approuvée de morphine avec des propriétés dissuasives d’abus, au sujet de la prévention des mau- vaises utilisations. On ignore aussi si ces produits diminuent vérita- blement les abus d’opioïdes.
Références
1. FDA. Impact of exclusivity on approval of Arymo ER. Accessible à: www.
fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm535708.htm. Consulté le 13 avril 2017.
2. FDA. Abuse-deterrent opioids – evaluation and labeling: guidance for industry. April 2015. Accessible à: www.fda.gov. Consulté le 13 avril 2017.
3. Formulations d’opioïdes pour empêcher une consommation abusive. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:133.
4. MD Smith. Human abuse potential of an abuse-deterrent (AD), extended- release (ER) morphine product candidate (morphine-ADER injection- molded tablets) versus extended-release morphine administered orally in nondependent recreational opioid users. Pain Med 2016 September 15 (epub).
5. LR Webster et al. Human abuse potential of an abuse-deterrent (AD), extended-release (ER) morphine product candidate (morphine-ADER injec- tion-molded tablets) vs extended-release morphine administered intrana- sally in nondependent recreational opioid users. Pain Med 2016 Septem- ber 20 (epub).
Quelques formulations d’opioïdes dissuasifs d’abus
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Hydrocodone ER (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
Hysingla ER Comprimés difficiles à écraser ou à casser, formant un gel
visqueux lorsqu’ils sont dissous – – –
Vantrela ER – – –
Zohydro Capsules contenant des excipients formant un gel visqueux
lorsqu’elles sont écrasées et dissoutes – – –
Hydromorphone ER (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
Exalgo2,3 Comprimés difficiles à écraser – – –
Morphine ER (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
MorphaBond Comprimés difficiles à écraser ou à casser, formant un gel
visqueux lorsqu’ils sont dissous – – –
Arymo ER – – –
Morphine ER/naltrexone (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
Embeda Capsules contenant un antagoniste des opioïdes isolé, qui
est libéré si elles sont écrasées ou dissoutes – – –
Oxycodone IR (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
Oxaydo2 Comprimés formant un gel visqueux lorsqu’ils sont dissous ;
des excipients provoquent des brûlures nasales s’ils sont sniffés
– – –
Oxycodone ER (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
OxyContin Comprimés difficiles à écraser ou à casser, formant un gel
visqueux lorsqu’ils sont dissous – – –
Xtampza ER Microsphères difficiles à écraser ou à mâcher ; le contenu
des capsules fondues ou dissoutes est difficile à injecter – – – Oxycodone ER/naltrexone (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
Targiniq ER Capsules ou comprimés contenant un antagoniste des
opioïdes isolé qui est libéré s’ils sont écrasés ou dissous – – –
Troxyca ER – – –
Oxymorphone ER (USA ; non commercialisé – F, CH, B)
Opana ER2 Comprimés difficiles à écraser ou à casser, formant un gel
visqueux lorsqu’ils sont dissous – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
1. Coût pour 30 jours de traitement à la posologie initiale recommandée chez les patients sans tolérance aux opioïdes.
2. Ces médicaments ne sont pas reconnus par la FDA comme possédant de propriétés dissuasives d’abus.
3. Uniquement approuvé pour les patients présentant une tolérance aux opioïdes.
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En bref – Nouvelles recommandations pour la vaccination de l’adulte
Le calendrier 2017 des vaccinations de l’adulte approuvé par l’ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) inclut quelques re- commandations nouvelles ou révisées.1 Le calendrier complet est disponible sur le site internet des CDC (www.cdc.gov/vaccines/
schedule). Les nouvelles recommandations relatives à l’utilisation du vaccin contre la grippe saisonnière 2016-2017 ont été discutées dans un précédent numéro du Medical Letter.2 Les mises à jour des re- commandations pour les autres vaccins sont résumées ci-dessous.
Les recommandations pour l’utilisation de routine des vaccins chez l’adulte ont également été revues dans un précédent numéro.3
Références
1. DK Kim et al. Advisory Committee on Immunization Practices recom- mended immunization schedule for adults aged 19 years or older – United States, 2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2017;66:136.
2. Vaccins contre la grippe 2016-2017. Med Lett Drugs Ther, édition française 2016;38:141.
3. Adult immunization. Treat Guidel Med Lett 2014;12:39.
4. Gardasil 9 – un vaccin plus étendu contre le VPH. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:59.
5. Trumenba: un vaccin contre les méningocoques du sérogroupe B. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:17.
6. Bexsero – un second vaccin contre les méningocoques du sérogroupe B.
Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:172.
Vaccins contre le virus du papillome humain (VPH : Gardasil, Gardasil 9)*4
Mise à jour : calendrier de vaccination pour les jeunes adultes qui n’ont pas reçu une série complète du vaccin contre le VPH durant l’adoles- cence.
• Les femmes ≤ 26 ans et les hommes ≤ 21 ans non vaccinés doivent recevoir une série de 3 doses (0, 1-2 et 6 mois). Les hommes âgés de 22 à 26 ans immunodéprimés (y compris ceux infectés par le VIH) et ceux qui ont des relations sexuelles avec d’autres hommes doivent aussi recevoir une série de 3 doses.
• Toutes les personnes ci-dessus qui ont reçu 2 doses à ≥ 5 mois d’intervalle avant l’âge de 15 ans n’ont pas besoin de recevoir une dose supplémentaire.
• Toutes les personnes ci-dessus qui ont reçu 1 dose seulement ou 2 doses à <5 mois d’intervalle avant l’âge de 15 ans doivent recevoir une dose supplé- mentaire.
Vaccins contre l’hépatite B
(VHB : Engerix-B, Recombivax HB ; VHA/VHB : Twinrix)*
Mise à jour : liste des hépatites chroniques du foie pour lesquelles le vaccin contre l’hépatite B est recommandé
• Les adultes avec une maladie hépatique chronique, y compris, sans s’y limiter, une infection par le virus de l’hépatite C, une cirrhose, une stéatose hépa- tique, une maladie alcoolique du foie, une hépatite autoimmune et ceux avec une élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à >2 fois la limite supérieure de la norme doivent recevoir une série de 3 doses (0, 1 et 6 mois).
Vaccins conjugués contre les méningocoques des sérogroupes A, C, W et Y (MenACWY : Menactra, Menveo)*
Mise à jour : le vaccin MenACWY est recommandé pour tous les adultes infectés par le VIH
• Les adultes infectés par le VIH et non vaccinés doivent recevoir 2 doses séparées de ≥ 2 mois puis être revaccinés tous les 5 ans.
• Les adultes infectés par le VIH ayant déjà reçu 1 dose doivent recevoir une seconde dose ≥ 2 mois après la première.
Vaccins contre les méningocoques du sérogroupe B (MenB-FHbp : Trumenba ; MenB-4C : Bexsero)*5,6 Mise à jour : calendrier de vaccination du Trumenba
• Les adultes présentant un risque augmenté de maladie à méningocoques (asplénie anatomique ou fonctionnelle, déficit persistant en complément, microbiologistes exposés de manière régulière à des isolats de Neisseria meningitidis) et ceux qui ont été vaccinés pendant les poussées épidémiques du sérogroupe B doivent recevoir une série de 3 doses (0, 1-2 et 6 mois) du Trumenba (2 doses de Bexsero séparées de ≥ 1 mois peuvent être administrées à la place).
• Les jeunes adultes de 16 à 23 ans (de préférence à l’âge de 16 à 18 ans) en bonne santé et ne présentant pas un risque augmenté pour une maladie à méningocoques peuvent recevoir une série de 2 doses (0 et 6 mois) du Trumenba (2 doses de Bexsero séparées de ≥ 1 mois peuvent être administrées à la place).
* Pour simplifier la lecture et conserver la lisibilité, le tableau indique les noms de marques aux Etats-Unis. Pour l’Europe, les correspondances sont les suivantes : vaccins contre le HPV (Cervarix – F, CH, B ; Gardasil – F, CH, B ; Gardasil 9 – B ; non commercialisé – F, CH) ; vaccins contre l’hépatite B (Engerix et autres – F, CH, B) ; vaccins conjugués contre les méningocoques des sérogroupes A, C, W-135 et Y (Nimenrix – F ; Mencevax ACWY et autres – CH ; Nimenrix – B) ; vaccins contre les méningocoques du sérogroupe B (Bexsero – F, B ; non commercialisé – CH).
En bref – Pancréatites avec l’éluxadoline chez les patients sans vésicule biliaire
La FDA des Etats-Unis a averti que l’éluxadoline (Viberzi – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un agoniste du récepteur opioïde mu et antagoniste du récepteur opioïde delta, approuvée en 2015 pour le traitement du syndrome de l’intestin irritable avec diarrhées (SII-D),1 ne doit pas être utilisée chez les patients sans vésicule biliaire en raison d’un risque augmenté de pancréatite.2
En février 2017, la FDA des Etats-Unis avait reçu 118 rapports des cas relatifs à des pancréatites graves non mortelles et à 2 décès associés à l’utilisation de l’éluxadoline. Les deux décès sont survenus chez des patients sans vésicule biliaire qui ont développé des douleurs
abdominales sévères et des vomissements peu de temps après avoir reçu la première dose. Au moins 48 de ces cas sont survenus après seulement une ou deux doses d’éluxadoline. Parmi les 68 patients dont on connaissait le statut pour la vésicule biliaire, 56 n’en avaient plus. La plupart des patients sans vésicule biliaire (44/56) recevaient une dose réduite d’éluxadoline telle que recommandée dans cette situation (75 mg une fois par jour).
Les patients considérés comme étant à risque d’avoir une pancréa- tite avaient été exclus des deux études qui avaient permis l’homolo- gation de l’éluxadoline. Un cas de pancréatite et 8 cas de douleurs abdominales avec élévation des enzymes hépatiques associée à un spasme du sphincter d’Oddi sont survenus lors de l’utilisation de l’éluxadoline dans le cadre des essais cliniques, tous chez des pa- tients sans vésicule biliaire.3
Selon la monographie actuelle, l’éluxadoline est contre-indiquée chez les patients qui abusent de l’alcool (y compris ceux qui
