Disponible à / Available at permalink :

Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository

Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Hendrickx, A. (1959). Etude de la synthèse d'imidazolino (1,2-c) pyrimidines. Synthèse de 2-(2'-hydroxyéthyl) amino-pyrimidines. Synthèse d'imidazolino

(1,2-a) pyrimidines (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/215633/3/b43586a7-b105-493f-bbbb-8874c1583044.txt

(English version below)

Cette thèse de doctorat a été numérisée par l’Université libre de Bruxelles. L’auteur qui s’opposerait à sa mise en ligne dans DI-fusion est invité à prendre contact avec l’Université ([email protected]).

Dans le cas où une version électronique native de la thèse existe, l’Université ne peut garantir que la présente version numérisée soit identique à la version électronique native, ni qu’elle soit la version officielle définitive de la thèse.

DI-fusion, le Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles, recueille la production scientifique de l’Université, mise à disposition en libre accès autant que possible. Les œuvres accessibles dans DI-fusion sont protégées par la législation belge relative aux droits d'auteur et aux droits voisins. Toute personne peut, sans avoir à demander l’autorisation de l’auteur ou de l’ayant-droit, à des fins d’usage privé ou à des fins d’illustration de l’enseignement ou de recherche scientifique, dans la mesure justifiée par le but non lucratif poursuivi, lire, télécharger ou reproduire sur papier ou sur tout autre support, les articles ou des fragments d’autres œuvres, disponibles dans DI-fusion, pour autant que :

Le nom des auteurs, le titre et la référence bibliographique complète soient cités; L’identifiant unique attribué aux métadonnées dans DI-fusion (permalink) soit indiqué; Le contenu ne soit pas modifié.

L’œuvre ne peut être stockée dans une autre base de données dans le but d’y donner accès ; l’identifiant unique (permalink) indiqué ci-dessus doit toujours être utilisé pour donner accès à l’œuvre. Toute autre utilisation non mentionnée ci-dessus nécessite l’autorisation de l’auteur de l’œuvre ou de l’ayant droit.

--- English Version ---

This Ph.D. thesis has been digitized by Université libre de Bruxelles. The author who would disagree on its online availability in DI-fusion is invited to contact the University ([email protected]).

If a native electronic version of the thesis exists, the University can guarantee neither that the present digitized version is identical to the native electronic version, nor that it is the definitive official version of the thesis.

DI-fusion is the Institutional Repository of Université libre de Bruxelles; it collects the research output of the University, available on open access as much as possible. The works included in DI-fusion are protected by the Belgian legislation relating to authors’ rights and neighbouring rights. Any user may, without prior permission from the authors or copyright owners, for private usage or for educational or scientific research purposes, to the extent justified by the non-profit activity, read, download or reproduce on paper or on any other media, the articles or fragments of other works, available in DI-fusion, provided:

The authors, title and full bibliographic details are credited in any copy;

The unique identifier (permalink) for the original metadata page in DI-fusion is indicated; The content is not changed in any way.

It is not permitted to store the work in another database in order to provide access to it; the unique identifier (permalink) indicated above must always be used to provide access to the work. Any other use not mentioned above requires the authors’ or copyright owners’ permission.

UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES

FACULTÉ DES SCIENCES

SERVICE DE CHIMIE ORGANIQUE

ÉTUDE DE LA SYNTHÈSE

D’IMIDAZOLINO (1,2-c) PYRIMIDINES

SYNTHÈSE DE 2~(r-HYDROXYÉTHYL)

AMINO-PYRIMIDINES

SYNTHÈSE D’IMIDAZOLINO (1,2-a)

PYRIMIDINES

THÈSE PRÉSENTÉE

POUR L’OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR

EN SCIENCES CHIMIQUES

Antonin HENDRICKX

mm\» at m

UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES

FACULTÉ DES SCIENCES

SERVICE DE CHIMIE ORGANIQUE

ÉTUDE DE LA SYNTHÈSE

DMMIDAZOLINO (1,2-c) PYRIMIDINES

SYNTHÈSE DE 2-(2’-HYDROXYÉTHYL)

AMINO-PYRIMIDINES

SYNTHÈSE D’IMIDAZOLINO (1,2-a)

PYRIMtDINES

THÈSE PRÉSENTÉE

POUR L’OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR

EN SCIENCES CHIMIQUES

Antonin HENDRICKX

Cette thèse fut entreprise sous la direction de Monsieur

le Professeur R, H. MARTIN à qui nous tenons à exprimer notre

gratitude pour l'intérêt qu'il a porté à notre travail^ pour les

conseils qu'il nous a srodiguës et l'enseignement qu'il nous a dis--«

pensé.

Notre reconnaissance va à Monsieur C J. G13ILLISSEN,

Professeur à l'Université, pour l'aide et la bienveillance qu'il

nous a têmoignéâb.

Nous exprimons nos plus vifs remerciements à Messieurs

J. PECHER et R. PROMEL pour l'intérêt avec lequel ils ont suivi

nos travaxix.

Madame S. FRANCK-FREDERIC effectua les analyses de

nos produits, nous l'en remercions sincèrement.

Il nous eût été difficile de mener à bien ce travail sans

l'aide matérielle que nous accorda l'UNiON CHIMIQUE BELGE à

BI­

PLAN

Résumé.

Prélimmaf sre s.

Tntroduction à la détermination de ia structure d«s p/rimidines.

Chapitre I : Preuves de la structure des imidazolino(i,

pyrinüdines synthétisées par J. MATHIEU.

1. Preuve de la sélectivité de la monoaminolyse

de la 2p 4-dichloro-5“nitropyrimidine.

A. Discussion de la méthode de G. RAMAGE.

B. Discussion de la méthode probatoire.

C. Discussion des résultats expérimentaux.

D. Comoaraison du produit de J. MATHIEU

et du produit de référence.

E. Conclusion.

2. Preuve de la sélectivité de la mono-aminolyse de la 2p 4-dimercapto-=’pyrî.mjdine.

A. Discussion de la méthode de G. H^TCHINGS.

B. Discussion de la méthode probatoire,

C. Discussion des résultats expérimentaux.

D. Comparaison du produit de J. MATHIEU

et du produit de référence.

.2

-Chapitre H ; Synthèse de 2-(2’“hydroxyéthyl/aminopyrimidines. A. Introduction.

B. Discussion des résultats expérimentaux,

C. Conclusion.

Chapitre £ïî : Synthèse d’imidazolino(l « 2~a'"i rrimidines.

A, Introduction.

B, Discussion des résultats expérimentaux.

C, Conclusion.

Chapitre IV : Partie expérimentale.

-RESUME

Les travaux que nous avons effectués peuvent être groupés

sous trois rubriques :

ï . Preuve de la structure des imidazolino(i « 2-c)pyrimidines

préparées par J. MATHÎEU(i) . Nous avons montré qu’en

appliquant les conditions expérimentales utilisées par cet

auteur, l’éthanolamine substitue sélectivement en position

4 un atome de chlore d’une 2, 4 dichloro-S-nitro-pyrimidine

ou un groupe mercapto d'une 2,4-dimerrapto pyrimidine. Ces faits ont été établis par la «!:omparaison des

produits préparés par J. MATHÏEU avec des substances

synthétisées par des voies non ambiguës comme le montrent

les schémas ci-dessous :

-4» B) Produit de référence NH2 (Hp)Pd —£---^ NH^ I^TOOjH^OH 2

.

kJl.

II. Synthèse de 2^-{2*-hydroxyéthyl) anriinopyrimidines ;

Ces produits ont été préparés par condensation d’un com>

posé dicarbonylé et d’une guanidine substituée. Leur struc»

.-5*-0 0 I» <- Il R,-C-CH-C~R, 1 5 ---> NH^ÇNH^ NHC^H,OH 2 4 H NOj> H CH^ H' OH OH H OH El H H

III. Synthèse d''imidazolino(i2>a)pyrimidineS^’

Ces composée bicycliques ont été obtenue en appliquant le

même principe que celui utilisé pour la synthèse des produits

-

6

-PR ELI MINAI R ES

Depuis la découverte de l'activité antagoniste de certaines purines

artificielles, l'intérêt que l’on porte à la chimie des purines s’est

considérablement accru.

Plusieurs thèses de doctorat entreprises au Service de Chimie

Organique ont été consacrées à la synthèse de composés hétérocy­

cliques apparentés aux purines. Le but poursuivi est la préparation

de substances possédant une activité analogue ou antagoniste de celle

des purines naturelles, en modifiant soit la nature des substances,

soit la position relative des deux cycles constituant le système

bicyclique naturel

C'est dans cet ordre d'idées que J MATHIEU (l, 2 ) a synthétisé

une série d'imidazolino( 1,2-c) pyrimidines :

R R 1 «1 "2 R-x 0H,SH,NH2 H NO OH,SH NHp NO NH^ OH NO OH, SH H H

Quelques uns de ces produits ont été soumis à des tests biolo­

7»

Malheureusement, aucun de ces produits ne présente une acti

vité biologique intéressante,

La synthèse des composés mentionnés ci-^dessus faisant inter

venir une cyclisation ambigae^ nous nous sommes attachés à la

détermination de la structure de ces produits.

--

^S.-INTRODUCTION A LA DETERMINATION DE LA

STRUCTURE DES PYRIMIDINES

La première mention d'une pyrimidine remonte à Ï818, fpoque

à laquelle BRUGNATELLI (3), en dissolvant de l’acide urique dans

l'acide nitrique obtint des cristaux incolores tachant la peau en

rouge. Cet auteur nomma cette substance "acido ossieritrico" et

en décrivit les propriétés avec une grande précision. Ce corps

reçut plus tard le nom d'alloxane.

Presqu’en même temps^ PROUT (4) obtenait des cri^staux d’un

beau rouge en neutralisant^ par l’ammoniaque, une solution d’acide

urique d2ms l’acide nitrique; il considéra ces cristaux comme étant le sel d’ammonium d’un acide encore inconnu; l’acide purpurique.

C'est la réaction que nous connaissons aujourd'hui sous le nom de

réaction de la murexide.

Une vingtaine d’années plus tard, LIEBIG et WHOLER (5), au cours de leurs célèbres travaux sur l’acide urique, reprêparèrent

les produits de Brugnatelli et de Prout ainsi qu’une série de leurs

dérivés.

En 1864, BAYER (6) reprend le problème dans son ensemble, reprépare l’alloxane, en fait le produit de départ des synthèses de

l'alloxanthine, de l'acide barbiturique, de l'uramile, de plusieurs

de leurs dérivés, détermine la structure de chacun d’eux, met en

évidence l'hydrolyse de l’acide barbiturique en urée et acide malo

nique, en un mot, prépare si bien le terrain, que les formules cycli­

ques que nous connaissons dérivent directement de ces travaux.

Mais il ne s’agissait jusque là que de dégradations de composés

GRIMIAUX(7' et peu après PINNÇR(8) s'attaquent au problème de la synthèse totale de ces substances. Grimiaux celle de

l'acide barbiturique et Pinner celle de quelques uns des termes les

plus simples de la série, puis de la pyrimidine elle •'même

Actuellement, la structura des différentes pyrimidine s utilisées

comme produits de départ, est parfaitement connue. Les réactions

auxquelles on les soumet conduisent dans la plupart des cas à des

produits"normaux".

Il s'en suit que le problème de la détermination de la structure

des pyrimidine s n'a pas l'acuité qu’il revêt dans d’autres domaines

de la chimie organique.

Dans la plupart des cas, le problème consiste sirnî^iiMment à

confirmer une structure, soit en transformant le produit nouveau

en un produit connu, soit en le synthétisant par une m<^thode non

ambigtte (souvent plus longue que la méthode originale)

Nous illustrerons ce qui précède par quelques cxen’p’es.

1. Lorsque l'ion traite par l'ammoniac la Z,4-dichloropyrimidine ,

obtenue à partir d'uracile, on peut isoler du mélange réactionnel

deux pyrimidine 8 mono^aminée s isomères :

HILBERT & JOHNSON (9) ont séparé chacun des isomères et

ont pu les distinguer l'un de l'autre en les transformant, par

hydrolyse ménagée, en produits connus : la cytoeine et l’isO'-

-10

Hydrolyse

^

iso-Cytosineo

La structure de chacun des isomères est, de cette manièrep

entièrement déterminée.

2, Les nitriles primaires aliphatiques ou arylaliphatiques sont

susceptibles de se polymériser sous l'action des métatix

alcalins (lOp 11). Les trimères de nitriles sont des pyrimidines

aminées en position 4 et alcoylêes ou arylées en position 2 et 6. Par exemple r.le trimère de I'acétomtri,le est la 4-amxnO”2p 6- diméthyl''pyrf.midine encore appelée cyanométfcine. Cette

structure a été établie de la manière suivante (12), La cyano-

méthincp une amino-pyrimidinep traitée par l'acide nitreux est

dësaminée. et transformée en hydroxypyrlmidine

GH^-C0-CH2C00C2H^

4-NIÎ=G-NH^ GH^

Or P cette dernière base est identique à celle obtenue par

condensation de l'acétamidine avec l'acétoacétatc d’éthyle,

(synthèse non ambigûe).

3. Lorsque l'on traite la 2p4-dichloropyrimidine » par la poudre

de »fncp on obtient une pyrimidine monochlorée qui est la

La preuve de la déshalogénation sélective du cMore eifaxé en

position 4 et de la structure du produit isolé a été effectuée de la

manière suivante :

SH

Le produit ciinsi obtenu est très instablep contrairement au

produit obtenu par déshalogénation à la poudre de zinc. Puisque

la déshalogénation de la 4-dichloropyrimi.dine conduit à un

produit stable, celui-ci ee peut être que la 2-chloropyrimidineo

4. La 4''amino-2‘?c:îiloro-6-méthypyrimid;"ne traitée par Facide

nitrique ne conduit pas au produit nitrê en position 5 mais à

une nitramine :

La preuve qu’il s’agit bien d’une nitramine est apportée par

la réduction de la base obtenue qui ne conduit pas à la 4,5-dia”

mino-Z-chloro-ô-méthyipyrimidine connue, mais à une hydra-

zino-pyrimidine. (14)

5. Au produit de condensation entre l'acéiiylacétone et la cyanogua-

nidine, HALE et V~iBRANS (15) ont assigné la structure ï .

Cependant dans une tentative d’obtention du produit II't par addi­

tion de p-chloraniline au produit î,CLIFFé(16) et ses collabora­

teurs ont isolé la 2(p-chlorophényl)-guanidino-d- 6-diméthylpyri- midine,ïV. B apparait que la structure correcte du produit

12

-2»cyanamino 4p ô-diméthyl-pyrimidine ïï. Cette hypothèse a été

confirmée par une synthèse non ambigüe, à partir de 2-clioro 4t6-

diméthylpyrimidine (17)

6c HÏLBERT & JOHNSON(î8) ont montré que lorsque l'on traite la

4-c:hlorO''2p6-dimétlioxypyrimidine p en tubes sce-EéSppar l'iodure de méthylcp en obtient la 4»chlorO“î p 3-diméthyl-2,6-dioxodihydro=- pyrimidine. La structure du produit isolé a été prouvée en l'hydro»

lysant en acide 1 « 3-dimëthylbarbiturique :

0=

7. La 2=-phénylamino-4“hydroxypyrimidine P traitée par l'iodure de

-ï3-La struture de ces deux composés ressort des faits suivants:

le dérivé méthoxylé a été identifié à celui obtenu en faisant agir le

méthylate de sodium sur la 2-pkényl ™amino-4"chloropyrimidine ;

le dérivé N-méthylé a été identifié au produit préparé par action

de raniline sur la 2 éthylmercapto•S-méthyl-é-oxodihydropyri- midine(i9)

8. L^action de l'iodure de méthyle sur le méthyluracile conduit à un mélange des trois dérivés théoriquement prévisibles.

Le 3» 6-diméthyluracile (ï)f le 1, b-^diméthyluracile (II) et le 1 c 3p 6-trimétyluracile (ïlï). La^ructure des dérivés mono-N- méthylés ressort du fait que par oxydation, le 3,6'>diméthyl'> uracile (I) fournit l'acide S-méthyloxalurique (20)

CHAPITRE I

PREUVES DE LA STRUCTURE DE

IM:iDAZOLINO(l, 2~c)PYRIMIDINES SYNTHirTISEES PAR J. MATHIEU

Au cours de sa thèse de doctorat, J. MATHIEU (1) a synthétisé

une série d'imidazolino(l, 2-c)pyriimdines qui ont pour squelette le

Les itnidazolinopyrimidine8 décrites par Mathieu ont été obtenues à partir de pyrimidines possédant une chafbe hydroxyéthylaminée

fixée en position 4. La cyclisation de cette chaîne sur l'atome en ortho,

conduit a\ix produits dont la structure a été proposée par cet auteur.

Deux méthodes ont été utilisées par Mathieu pour fixer la

chaîne latérale hydroxyéthylamine. La première était basée sur

les travaux de G. RAMAGE (21 ), la seconde sur ceiix de G.HITCHINGS système bicyclique suivant :

-15-Méthode

Cette méthode consiste à substituer sélectivement par

l'êthanolamine l’atome de chlore fixé en position 4 d'une

2,4 ■dichlorç-5-nitropyrimj.dine ;

Méthode de HITCffiNGS

NO,

irNHC2H^0H

HXTCHINGS et ses collaborateurs ont montré qu'il est

possible de substituer sélectivement par une amine le groupe

mercapto fixé en position 4 d'une 2t 4»dimercaptopyrimidine. Cette méthode a été appliquée par Mathieu au cas particulier

de l’êthanolamine :

NHgCgH^OII

NHC^H^OH

BUT DU TRAVAIL

Le but de notre travail consistait à vérifier que dans les

conditions utilisées par MATHIEUr la chafhe hydroxyéthylamine

se fixe exclusivement en position 4„ et que» par conséquent» la

cyclisation de cette chaîne latérale sur l'atome d’asote cyclique

-16

-ïl convenait donc de prouver :

i*. La sélectivité de la réaction de substitution de

l’atome de cKore fixé en position 4 dans la mono-

aminolyse par l’ëthanolamine de la 2, 4-dichloro- 5-nitropyrimidine.

2. La sélectivité de la réaction de substitution du

groupe mercapto fixé en position 4 dans la mono-

aminolyse par l’éthanolamine de la 2» 4-dimercap-

topyrimidine.

oOo---n' •

PREUVE Pg LA SELECTIVITE DE LA MONOAMINOLYSg DE LA 2,4-DICHLORO‘^^5-NïTROPYRïMlDïNE.

DE LA METHODE DE RAMAGE

La réaction de la 2»4-dichloro-5 nitropyrimidine avec les

bases aminées peut dozmer naissance aux composés mono ou

dlsubstituës. La sélectivité de la réaction est fonction des

conditions opératoires. Si la réaction d'aminolyse est effec»

tuée à une température de l'ordre de 100**9 on observe une disubstitution. Par contre» en opérant entre 0-1 < on cons-=

tate une monoaminolyse préférentielle de la position 4 sans

attaque au niveau de la position Z,

Les arguments qui militent en faveur d’une monosubstitution

préférentielle de la position 4 sont les suivants :

1. Au cours de leurs travaux sur la synthèse de la ptéridine,

BOON, JONES et RAMAGE (23) ont effectué une réaction de

condensation de l’ester méthylique de la glycine sur la

2o4~dichloro-6'>méthyl"-5“nitropyrimi«îine. Le >’A*oduit isolé

est traité par l'ammoniaque alcoolique et fournit le dérivé

2-aminê correspondant :

BH.

2

Cette deuxième synthèse se présent^ de la manière suivante : NO, NO, CiL N OH POOL, NH, NHI Cl CH

2, BOON et JONES (24) ont encore conürmé cette sélectivité

dans le cas de la condensation de l'acétonylamine avec la

2p 4-dichloro-5"nitropyrimidine. La 4-acëtonylamino-2-

chloro-5-nitropyrimidine ainsi obtenue, traitée par l’ammo-

niatjue, iournit le produit 2-aminé qui, après réduction du groupe nitro, est cyclisé en ptéridine.

La formation de cette ptéridine n'étant possible qu'à

partir du dérivé 4-acétonylaminé, la position d'aminolyse

est de ce fait prouvée

3. Un troisième exemple d'aminolyse sélective en position 4

d'une 2,4-dichloro-5-nitropyrimidine est signalé par

BITTERLÏ et ERLENMEYER (25). La synthèse de la 5-chloro-

-Î9-auteurs selon le schéma suivant :

Il est clair que la synthèse de la triazolopyrimidine n'est

possible que si Pammonolyse a lieu sélectivement sur la

position 4.

4. D. J. BROWN(26) coafir-ne également la sélectivité de la

monoammonoly se de la 2, 4-dichloro-5-nitropyrimidine qui

conduit indirectement à un dérivé connu: la 4» B-diamino-

py rimidine,

Enfin, MATHIEU a effectué la condensation de l’éthanol amine

sur la 2,4-dichlorO“5-nitropyrimidine. En se basant sur les

analogies ci-dessus, l'auteur admet implicitement que la réaction

de substitution a lieu sélectivement en position 4 Aucune preuve

formelle de la structure du produit de réaction n’a cependant

été donnée

B. DISCUSSION DE LA METHODE PROBATOIRE

La réaction de monosubstitution, effectuée selon les conditions opératoires utilisées par MATHIEU, pouvait conduire, à priori,

soit à la substance (D, soit à la substance (ID, soit encore à un

mélange de ces produits :

NO2

ik

J

i

Pour simplifier l'exposé, nous considérerons que le produit

de la réaction ci-dessus, possède, en aacord avec l'hypothèse

de Mathieu, la structure I.

Nous nous sommes proposé de vérifier la structure du

produit préparé par Mathieu, en le comparant avec un produit

de référence, synthétisé par une voie non ambigUe et possëdanc

-2Î-Nous avons également tenté de comparer le produit de Mathieu

à un produit de référence de structure II.

Produit de référence de structure I.

Schéma :

La préparation de la 4, 6-duchloro-5-aminopyrimidine

n'offrait aucune difficulté majeure, ce produit étant déjà décrit

dans la littérature. Seule la dernière étape était inconnue,

mais BROWN(27) avait déjà effectué la réaction de monosubsti­

tution par la méthylamine.

• Le produit à étudier et le produit de référence ont été

comparés entre eux après avoir été soumis préalablement à

une réduction catalytique ayant pour objet d’éliminer l’atome

de chlore.

"22

-Produit de référence

HC2H^0H

(Hp) —^

L'identité de ces deux produits a permis de confirmer la

position d’aminolyse par l'éthanol amine de la 2, 4-dichloro -5-

nitropy rimidine.

Produit de référence de structure II

Schéma : NO^

I ^

2 4

Les produits de départ de cette synthèse sont connus. La

condensation de la guanidine avec le nitromalonaldéhyde est

décrite par HALE & B RI LL (28^. Cette méthode semblait appli­

cable au cas de la 2“-hydroxyéthylguanidine pour synthétiser le produit qui nous intéressait.

Le produit de référence et le produit à étudier auraient pu

être transformés en isomères l'un de l'autre. La comparaison

des produits isolés auraient permis de tirer les mêmes conclu­

sions que dans le cas précédent. Nous ne sommes pas parvenus,

malheureusement, à transformer le produit de Mathieu et ce

produit de référence en isomères l'un de l'autre.

---oOo——

NO.

O

~23

C. DISCUSSION DES RESULTATS EXPERIMENTAUX

a) Synthèse du produit de MATHIEU

Nous nous sommes tout d’abord appliqués à reproduire le

pjius fidèle.ment possible le travail de MATHIEU. Le schéma

de la synthèse est le suivant :

POCl., _____

NaSH .

SH

Cl

le dernier stade est inconnu.

Préparation de l’uracile

Ce produit s'obtient à partir de thio>uracile« produit

comme rciad» par substitution du groupe mercapto par un

groupe hydroxy. Ceci s’effectue en préparant le dérivé

earboxyméthylthio en position 2 puis en hydrolysant ce groupe fonctionnel par l'acide chlorhydrique» suivant la

.-24-Préparation du nitro-uracile

Par action de l'acide nitrique fumant sur l’uracile à 70%,

on obtient avec un rendement ds 94% le produit désiré (26).

Préparation de 2,4-dichloro»5“nitropyrimidine

Nous avons préparé ce composé dichloré selon la méthode

décrite par WÎTTAKER (29), par action d’un mélange d'oxy­

chlorure de phosphore et de diméthylaniline.

Alors que l'auteur renseigne un rendement de 72%, Mathieu

n'a pu, dans le cas le plus favorable, obtenir un rendement de

68%. Profitant de l’expérience de MATHIEU et grâce aux

essais que nous avons tentés nous mêmes , il nousa été possible

d'atteindre un rendement de 73% à la condition de nous con­

former rigoureusement au mode opératoire décrit par Wittaker.

Si l'on tente d'effectuer la réaction sur des quantités plus

grandes ou plus petites que celles utilisées par cet auteur, les

rendements tombent rapidement.

Nous rapi>eleTOUS,comme l’avait fait MATHIEU, que la

distillation de ce produit est particuliérement délicate. Ce­

pendant en conduisant la distillation, non pas à î36°/l6mm

comme le fait MATHIEU, mais à 92®/0,7mm et en évitant

de porter la température du bain à plus de 170®, on évite

tout risque d'explosion.

Préparation de la 4”(2'hydroxyéthyl)amino-2"chloro-5-

nitro-pyrimidine

Nous nous sommes conformés, pour la préparation de

ce composé, au mode opératoire décrit par RAMAGE(21'.

25-dichloré précédent en solution méthanolique. Les rendemînts

obtenus sont en accord avec ceux renseignés par l’auteur.

Préparation de la 4-(2'-hydroxyéthyl^aminO'-5-aminO“2msrcapto

pyrimidine .

La substitution d’un groupe mercapto à un atome de chlore

à 1’ aide de NaSH est une méthode couramment utilisée pour

introduire ce groupe sur une pyrimidine (30, 31). Nous avons

effectué cette réaction avec succès, en traitant une solution

alcoolique de 4'(2’-hydroxyéthyl)aminO''2-chloro-“5-nitropyri“

midine, la réaction s’accompagne d’une réduction de la fonction

5 nitro en fonction amine.

Préparation de la 4(2’-hydroxyéthyl)amiaîO“5-aminopyrimidine

Le produit précédent a été traité en solution aqueuse par le

Nickel de Raney afin d’éliminer le groupe mercapto, selon la

méthode de ROBLÏN(32-33)

L’analyse centésimale a confirmé la composition proposée.

b)Synthèse du produit de référence possédant la chaîne aminée

-26

-Préparation de la 4-(2'-hydroxyéthyl)amino-5“amino 6 -ch> oropyrimidine

Nous avons mis au point les conditions opératoires

de monoaminolyse par l’êthainolamine de la 5-amino--^, 6 -dichloro" pyrimidine (34, 35), en chauffant les réa-ctifs en

solution alcoolique pendant cinq heures. La composition du

produit obtenu, établie par analyse centésimale, correspond

bien à celle du produit de mono substitution

Remarquons que la monoaminolyse de 5-amino»4,6“

dichloro-pyrimidine n'est pas ambiguë par suite de la

symétrie de la molécule.

Préparation de la 4(2'-hydroxyéthyLaminO"5-amino_-pyrimidine

L'hydrogénation catalytique est fréquemment utilisée pour

déshalogéner une pyrimidine De nombreux travaux ont été

consacrés à ce sujet. Citons à ce propos l'excellente revue

de CHRISTe:NS^N(36'.

Nous avons utilisé cette technique avec succès pour éliminer

l'atome de chlore fixé en position 6 de la 4--(2‘'‘-hydroxyéthyl)

aminO“5-amino-6-chloropyrimidine.

L'analyse centésimale a confirmé la composition du produit

isollé.

c) Essai de synthèse du produit de référence possédaint la

chaîne hydroxyëtbylamine en position 2 . Schéma

t

nmc^h^oh

-Il-Les principes et la discussion de cette synthèse «'cronc

reportés au chapitre suivant. Disons simplement que la

2~(2*“hydroxyéthyDamino-5-nitropyrimidine est obtenue par application de la méthode de HALE & BRILL (28) en utilisant

au lieu de la guanidine comme l'ont fait ces auteursr la

2-hydroxyéthylguanidine. La réaction donne un rendement

de 75 %.

Suite à ces travaux, nous étions en possessioncd'une part,

d^un produit de référence de structure :

et, d'autre part, de s prodmts dans lesquels la chaîne éthano-

lamine est fixée en position 4 :

NHC^H^OH

(II)

NHGgH^OH

(III)

Pour pouvoir comparer ces produits (II) ou (III) au

produit de référence (I), il fallait préalablement transformer

(II) en isomère de (I) ou (I) en isomère de (III).

NHC^H^OH

h.

La d^shalog^nailon des pyrimidines sans faire appel à

la réduction catalytique n'a pas été fréqiHnment utilisée.

Toutefois, BOARLAND et MAC OMIE(37) mentionnent

avoir obtenu la pyrimidine ne portant aucun substituant,

en traitant la 2, 4-dichloropyrimidine par la benzènesul

fonïiydrazide et en décomposant le produit obtenu en milieu

alcalin :

O

NHNHSO^CgH

NHNHSO^C^H^

NaOH +2C^H^S02H + 2

Cette méthode avait été utilisée précédemment par

ALBERT(38) pour déshalogêner des chloro^acridines.

Nous avons tenté de l'appliquer à notre cas.

Nous avons isolé du mélange réactionnel de la substitu

tion de l'atome de chlore de la 4^2'-hydroxyéthyl)amino-2-

-29“

contenant pas de chlore au teste de Lasseigne et dont

1‘analyse centésimale correspondait à la formule proposée. Il semble extrêmement probable que cette substance réponde

à la structure :

Malheureusement, tous les essais de décomposition

alcaline qvie nous avons tentés ont échoués. Les références

sur lesquelles nous nous basions faisaient mention d’une

conce.fûtration de soude à O, 5 N. Nous avons tenté de mul­

tiples essais dans lesquels nous avons fait varier la concen­

tration de soude de 0,1 à 2 N. Nous a ('ms également utilisé

le carbonate et le bicarbonate de sodium. Nous avons fait

varier le temps de chauffage. De la solution rouge que nous

avons obtenu à chaque essai, il nous a été impossible de

retirer soit un produit de réaction, soit de récupérer le

produit de départ. Nous avons donc été forcés d’abandonner

cette méthode.

2® Deuxième cas

Transformation de la fonction nitro en fonction amine

De l'examen de la littérature, il ressort que les pyrimidines

nitrées en position 5 sont aisément réduites en amines corres­

pondantes. Il existe un grand nombre d'agents permettant

stanneux (39)i. le dithionite de sodium (40', le plus souvent

cependant, on a recours à la réduction catalytique soit en

présence de Nickel de Raney (41) soit de palladium sur noir

animal (36) .

Nous avons tenté de réduire la fonction nitro de la 2-(2*-

hydroxyéthyl)amino«-5-nitropyrimidine en utilisant succes­

sivement le chlorure stanneux, le dithionite de sodium^ le

nickel de Rane-; , la réduction catalytique à pression atmos­

phérique en présence de palladium sur noir animal ou de

platine d'Adams. Dans aucun cas, nous ne sommes parvenus

à isoler le produit cherché; nous n’avons pas non plus

retroxivë le produit de départ. Nous pens'jos que le produit

réduit, la 2-(2’-hydroxyéthyl)amino-5-ami nopyrimidine est

instable.

Nous avons , jn effet, observé au cours de la réduction

catalytique, une absorption d’hydrogïsne correspondante à

la quantité théorique, mais au cours des tentatives d’isole­

ment du produit, la solution, initialement limpide et claire,

brunit progressivement et devient en quelques minutes brun

foncé. (Nous avons fait la même observation lors des tenta­

tives de réduction par le chlorure stanneux ou le dithionite

de sodium'. Cette décomposition s’observe déjà lorsque l’on

sépare le catalyseur par filtration. Comme nous nous placions

dans des conditions ne permettant pas d’envisager la réduc­

tion du cycle pyrimidine, nous estimons que la 2(2’-hydroxy- éthyl)amino-5-aminopyrimidine s'est bien formée au cours

de la réduction mais que ce produit est instable à l'air

Nous avons été forcés d'abandonner également cette méthode

-3ï ~

D. COMPARAISON DU PRODUIT DE MATHIEU gT DU PRODUIT Pg

REFERENCE.

1 *. Point de fusion

Les points de fusion du produit à étudier et du produit de

référence sont identique « : Î43°. Le point d* fusion mixte

n'accusa pas de dépression.

2*. Spectres U. V.

Les spectres ultra-violet

Produit à étudier : log£ 4 3,61 loge. = 4,01 Produit de référence : ILog L -3,50 loge - 3,96 3“. Spectre g. I T,. pH 1 sont identiques •1 23B in Finiïïium à 279 m liaximum 238 m Mniraum à 279 m/t- Maximum

-

32

-NH^

£%nhCjH^om

Prdn'irée partir dp

NH^

jQlMHOjH.OH

Préparée ^ oartir de

-

34

E. CONCLUSION

La mono-aminolyse de la 2,4 dichloro-5-nitropyrimidine par

l'*éthanoiamine, effectuée dans les conditions utilisées par J.

MATHIEU, a lieu sélectivement en position 4. Le produit de

réaction possède donc la structure proposée par cet auteur.

-36

-2. PREUVE DE LA SELECTIVITE DE LA MONO-AMINOLYSg

dé la 2, 4-DIMERCAPTO-P_YRimDINE:.

A. DISCUSSION DE LA METHODE DE HÎTCHINGS

Il est bien connu que la mono-anninolyse de la 2, 4-dichloro-

pyrimidine n“est pas préférentielle et conduit toujours à un

mélange de produits mono-aminés en position 2 et 4. Au

contraire, la mono-aminolyse d’une 2, 4-dimercaptopyrimidine

s'effectue sélectivement en position 4. HITCHINGS et ses collaborateurs (31) qui ont étudié le comportement de la

2, 4-dimercaptopyrimidine vis-à-vis de différentes amines

ont montré, par exemple, que la 2, 4-dinriercaptopyrimidine:

chauffée à 100° en présence de méthylamine conduit exclusi ­ vement à la 4-méthylamino-2-mercaptopyrimidine :

CH,NH^

—

2

100°

Ces mêmes auteurs (34) ont constaté que le groupe

mercapto d’une 4-amino-2-mercaptopyrimidine ne se

^37-’

Cfec£, morit^^fe b'.en l’iaertie de la fonctton nrieifcapto fixée en podtîon 2 vis-à-vis de l’aminolyse.

Se basant sur ces observations, MATîilEU (i) a imaginé, par

analogie, une synthèse de la '^(2’-hydroxyétllriyl)amino-2-mercapto- pyrimidine :

SH

Nli^G^H^On

nhg^h^oh

Dans ce cas-ci, la monoaminolyse préférentielle de la position

4 était beaucoup plus probable que dans le cas de la 2„4-dicMoro-5“ nitropyrimidine. Toutefois, il convenait d*en avoir la preuve . Nous avons utilisé la même méthode de travail que celle appliquée dans l'étude précédente.

-38

-B. DISCUSSION de: la METHODE PROBATOIRE

1. Produit de référence possédant la chaine éthanolamine

-39

-Lcb produits de départ, la 4, 6-diohloropyrimidine et la 4, 6-dimercaptopyrimidine sont connut .L*étape de la monoaminolyse ne doit pas présenter de difficulté dans l'une

ou l'autre voie. L'élimination de l'atome de chlore dans un

cas, du groupe mercapto dans l'autre, peut se faire par des

méthodes classiques.

Toutefois, pour des raisons que nous exposerons dans

le chapitre suivant, nous avons préféré effectuer la synthèse

du produit de référence possédant la chaîne éthanc>lamine

fixée en position 2.

2. Produit de référence possédant la chaine ëthanolamine en

position 2. Schéma : C2H^-0^CH=CH-CH(0C2H^)2

PRICE? et MOOvS (42^ ont montré qu'il est possible de

préparer la 2-aminopyrimidine. par condensation de la guanidine avec l'acëtal diéthylique de la 2-éthoxyacroléine.

En appliquant le mode opératoire de ces auteurs, mais

en remplaçant la guanidine» produit symétrique, par la

2-hydroxyêthylguanidine, produit as symétrique, on peut s'attendre à isol er la 2-(2’»hydroxyéthyl)aminopyrimidi]ae.

ÏÏHCoH.OH

.40-D’autre part, si la condensation suit le cours réactionnel

suivant : C2H^=.0-CH=CH--CH(0C2H^)2 NH^-C-NHC^H.OH ^ 4 NH O.N-G2H^0H

ont obtiendra une pyrimidine N-alcoylée.

C. DISCUSSION DES RESULTATS EXPERIMENTAUX

a' Synthèse du produit à étudier

Schéma : OH OH P2S5 NH2C2H^0H 2H^0H SH NiR ---> Û| HHC2H^0H N

Nous considérer OMS, à priori, que la monoaminolyse a

Préparation de la 2, 4-dimercaptopyrimidine

La 2, 4-dime rcaptopyrimidine a déjà été préparée par

sulfuration du thio-uracile au moyen de pentasulfure de

phosphore dans la tétraline (43). Mathieu (1) a appliqué la

méthode de KLINSBERG et PAPA(44). Ces auteurs ont effec­

tué la sulfuration dans la pyridine avec de meilleurs rende­

ments que ceux obtenus par HÎTCHINGS (43). Nous avons

également appliqué cette méthode qui nous a fourni le pro ­

duit attendu avec un rendement de 73%.

Préparation de la 4-(2*-hydroxyéthyl)amino-2-mercapto-

py rimidine

La monoaminolyse de la 2, 4-dimercaptopyrimidine par

Pêthanolaminee mise au point par MATHIEU, suivant la

méthode de HÎTCHINGS (31), nous a conduit au produit

désiré avec 85% de rendement. (Mathieu : 86%).

Préparation de la 4 2 *-hydroxyéthyl)aminopyrimidine

La désulfuration du produit précédent au moyen de Nickel

de Raney, a fourni la pyrimidine attendue avec un rendement

de 67%

b) Synthèse du produit de référence.

Schéma :

.42»

Préparation de l*acétal cfe la 3-ëtfcoxyacroléine

CH2=CR-CH0 ^^2 ^ CH^Br-CH Br-CHO

CgH^-0».CHg-.CII5r-CH(09gH^)g > GpH^--0-.CH=CH~CH(0CgH j

--Le 2, 3-dibromopropanal est préparé par bromuration

de l*acroléine suivant la méthode de GRIMIAUX et ADAM(45)

Nous avons obtenu le produit cherché avec un rendement

de 70 %

- La synthèse de l'acétal du 2-bromo-3-éthoxypropanal s'effectue en chauffant 40 heures à reflux le produit

précédent avec trois fois son volume d’alcool contenant

1% d’acide chlorhydrique Le produit isolé est distillé

à 100*/3mm.

- L'acétal traité dans la potasse alcoolique perd de l'afcide

bromhydrique. Après évaporation de l’alcool, on dis­

tille à 95*/20mm. On obtient ainsi tzn liquide blanc à

odeur irritante qui est l'acétal diéthylique de la 3“étliioxy-

acroléine.

R _cale1 48. 22

R U _obs 48,09

Préparation de la 2-(2 hydroxyéthyPaminopyrimiùine

-43

-l’acétal diéthylique de la 3-éthoxyacroléine s'effectue en

solution alcoolique saturée d'acide chlorhydrique, suivant

la méthode de PRICE et MOOS (42^ utilisée par ces auteurs

pour condenser le même acétal avec la guanidine.

Nous avons isolé, avec un rendement de 57%, une

substance cristalline dont l’analyse centésimale est en accord

avec la composition proposée

D. COMPARAISON DU PRODUIT A ETUDIER ET DU PRODUIT

de REFERENCE

1 *. Point de fusion

Le point de fusion du produit à étudier est de 115°.

Le point de fusion du produit de référence est de 77*.

Le point de fusion mixte est de 38®.

Contraj.rement au prodvdt à étudie le produit de

référence donne un picrate peu soluble, fondant à

138®.

2®. Spectres Ultra»-viole^

La comparaison des spectres Ultra-violet à pH 1

montre que les deux produits ne sont pas identiques.

Spectres infra-rouge

Les spectres IR des deux produits ne sont pas

-45-HC2H^0H

47

E CONCLUSIONS

La monoaminolyse par l’êthanolamine de la 2, 4*dim8re.apto-

pyrimidine, suivie d’élimination d’un groupe mcrcapto, conduit

à une substance qm ne peut Stre que la 2-(2 -hydroxyéthyDami- nopyrimidine ou la 4(2’-hydroxyéthyNaminopyrimidine.

Comme le produit de référence, la 2-(2’-hydroxyéthyl)“

amincpyrimidine, eaii différent du produit isolé par MATHIEU, leu conditions d’aminolyce utilisées par cet auteur condu^.aent

bien i une substitution sélective en position 4 de la 2, 4-dirner-

captopyrimidine. Le produit de la réaction possède donc la

structura qui lui avait été assignée par MATHIEU.

---oooOooo----48

-CHAPITRE 11

SYNTHESES DE 2(2'-HYDROXYETHYL'AMINOPYRIMIDINES

A. INTRODUCTION

Au cours de nos travaux consacrés à la preuve de la

structure des produits préparés par MATHIEU» nous avons

été amenés à nous intéresser aux dérivés de la pyrimidine

possédant une chaîne éthanolamine fixée en position 2.

Les pyrimidine s porteuses de chaînes alcoylées ont

été préparées an grand nombre entre les années 1915- 1920»

afin de vérifier certaines hypothèses sur la structure des

acides nucléiques» et depuis 1935 en vue de la synthèse de

la vitamine B1 ou de corps analogues.

Quelques pyrimidine s hydroxyméthylée s ont été préparées

au cours des travaux qui ont abouti à la synthèse de l'aneurine

-49

-Les a’cools pyrimidiques hydroxy^thyl^s ont été obtenus

par condensation d^amldines avec des carbéthoxy-butyrolac-

cones d'après le sch'^ma réactionnel suivant (^S, <?9, 50):

CH2CH29H

“û”'

D'autre part, des pyrimidines alcoylaminées ont été

préparées par action de l'amidure de sodium sur une

?.-aminopyrimidine, suivie d'une alcoylat ion du dérivé

sodé par une chloro-amine (51).

£li£»2i?!™2^ iÇi’*

50

-Notons que la chlorhydrine du glycol est sans action sur

le dérivé sodé de la 2-amino-pyrimidine.

KAWAI(52).en condensant l’acéto-acétate d'éthyle avec la

2-hydroxyéthylguanidine, a préparé pour la première fois la 2( 2 ’ -hydroxyéthyl )amino - 4- hydroxy- 6 - méthyl -pyrimidine :

C’est ce dernier schéma, particulièrement simple, que

nous avons adopté pour la préparation des 2(2’'-hydroxyéthyl) aminopyrimidine8. Par cette méthode, les substituants

introduits en position 4, 5 et 6 dépendant de la nature du réactif dicarbonylé choisi.

HN=C-NH

NHCgH^OH NHC2H^0H

--’OoOoo---51

-B DISCUSSION DES RESULTATS EXPERIMENTAUX

1. SYNTHSSgS Schéma : 0 0 M « R-C-CH -C-R —--- ^ HN^C-NHg NHCgH^OH NHC^H.OH 2 4 Préparation de la 2-hydroxyéthylgaanidine

Ce produit est décrit dans la littérature (52, 53) .

Il peu\c être obtenu par deux méthodes différentes :

Première méthode

Addition d'éthanol amine sur la c/anamide,.

CaRCN H^N-CN NIIpO^H^OH HBr ^

HN=C-NH NHCp

Deuxième méthode

Aminolyse d'une S-alkyliaothio-urée,

52

-Nous avons d'abord tenté d'appliquer la première

méthode .

Première méthode.

Préparation de la cyanamide

La. littérature mentionne différentes méthodes de préparation de la cyanamide à partir de cyanamide

calcique (54, 55, 56. 57). Quelques essais d'orientation

nous ont montré que le procédé le plus simple consiste

à traiter une suspension aqueuse de cyanamide calciqvie

par l'acide sulfurique (54). On obtient la cyanamide avec

un rendement de 65%.

Préparation de la 2-hydroxYéthylj;uani^ne

La méthode de KAWAI(52) consiste à cha\iffer à 120*

pendant 6 heures, des quantités équimoléculaires de cyanamide et de bromhydrate d'éthanolamine (58).

Nous avons reproduit le mode opératoire de l'auteur

et noue avons isolé le bromhydrate de la 2-hydroxyéthyl- guanidine avec des rendements de 70%. Mais, l'opération

effectuée en tnbe scellé, ne se prête guère à la préparation

de grandes quantités de produit. Nous avons tenté de

surmonter cet inconvénient en opérant en système ouvert

dans un solvant ayant xm point d'ébullition voisin de 120-130*. Les essais tentés dans cette voie ne nous ont

53

-Divant ces échecs , nous nous sommes tournés vers le

seconde méthode.

Deuxième méthode

Ce produit décrit dans un brevet anglais(53)i, est obtenu

en faisant réagir des quauntités équimoléculaires de brom-

hydrate de S -éthylisothio~urée (59) et d’éthanolamine. Le

produit est isolé avec un rendemant de 70 %

Préparation de la 2-(2'-hydroxyéthyl)amino-5-nitropyrimidine

La synthèse de ce produit est basée sur les travaux de

HALC & BRÏLL(36). Ces auteurs avaient préparé la 2-amino-

5-nitropyrimidine « en condensant le carbonhte de guanidine avec le sel de sodium du nitromalonaldéhyde (61).

Nous avons appliqué le mode opératoire décrit par ces

auteurs en utilisant le bromhydrate de la Z-^hydroxyéthyl-

guanidine à la place de carbonate de guanidine. Nous avons

ainsi isolé le produit désiré avec un rendement de 75 ■%

-oOo

NO

-54

-Préparation de la 2-(2*-hydroxyéthyl)amino-4-hydroxy-6-~

méthylpyrimidine

Nous avons reproduit les résultats obtenus précédemment

par KAWAI(52't en condensant l'acétoacétate d'éthyle avec la

2-hydroxyéthylguanidine, en milieu éthanol-éthanolate de sodium

Le rendennent s'élève à 65 %.

Préparation de la 2-(2'-hydroxyéthyl ■amino~4, 6-dihydroxy- pyrimidine.

2-hydoxyéthylguanidine en milieu méthnol-méthanolate de sodium, nous a fourni le produit cherché avec un rende­

ment de 60 %.

NHCgH^OH

HO OH

HHCjjH^OH

-55

-Prëparation de la 2-(2'-hydroxyéthyl>aminopyrimidine

La condensation de l’acétal diéthylique de la 3-éthoxy-

acroléine avec la 2-hydroxyéthylguanidine, effectuée en solution alcoolique saturée de HCl, permet d'isoler le

produit cherché avec un rendement de 5? %

2- DISCUSSION DES RESULTATS

Il est bien connu que les alcoyles guanidines peuvent

réagir avec un composé dicarbonylé suivant deux voies

différentes ; NHC^H^OH a) NHp-C=NH NIIR N HR h) NH,3-.C-NHR ^ Il NH NH

Le premier exemple d'une telle compétition est signalé

56

-la condensation de -la méthylguanidine avec différents agents

dicarbonylés ; CH^-C0~CH2-C0-CHj NH=C-NH2 NHCHj CH- CH.;, NHCH,

Ce dernier exemple a été confirmé par des travaux plus

récents (63>.

W LTOUILST et ses collaborateurs (64) ont obtenus deux

produits isombres en condensant la méthylguanidine avec la

-57

-D'autre part, l'anisylguanidine, condensée avec l'acëto-

acétate d'éthyle, conct-.it exclusivement au produit arylaminé

en position 2(651

Afin de déterminer la structure de nos produits, nous

avons synthétisé, par voie non ambigûe les deux produits

de référence. 3- SYNTHESES NON-/MBIGUES Préparation de la 2-(2'-hydroxyéthyl)amino-5-nitropyrimi- dine NOg

0

0

- O

est décrite dans la littérature et ne présente pas de diffi-

58

-viuéuâd on ajoatts goutte à. goutte ue l'étA&aolâ.niinâ à la isolutiou alcoolique de cette p rinùciine. ou perçoit une

forte odeur de métîiyltnercaptau Le produit de la rêaotion

précipite. lid produit isolé et le produit obtenu par condeu- sadun du uifcrcsnilor.aldéhyde avec la i-UydroxyéthViguaui-

diue ont le même point de fusion et le point de fusion mixte

n’accuse pas de dépression. Gbs deux produits sont donc

; dentique s.

b) Préparation de la 2~(2*-hydroxyéthyPaminopyrimidine

NHC^H^OH

Préparation de la 2,4~dichhoropyrimidine

La. Z, 4-dicr4loropy\-iiividiafc eut décrit* dans la littérature (67). La cLlcruration de i’uracilo av*c l’oxychlorure de

phosphore en présence de diméthylaniline , conduit au

-

59-Préparation de la 2-chloropyrimidine

En traitant la 2» 4-dichloropyrimidine par la poudre de

aine en solution aqueuse, on observe une déshalogénation

sélective du chlore en position 4 (67. 68, 69, 70K

Préparation de la 2-(2*-hydroxyéthyl^aminopyrimidine

Nous avons mis au point les conditions de monoaminolyse

de la 2-chloropyrimidine par l’êthanolamine. Les • éactifs

sont dissous dans le chloroforme et la solution est chauffée

une heure à reflux, L produit précipite et on le recristal­

lise dans le benssbne

Le produit aûnsi obtenu et le produit préparé par conden­

sation de l'acétal de la 3-éthoxyacroléine avec la 2-hydro-

xyéthylguanidine ont le même point de fusion, le point

de fusion mixte n'accuse pas de dépression. Les produits

sont donc identiques.

SPECTRES ULTRA-VIOLET

Les pyrimidines possédant un plan desy^riëtrie passamt

I

par les positions 2 et 5 '

I

?

ont la propriété d'avoir des spectres ultra-violet dont les

positions des extréma sur l'échelle de longueur d'onde, ne

sont pas influencés par le pH. auquel ces spectres sont

.-60-En 8« basant sur ces observations, STlMSON(71,72) suggéra que l'on pourrait relier empiriquement l'inAuence de la variation

de pH sur le spectre de la pyrimidine à la symétrie de la molé­

cule. l'étude de STIMSON a porté sur une vingtaine de pyrimi­

-61 -Pyrimidines asymétrique s-«1 ^2 ^3 ^4 >max a > min a pH H OH OH H 258 8600 3 253 3600 7 282 6400 U H OH OH NH^ 260 12000 3 290 8600 225 10500 7 290 6700 11 H OH OH NO2 300 10400 235 6880 3 338 10600 235 7880 7 353 16700 240 6880 11

Les résultats de cette étude concordent relativement bien avec l’hypothbse proposée. STIMSON en a tiré la régie empirique suivante :

"Pour une pyrimidine substituée symétriquement, la

"position des extrema d'absorption sur l'échelle des longueurs "d'onde, n'est pratiquement pas influencée par le pH aur.nu<ï7.s "les r pectres sont relevés." Notons cependant que les pH cités ne se situent pas, malheureusennent, assez aux extrêmes de l'échelle.

-

62

NHC^H.OH

max log e 2 max log e

X .

-

63

-CONCLUSION

La comparaison des produits obtenus par condensation et par synthèse non ambiguë» les résultats de l'étude spectrale nous permet de tirer les conclusions suivantes :

La condensation ie la 2-hydroxyëthylguanidine avec un composé dicarbonylâ symétrique permet d'isoler comme produit principal de la réaction, une pyrimidine portant en position 2 une chaîne éthanol amine.

---64»

SPKCTR'S D'ABS^PPTl^n L*’a'"IÎA»VIOL'':T

NO,

NHG.,H .OH

-65

SP‘'’CTHP:S D'ABSORPTION DANS l'UI.TKA-VlOLRT

dH 7

-66-SPICCTRRS D’ABSORPTION DANS L'IILTRA-VIOL’^'T

i 4

pH 7 pH 1,1 pH

J-

67-SP'^iCTKPiS D’ABSORPTION DANS L’ULTRA-VIOLRT

-6S-CHAPITR’^ III

SYNTHESES DTMIDAZOLINO( 1,2 -a'PYRIMIDIN^S

6

3

A. INTRODUCTION

La synthèse de ces composés s'intégre dans le cadre des travaux entrepris au Laboratoire de Chimie Organique et portant sur l’étude d’antimétabolites potentiels des bases puriques

naturelles.

a' Synthèse de bases puriques de formule générale ;

H

-69-c' Synthèse d'imida7.oUo(l. a)pyra2ines

d) Synthèse d*imidazoUno(l, 2-b)pyridazine8

(7'»)

P CHjq.SH. (75'

e' Synthèse d*imidagolino(l, 2-a'criaz^es

R

P = OCH^ NH^ P' - SCHj OH

IMIDAZOLlNO(i, 2-a)PYRIMIDIN5:S

De nombreux dérivés de l*imidazoUno(î, 2-a)pyrimidine ont d^jà préparés par différents auteurs :

1 • à partir du cycle pyrimidine 2* à partir du cycle imidazoline

1 * Prépaiations à partir du cycle pyrimidine

-70-O Br •I « C-CH-CH, Il « 5 0 Br CH 'Hi NH-OH C-^CHBr-CH, O »

b) A partir de 2-aminopyrimidine et de chlorure de picrylec des rîîît^Tirn japonais (78) ont isolé un dérivé nitré de la benzinnd- daaolino (1,2-a)pytûxnidine :

NOg c) S.KAWAï (52) a préparé la S-hydroxy^T-mét'iyl-imidazolino-

(1,2-a)pyrimidine en cyclisant la chaîne éthanolamine fixée en position 2 d'une pyrimidine :

CH.

n

OH CH.

’iQ

NHCj,H^0H

2® Préparation à partir du cycle imidazole et imidazoline

aj G. CRIPPA(79t 80„ 81 ) décrit la réaction entre le 2-amino- benzimidazole et le chlorure de l'acide 2, 2-diéthylmalonique :

-71

b) A. DE CAT & A. VAN DOORVAEL', 82) réalisent la cyclisation du cycle pyrimidiqui à partir de 2-amino-benzimidazole et de divers composés dicarbonylés :

c) La réaction entre le 2-amino-benzimidazole et le malonate diéthylique est décrite par HENECKA (83) :

.

Il-Si nous reprenons le dernier exemple cité, la condensation de la 2-aminoimidaxoline avec l'acétoacêtate d'éthyle, nous voyons que, suivant le sens de la condensation, on peut obtenir Tun ou l'autre des devix isomères suivants :

CH^-C-CH2-C00C2H^ 0 CH,-C-j II II

0

Une telle ambiguité a déjà été observée antérieurement dans des cas de cyclisation entre un composé /ô-dicarbonylé et une base azotée cycliqueiO(-aminée, telle la 2-aminopyridine la 2-aminobenzimidazole.

2~aminopyridine

-73-En chauffant le produit obtenu en présence d'acide sulfurique concentré à 100®, il obtien t un produit auquel il assigne la structure de la 2-hydroxy-4-phényl-l, 3-naphtyridine :

SEIDE (86) en se basant d‘une part, sur l'instabilité de cette naphtyridine vis à vis de l'hydrolyse alcaline et d'autre part sur le fait que l'oxydation par le permanganate conduit à une 4-hydroxy-6-phényl-pyrimidine (III), conclu que la cyclisation de la 2-(ben2oylacétyl)aminopyridine (I) se fait sur l'atome d'azote nucléaire et fournit donc une pyrido- (i. 2-A)pyrimidine (II)

-74-CRIPPA(37' et KHITRIK (SS' , en chauffant la Z-aminopyridine avec l'acêtoacêtate d’éthyle obtiennent un produit bicyclique

auquel ils assignent la structure pyrido(l. 2~a'pyrimidine par analogie avec le produit obtenu par SE?IDE :

La position de la fonction carbonyle et du groupe aryle de la formule (II' et du groupe méthyle de la formule (V) découle de la structure du produit (IV) prouvée par KHITRIK (88, 89)

-75-ANTAKI et PETROV(90\ ont repris l'étude de la réaction entre la 2-aminopyridine et l'acétoacétate d’éthyle et contestent les structures proposées.

Pour ce faire, ils se basent sur les argunnents suivants : la cyclisation du produit IV avec l’acide sulfurique concentré à 100* ne donne que de faibles rendements :

10%

Cette cyclisation n’a pas lieu avec d'autres agents et dans des conditions moins énergiques

Ils supposent donc que l’acide sulfurique provoque un réar- rangement du produit (IV' et la formule qu'ils proposent pour le produit cyclisé est la suivante :

Pour confirmer cette hypothèse, ces auteurs ont effectué une synthèse non ambigüe du produit en question :

-76-Le produit abtenu par cette méthode est identique au produit obtenu par GRIPPA.

2<> aminobenzimidasole

Poursuivant sc s travaux, GRIPPA (88' a décrit la réaction entre le 2-aminobenzixnidazole et le chlorure de l'acide 2, 2- diêthylmalonique :

Exploit2uit ce schéma de synthèse. DE G AT et VAN DOORMAEL (82) ont condensé le 2-aminobenzimidazole avec divers céto-

-77-Ces auteurs n'apportent aucune preuve de la structure de leurs produits. Ils renvoient aux travaux antérieurs de CRIPPA qui a démontré la structure du produit de condensation entre le 2-aminobenzimidazole et l'acétoacétate d’éthyle de la manière suivante :

OH

Après avoir étudié la condensation des yS céto-esters avec

le benzimidazolec DE? CAT et VAN DOORMAE?L (84) ont également étudié la condensation de composés du type yS -céto-esters avec la 2-aminoimidazoline et ont attribué au produit de réaction la formule suivante :

0 M

-78-Le caractère acide de cette substance doit être attribué, selon BULOW, à la tautomérie énol-cétone; ce qui élimine la possibilité de la structure isomère :

De cette brève revue de la littérature, il ressort que les auteurs s'accordent , en général, pour attribuer au produit de la condensation d'un /S-céto-ester asymétrique avec un composé hétérocyclique

azoté o( -aminé, tels la 2-aminoimidazoline, la structure :

R

dans laquelle le groupement prototropique OH est situé en ortho de l’atome d’azote commun aux deux cycles.

Bien que cette question ne soit pas définitivement résolue, nous adopterons, jusqu’à preuve du contraire, les conclusions ci-dessus.

--

-79-B. DISCUSSION DES RESULTATS EXPERIMENTAUX

Essais de synthèse à partir du cycle pyrimidique

Utilisant comme produit de départ les 2(2'-hydroxyéthyl) aminopyrimidines substituées décrites au chapitre précédent, nous avons tenté de cycliser la chaîue éthanolaminée sur l'atome d'azote nucléaire :

Ce type de cyclisation peut généralement être effectué soit au moyen de chlorure de thionyle soit d’acide bromhydrique azéotropique

Les essais de cyclisation par le chlorure de thionyle ont dû être abandonnés par suite de l'insolubilité de nos produits dans ce réactif.

Les essais de cyclisation par l'acide bromhydrique ne nous ont pas conduits aux résultats espérés. Au cours de tous les essais dans lesquels nous avons faic intervenir ce réactif, il nous a été impossible de retirer quoique ce soit du mélange réactionnel

Rappelons tout d'abord que le mode opératoire par lequel on cyclise une chaîne êthanolamine par l'acide broxnhydrique con­ siste à chiuffer la substance à reflux (126°) pendant cinq heures.

-

80

-NHC^H^OH

2*. S KAWAl (52) qui a effectué la réaction suivantes :

signale avoir obtenu principalement le 6-méthyluracile(ll) et n’avoir isolé qu'à grand peine le produit *9lcyclique(I).

-80-2* S KAWAI (52) qui a effectué la réaction suivantes :

signale avoir obtenu principalement le 6-méthyluracile(lI) et n’avoir isolé qu'à grand peine le produit b icyclique(I).

-8ï-Or, il est bien connu que les guanidines s'hydrolysent par chauffage à reflux dans l'eau et que cette hydrolyse est catalysée par les acides. Dans ces conditions, on obtient un mélange complexe de produits de dégradation (93) :

ÏÏH,-C=NH NH^ NH2-C=NH CO^CMHg)^ 6h CNONH. 4

D'autre part, on connaît également l'instabilité des 2-aminO" inüdazolines qui se transforment facilement en 2-hydroxyimida“

zoline par hydrolyse

Il est donc possible que la complexité du mélange réactionnel nous ait ampêché d'en isoler les produits cherchés.

Synthèses à partir du cycle imidazoline

La préparation de la 2-aminoimidazoline à partir de bromure de cyanogène et d'éthylène diamine est décrite par PIERRON(94)

*82-L'auteur renseigne avoir obtenu le bromhydrate de la 2 amino- imidazoline (I) avec un rendement de 907«.

Nous avons enregistré des résultats différents. Les essais que nous avons tentés ne nous ont pas permis d'isoler le produit cherché arec plus de 45% de rendement, le restant étant le dibromhydrate de l'imidazolino-imidazoline (II)

Nous avons observé que lorsque l'on ajoute le bromure de cyanogène à la solution aqueuse d'éthylène diamine, suivant le

mode opératoire décrit par PÎCRRON, il se produit un échauffement portant la température de la solution à 70* et provoquant la subli­ mation d'une partie du bromure de cyanogène.

Après évaporation de l'eau, on obtient un produit fondant à 50- 70* Ce produit s'est révélé être un mélange de (I) et de (II). Ce dernier produit, décrit par PIE?RRON, se forme soit aux dépens de bromure de cyanogène et d'un excès de 50% d’éthylène diamine, soit axix dépens du bromhydrate de la 2-aminoinrüdazoline (I) et d'éthylène diamine. Cependant» PIERRON ne signale pas avoir observé sa tormation au cours de la synthèse de la 2-aminoimida- zoline. Dans notre cas» la formation du produit secondaire peut s'expliquer par la vaporisation d'une partie du BrCN sous l'effet de la chaleur de réaction. Les rendements que nous avons obtenus en bromhydrate de 2-aminoimidazoline se situaient aux environs de 20%.

Afin d'éviter une perte de bromure de cyanogène au cours de la réaction» nous avons procédé de la manière suivante ; à une solution aqueuse de bromure de cyanogène» nous avons ajouté

-33-isolê le dibromhydrate de l'imidazolino-imidazoline(rendement 50%) et le bromhydrate de la 2-aminoimidazoline (rendement 35%)

Synthèse!» d*imida20lino(l, 2-a)pyrimidines

5 - hydroxy-7-méthyl - imida7olino( 1,2- a)py rimSdine

Ce prodt'it a déjà été synthétisé (84), par condensation de l’acétoacétate d’éthyle avec la 2-aminoimidazoline

Nous l’avons repréparé, avec des rendements presque

identiques, en appliquant les conditions expérimentales décrites par les auteurs.

5-hydroxy-’6, 7-triméthyléne-imidazolino(l, 2-a'pyrimidine

A partir de 2-carbéthoxycyclopentanone et de 2-aminoimi­ dazoline La réaction donne un rendement de 60% Le produit isolé à l'état brut n'a pu être purifié par recristallisation: cette substance très soluble dans l'eau et dans l'alcool est insoluble dans les solvants organiques courante . Nous l’avons purifié par sublimation à i80'^/0,1 mm.

CH

«34-Essai de synthèse de la 5, 7-diméthyl-imidazolino(l, 2-a^ pyrimidine

Devix essais de condensation de la Z-anriinoimidazoline avec l'acêtylacêtone ne nous ont pas conduit au produit attendu.

Nous avons isolé un produit difficilement recristallisable dans un mélauige butanol-propanol . L'^anadyse centésimale ne correspond pas au produit attendu : CgH^, , mais à un produit de formule globale ^9^23^3^^, Faute de temps, nous n'avons pu déterminer la structure de ce produit.

5, 7-dihydroxy-imidazolino( 1,2- a)pYrii^dine^

0H|<^ OH

-85-Essai de synthèse de la 6-nitro-imidazolino(l, Z-a^pyrimidina

Des quatre essais de condensation que nous avons effectués avec le nitromalonaldêhyde. aucun ne nous a donné de résultats. 11 nous a été impossible d'isoler du mélange réactionnel, des aubstainces identifiables.

C. DISCUSSION DES RESULTATS ET CONCLUSIONS

Les condensations ont été effectuées de la manière suivante : le bromhydrate de 2-aminoimidazoline est libéré de son sel par l'éthylate de sodium, la solution est filtrée sous atmosphère d'azote (la 2-aminoimidazoline absundonn^e à l'air se transforme en 2-hydro- xyimidazoline^ afin d'éliminer la NaBr formé, et le filtrat est

ajouté à une solution alcoolique contenant une quantité êquimolécu- laire du réactif dicarbonylé. Après deux heures de chauffage à reflux, l'alcool est distillé et le résidu soumis à recristallisation.

^86»

La condensation avec l’acétylacétone nécessiterait une mise au point plus approfondie du mode opératoire.

Poursuivant les travaux ébauchés par DE CAT et VAN DOORMAEL, nous avons montré qu'il est possible d'arriver, par une réaction en

un stade aux dérivés de l'imidazolino(l, 2>a)pyrimidine.

Ces substances pourraient présenter un intérêt biologique comme antagonistes des bases puriques.

--ooOoo---“SS"

SFKCTH’=:S Ü^A.BSORP'^I^'' D4NB L«UlTRA-^VlOLET

-89-SPEtiTK'iS ÜV.BSORPTION ÜhNS LMJLTRa-VlOLP.T

nfî 7

pH 1,1 - C ~ Ç - pH 15

H—

90.

SPtiCTKHS 0*aBS1HPT10N DANS LMJLTRA-VÏOLET

--- nH 7

---- .-pH 1,1

opH l'5

-91-CHAPITRe IV

PARTIE EXPîî’RIMENTALE

PREMIERE PARTIE

I. ETUDE DE LA MONOAMINOLYSE DE LA 2, 4-DICHLORO--5- NITROPYRIMIDINE

1. Préparation du produit à étudier.