Année 2016 N°
Thèse pour le
DOCTORAT EN MEDECINE
Diplôme d’Etat Par
GHANEM Mada
Née le 01 août 1987 à Paris
Présentée et soutenue publiquement le 23 septembre 2016
TITRE
Rôle du biomarqueur CA15-3 comme marqueur de réponse au traitement immunosuppresseur dans les pneumopathies interstitielles diffuses
associées aux connectivites.
Jury
Président de Jury :
Professeur Patrice DIOT, Pneumologie, Faculté de Médecine - Tours Membres du jury :
Professeur Sylvain MARCHAND-ADAM, Pneumologie, Faculté de Médecine - Tours Professeur François MAILLOT, Médecine Interne, Faculté de Médecine de Tours
2 UNIVERSITE FRANCOIS RABELAIS
FACULTE DE MEDECINE DE TOURS
DOYEN
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VICE-DOYEN Professeur Henri MARRET
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********
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Professeur Jean-Claude ROLLAND
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M. LEMOINE Maël Philosophie
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MAITRE DE CONFERENCES ASSOCIE
M. IVANES Fabrice Cardiologie
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LAUMONNIER Frédéric Chargé de Recherche INSERM - UMR INSERM 930 LE PAPE Alain Directeur de Recherche CNRS – UMR INSERM 1100 Mme MARTINEAU Joëlle Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 930 MM. MAZURIER Frédéric Directeur de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292
MEUNIER Jean-Christophe Chargé de Recherche INSERM – UMR INSERM 966 RAOUL William Chargé de Recherche INSERM – UMR CNRS 7292 Mme RIO Pascale Chargée de Recherche INSERM – UMR INSERM 1069 M. SI TAHAR Mustapha Directeur de Recherche INSERM – UMR INSERM 1100
CHARGES D’ENSEIGNEMENT Pour l’Ecole d’Orthophonie
Mme DELORE Claire Orthophoniste MM. GOUIN Jean-Marie Praticien Hospitalier
MONDON Karl Praticien Hospitalier Mme PERRIER Danièle Orthophoniste Pour l’Ecole d’Orthoptie
Mme LALA Emmanuelle Praticien Hospitalier M. MAJZOUB Samuel Praticien Hospitalier
SERMENT D’HIPPOCRATE
En présence des Maîtres de cette Faculté, de mes chers condisciples
et selon la tradition d’Hippocrate,
je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’exercice de la Médecine.
Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent,
et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.
Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira
les secrets qui me seront confiés et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.
Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants
l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères
si j’y manque.
8 REMERCIEMENTS
A Monsieur le Professeur Diot, professeur de pneumologie, Doyen de la Faculté de Médecine de Tours, président du jury, je vous remercie de me faire l’honneur de présider ce jury et de juger mon travail. Merci de m’avoir permis de travailler à vos côtés, et de m’avoir guidée dans ma découverte du monde de la pneumologie. Merci de m’avoir accordé votre confiance.
Merci pour tout ce que vous m’avez appris au cours de mon internat.
A Monsieur le Professeur Marchand-Adam, professeur de pneumologie, directeur de thèse, je vous remercie pour votre disponibilité et pour toutes ces années d’internat riches en apprentissage. Merci de m’avoir encadrée de votre œil avisé et de m’avoir soutenue dans la réalisation de ce travail.
Au Professeur Maillot, professeur de médecine interne, je vous remercie de me faire l’honneur de faire partie de mon jury. Je vous suis reconnaissante d’avoir accepté de juger mon travail.
Au Docteur Julie Mankikian, je suis très heureuse que tu aies accepté de faire partie de mon jury.
Comment oublier mon premier semestre au CHU au cours duquel tu as été à mes cotés pour me donner les clés afin de devenir, je l’espère, un jour un bon médecin. Ta présence dans mon jury était pour moi une évidence. Je suis ravie que tu sois de retour dans le service pour assister, cette fois, à mes débuts en tant que vrai docteur !
Au Professeur Bruno Crestani, merci de m’avoir guidée dans mes premiers pas dans le monde de la recherche, j’ai passé une année passionnante au sein de votre équipe au laboratoire. Merci de m’avoir accueillie au sein de votre service, de votre soutien et pour tout ce que j’ai appris à vos côtés.
A Laurent Guilleminault, tu as trouvé que venir d’Australie pour assister à ma thèse était excessif, bon tu n’as peut être pas tort ! Je tenais à te remercier pour tous ces bons moments que nous avons passés ensemble dans le service. Merci pour ton soutien constant et pour ta confiance sans faille.
Aux médecins du service de Pneumologie du CHU de Tours, Pr Etienne Lemarié, Dr Philippe Carré, Dr Pascal Magro, Dr Eric Pichon, Dr Delphine Carmier, Dr Laurent Plantier, merci de m’avoir accompagnée tout au long de mon internat, pour votre présence et votre patience. J’ai tant appris à vos côtés. Et je me réjoui à l’idée de retrouver certains d’entre vous dès le mois de novembre.
A toutes les équipes du service de Pneumologie et d’HDJ B1A du CHU de Tours, aux équipes paramédicales, Sarah, Raphaëlle, Marie, Noemie, Pascale, Babeth, et toutes les autres vous m’avez vue grandir, votre présence, votre soutien et votre humanité ont rendu ces années bien plus légères. Je suis heureuse de continuer la route avec vous.
A mes co-internes de pneumologie, Geoffrey, Claire, Bruno, Thomas, Clairelyne, Maud, Anne-Laure, Guillaume, Marion C., Benoit, Fanny, Xavier, mes chers pneumongoles… Sans cette cohésion, cette entre-aide et cette bonne humeur constante, ces quatre années auraient été autrement plus difficiles.
tant de bons moments qui me rendent déjà nostalgique de mon internat. J’espère que l’on en connaitra encore bien d’autres, même aux quatre coins de la France ! Joie intense de vous avoir connus.
Camille, Nafy, Charlotte, Tillia, Sylvie, Marion F., Xing, la relève est assurée, je compte sur vous pour faire perdurer la tradition pneumongole tourangelle que toute la France nous envie (j’exagère ?).
Aux médecins du service de Pneumologie de Bichat, les Dr Camille Taillé, Marie-Christine Dombret, Raphael Borie et Aurélien Justet, merci pour ce semestre passé à vos côtés, pour votre accueil, votre générosité et tout ce que vous m’avez appris. Un grand merci à Laure Tabèze, avec qui j’ai partagé le quotidien du M2, merci pour ce semestre où tu étais cette fois ma chef de clinique, j’espère connaitre une transition d’interne à chef aussi réussie que la tienne. Merci à Arnaud Mailleux et à tous les membres de l’U1152 pour cette année de M2 passée auprès d’eux, et pour m’avoir donné le gout de la
recherche. A mes co-internes parisiens, Vincent, Marie-Aude et Anthony, merci pour tous ces bons moments partagés. Anthony ce fut un plaisir de vivre les aléas de la rédaction de la thèse avec toi !
Au service de Pneumologie d’Orléans, aux Drs Bertrand Lemaire, Sylvie Druelle, Natacha Amiot, Adrien Dixmier et Azzedine Yaici, merci pour m’avoir accueillie dans le service et pour m’avoir tant appris aussi bien médicalement qu’humainement.
Aux médecins de l’unité d’allergologie du CHU de Tours, en particulier au Dr Cyrille Hoarau et au Dr Marie-Chantal Carré-Faure, merci de m’avoir transmis la passion de l’allergologie et pour m’avoir tant appris.
A mes autres co-internes non pneumologues, et à toutes les recontres qui ont marqué mon internat, Thibaud, Cécile, Arnaud « judas » Bisson, Alexandre, Marion D., et Olivier, Louis, Ravi, Lucie, , Dame Bruère, Stéphanie, Johan, Cedric, Eloi, Pauline-Candy, Diane Bressand, Julie, Nicolas, Laetitia, Grégoire Sylvain, Hélène, Mélanie et tous les autres, vous avez émaillé mon internat de petits moments de bonheur, de parties de babyfoot explosives, de lancés de meubles à l’internat d’Orléans, et de souvenirs merveilleux. A tous mes anciens externes, vous avez égayé mes longues journées d’internes, et pas uniquement par vos talents culinaires.
Aux amis avec qui j’ai partagé ces 6 longues années d’externat, Alice, Stéphanie, Julien, Romain, France, Laza et tous les autres, on a tous bien grandi ! Merci pour tous ces bons souvenirs.
Maud, François et Matthieu, ai-je vraiment besoin de parler pour que vous sachiez ce que je pense de vous. Vous avez été ma famille d’adoption lorsque ma famille la vraie me manquait. Votre amitié compte beaucoup pour moi, et je n’envisage pas d’autre issue que de la voir continuer encore de longues années. Enfin… je nous impressionne !!
A ma famille de France, mes tantes, mes oncles et mes cousins, merci d’être venus jusqu’à Tours pour me voir en ce jour si important pour moi. Votre présence à mes cotés compte beaucoup pour moi. A ma famille de Syrie, j’aurai tant aimé votre présence aujourd’hui. Merci d’avoir toujours cru en moi.
A mon petit frère Aghiad, je crois en toi plus qu’en personne d’autre et quoique tu fasses je suis fière de toi. Merci de me supporter au quotidien ! Et n’oublie pas que tu me dois une reconnaissance éternelle pour cette magnifique Toyota Yaris en parfait état que je te lègue.
A Maman et Papa, vous m’avez donné le goût et la passion de la médecine. Vous m’avez poussée à avancer et vous m’avez donné l’envie d’aller toujours plus loin. Merci d’avoir fait de moi ce que je suis. Et d’avoir supporté mes caprices pendant mes longues études !
10
Table des matières
Abréviations ... 11
Résumé ... 12
Abstract ... 13
Introduction ... 14
Matériel et méthodes ... 17
I-‐ Population étudiée ... 17
1-‐ Critères d’inclusion : ... 17
2-‐ Recueil des caractéristiques des patients ... 18
II-‐ Explorations fonctionnelles respiratoires ... 18
III-‐ Mesure du CA 15-‐3 ... 18
IV-‐ Mesure de l’efficacité du traitement ... 19
V-‐ Analyses statistiques ... 19
Résultats ... 20
I-‐ Caractéristiques des patients ... 20
II-‐ Aspect radiologique ... 21
III-‐ Caractéristiques fonctionnelles respiratoires des répondeurs par rapport aux non répondeurs à l’initiation du traitement ... 22
IV-‐ Evaluation après 6 mois de traitement immunosuppresseur ... 22
V-‐ Corrélation de l’évolution de la concentration sérique du CA 15-‐3 avec la variation de la CVF 23 VI-‐ Prédiction de la réponse aux immunosuppresseurs selon la variation de la concentration sérique du CA15-‐3 ... 23
Discussion thèse ... 24
I-‐ Evaluation de la CVF comme critère d’efficacité du traitement dans les PID associées aux connectivites ... 24
II-‐ Biomarqueurs dans les PID associées aux connectivites ... 26
1-‐ KL-‐6 augmenté dans les PID ... 27
2-‐ KL-‐6 marqueur de gravité ... 27
3-‐ KL-‐6 marqueur de suivi évolutif des PID de connectivites ... 28
III-‐ CA 15-‐3 marqueur dans les PID associées aux connectivites ... 28
1-‐ Elévation du CA15-‐3 dans les PID ... 28
2-‐ CA15-‐3 et PID de connectivites ... 29
3-‐ Accessibilité du CA15-‐3 ... 31
IV-‐ Limites de notre étude ... 31
Conclusion ... 33
Bibliographie ... 34
Tableaux et Figures ... 38
Annexes ... 44
Abréviations
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CEPRO : Comité d'évaluation des protocoles de recherche observationnels EFR : Épreuves Fonctionnelles Respiratoires
PA : Paquets-Années
IMC : Indice de Masse Corporelle
VEMS : volume expiratoire maximal à la première seconde CVF : Capacité Vitale Fonctionnelle
CPT : Capacité Pulmonaire Totale
DLCO : Diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone FPI : Fibrose pulmonaire idiopathique
IPAF : Interstitial Pneumonia with Auto-immune Features (pneumopathie interstitielle avec manifestations d’auto-immunité)
PID : Pneumopathie interstitielle diffuse PIC : Pneumopathie interstitielle commune PINS : Pneumopathie interstitielle non spécifique
PINS-PO : Pneumopathie interstitielle non spécifique avec composante de pneumopathie organisée
12
Résumé
Rôle du biomarqueur CA15-3 comme marqueur de réponse au traitement immunosuppresseur dans les pneumopathies interstitielles diffuses associées aux connectivites.
Introduction : Le pronostic des connectivites est largement influencé par la présence d’une atteinte pulmonaire à type de pneumopathie interstitielle diffuse (PID) qui est responsable d’une diminution de la survie. Le traitement des PID repose sur les immunosuppresseurs, dont l’efficacité est évaluée par la répétition des épreuves fonctionnelles respiratoires et d’examens d’imagerie thoracique.
Le KL-6 est un biomarqueur plasmatique de MUC1 ayant été démontré comme étant un marqueur d’activité des PID au cours des connectivites. Cependant, le dosage du KL-6 n’est pas disponible en routine en France. Le taux de CA 15-3, un autre biomarqueur de MUC1 (accessible en pratique courante) est fortement corrélé à celui de KL-6. Notre objectif est de déterminer si le CA 15-3 constitue un marqueur de suivi évolutif de la réponse au traitement immunosuppresseur dans les PID associées aux connectivites.
Méthodes : Nous avons comparé des paramètres cliniques (toux, dyspnée, signes de connectivites), biologiques (LDH, CPK, CA15-3) et fonctionnels (CVF et DLCO), entre 2 groupes de patients atteints de PID associée à une connectivite, selon la réponse 6 mois après l’initiation d’un traitement par immunosuppresseur : la réponse était définie par une amélioration de la capacité vitale forcée (CVF) d’au moins 5 % de la valeur prédite. Nous avons suivi l’évolution du taux de CA 15-3 pendant ces 6 premiers mois de traitement.
Résultats : Parmi 40 patients suivis pour PID associées à une connectivite dans le service de pneumologie du CHU de Tours entre juillet 2013 et juin 2016, 23 patients avaient bénéficié de dosages répétés du CA15-3. Parmi ces 23 patients, 10 étaient considérés comme répondeurs au traitement immunosuppresseur avec une amélioration médiane de la CVF de +8% [+6; +30]. Comparés aux patients dits « non répondeurs », les patients répondeurs avaient un taux de CA15-3 significativement plus élevé initialement (87 UI [19 ; 361]) versus 58 UI [24 ; 138], p= 0,05). Ce taux chez ces patients diminuait significativement après 6 mois de traitement (53 UI [23; 285], p= 0,02). En revanche, chez les « non répondeurs » (n=13), qui ne modifiaient pas leur CVF en 6 mois (-1% [-17 ; +4]), le CA 15- 3 n’était pas modifié entre l’initiation du traitement et le 6ème mois (48 UI [17 ; 109], p=0.55). L’évolution du CA15-3 entre l’initiation et le 6ème mois était corrélée à celle de la CVF (p=0,023 ; rho=-0,483). Les autres paramètres étudiés n’étaient pas significativement différents entre les 2 groupes de patients.
Conclusion : le CA 15-3 apparaît comme un biomarqueur intéressant pour suivre l’efficacité d’un traitement immunosuppresseur dans les PID associées aux connectivites. Une étude avec un plus grand nombre de patients semble nécessaire pour confirmer ces résultats.
Mots clés : pneumopathies interstitielles diffuses, connectivites, CA 15-3, KL-6, immunosuppresseurs.
Abstract
Role of CA 15-3 as a biomarker to evaluate the response of ILD associated to connective tissue disorder to an immunosuppressive therapy.
Introduction : The prognosis of connective tissue disorder (CTD) is greatly influenced by the occurrence of an interstitial lung disease (ILD), which is responsible of a shorter survival.
Treatment of ILD associated to a CTD is based on immunosuppressive therapies. Usually we evaluate their efficacy by repeating High Resolution CT and pulmonary function tests.
KL-6 is a serum biomarker of MUC1 synthesised by type II pneumocytes that is thought to be useful for evaluating ILD activity. However, the serum measurement of KL-6 is not available in France. CA 15-3 is another biomarker of MUC1, easily available in France. Its rate is closely correlated to KL-6. We aimed to determine whether CA 15-3 could be an interesting biomarker for evaluating the response of ILD associated to CTD to an immunosuppressive therapy.
Methods : We compared clinical (cough, dyspnea, symptoms of CTD), biological (LDH, CK, CA15-3) and functional parameters (FVC, TLCO) between two groups of patients. The groups were determined according to their response to a 6 months immunosuppressive therapy, assessed by the improvement of 5% or more of forced vital capacity (FVC) predicted value, defining the “responders” and the “non responders”. We followed the evolution of the rate of CA 15-3 during this 6 months period.
Results : 40 patients were followed for an ILD associated to a CTD in Tours University Hospital between 2013 and 2016. 23 of them did have repeated serum measurement of CA 15-3. Among those 23 patients, 10 were considered as “responder” and had a median improvement of their FVC of +8% [+6; +30]. Compared to the “non responder” (n=13), whose FVC did not improve after treatment (-1% [-17 ; +4]), the CA 15-3 rate of the
“responder” group was significantly higher at the beginning of the treatment (87 UI [19 ; 361]) versus 58 UI [24 ; 138], p= 0,05). After the treatment period, we observed in the
“responder” group a significant decrease of this rate (53 UI [23; 285], p= 0,02), whereas it remained stable in the “non responder” group (48 UI [17 ; 109], p=0.55). Moreover, the evolution of CA 15-3 serum level was correlated to the increase of FVC (p=0,023 ; rho=- 0,483). There was no difference between the two groups for any other parameter.
Conclusion : CA 15-3 appears to be an interesting biomarker for the follow-up of ILD associated to a CTD, and for the evaluation of treatment efficacy. A larger study is necessary to confirm these results.
Key words: interstitial lung disease, connective tissue disorder, CA 15-3, KL-6, immunosuppressive therapy.
14
Introduction
La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) survient fréquemment au cours des connectivites (environ 15% toutes connectivites confondues) et s’associe à une aggravation du pronostic, avec une surmortalité (1). Ainsi, bien que la survie soit meilleure que dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) ou dans les autres PID idiopathiques (1)(2), la PID conditionne souvent le pronostic, même s’il existe des variations en fonction de la connectivite sous- jacente et de l’aspect scannographique ou histologique de la PID. Les PID associées aux connectivites constituent un groupe d’atteintes pulmonaires caractérisé par la présence à des degrés variables d’une inflammation et d’une fibrose (2). Les mécanismes physiopathologiques intervenant dans l’apparition d’une PID au cours d’une connectivite semblent se distinguer des PID idiopathiques par l’importance de l’inflammation, mais gardent un élément commun : une agression de l’épithélium alvéolaire et en particulier des pneumocytes de type II, conduisant à leur prolifération aberrante, et à un remodelage chronique sous la forme d’une fibrose pulmonaire irréversible (3). Les manifestations cliniques respiratoires et les aspects scannographiques des PID de connectivites sont comparables aux PID idiopathiques. Ces aspects sont habituellement classés selon la classification des pneumopathies interstitielles diffuses idiopathiques de l’American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement (4). La pneumopathie interstitielle non spécifique est le principal aspect histologique et scannographique retrouvé au cours des PID associées aux connectivites (4). D’autres aspects peuvent être observés, tels que la pneumopathie interstitielle commune, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde, la pneumonie organisée, ou la pneumopathie interstitielle lymphocytaire, en particulier dans le syndrome de Sjogren (5).
Le diagnostic des connectivites dépend de critères cliniques précis et de critères biologiques d’auto-immunité permettant de différencier la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjogren, la sclérodermie systémique ou les myosites inflammatoires. Ces critères font l’objet de classifications internationales (6). Certains patients présentent une PID associée à des manifestations clinico-biologiques d’auto-immunité faisant évoquer une connectivite, sans pour autant réunir les critères suffisants pour établir le diagnostic d’une connectivite différenciée. On parle alors de pneumopathie interstitielle avec manifestations d’auto- immunité ou IPAF (Interstitial Pneumonia with Auto-immune Features), dont les critères ont été définis récemment par la European Respiratory Society (7). Il est suspecté que les IPAF
ont des mécanismes physiopathologiques, une évolution et un pronostic identiques aux PID associées aux connectivites différenciées. Des études sont en cours pour le confirmer.
Il n’existe pas à l’heure actuelle de recommandations formelles concernant la prise en charge des PID de connectivites différentiées ou des IPAF, en particulier pour la sélection des patients présentant une indication à un traitement immunosuppresseur (6). Cette indication est posée au cas par cas, en fonction notamment de la sévérité et la progression de l’atteinte fonctionnelle respiratoire, du profil scannographique de la PID, des signes d’activité extrathoraciques de la connectivite sous jacente et de l’âge du patient (8). Il est admis dans la pratique courante pour la prise en charge des PID sévères associées à une connectivite d’avoir recours en première ligne à une corticothérapie et/ou à un traitement immunosuppresseur comme par exemple le cyclophosphamide, suivi par un traitement immunosuppresseur d’entretien per os (1)(9) pour contrôler l’inflammation, l’agression alvéolaire et ainsi prévenir l’apparition de la fibrose. Cependant, une réponse au traitement (défini par une amélioration de la CVF) n’est observée que dans 34% des cas, avec une médiane de survie s’effondrant à 50 mois pour les non répondeurs (1)(10)(11). En considérant que l’apparition d’une fibrose pulmonaire est irréversible, on peut supposer que le retard à la détection des non répondeurs et à l’initiation d’une seconde ligne thérapeutique pourrait être un facteur de mauvais pronostic important. Il est à noter que pour le moment il n’existe aucune recommandation sur le traitement de seconde ligne pour ces non répondeurs (4)(7).
La réponse aux traitements est évaluée par le suivi de la fonction respiratoire en particulier de la CVF tous les 3 à 6 mois. L’efficacité est jugée d’un point de vue fonctionnel par une amélioration supérieure ou égale à 5%, 10 ou 15% de la valeur prédite de la CVF selon les auteurs des études (9)(10)(11). Une évaluation de la réponse au traitement peut également se faire par l’analyse de l’évolution des opacités radiologiques au scanner thoracique tous les 6 à 12 mois. Les longs délais d’obtention des EFR et des examens d’imagerie pourraient être préjudiciables chez des patients non répondeurs, en retardant la mise en route d’une thérapeutique efficace tout en s’exposant inutilement à un risque de toxicité.
Un intérêt croissant pour les biomarqueurs a donc vu le jour dans les PID. Plusieurs biomarqueurs sériques, tels que les protéines du surfactant SP-A et SP-D, ou les métalloprotéases MMP1 ou MMP7 ont été étudiées (12). Parmi ces biomarqueurs, le Krebs von den Lungen-6 (KL-6) semble être l’un des plus performants. Cette molécule, une glycoprotéine mucin-like de haut poids moléculaire (200kDA) est l’un des composants de MUC1, une glycoprotéine transmembranaire modérément exprimée dans le tissu pulmonaire
16 normal, au niveau des pneumocytes de type II et de l’épithélium bronchiolaire (13)(12). A l’état pathologique, MUC1 est exprimé dans le tissu tumoral dans le cancer du sein, le cancer pulmonaire ou le cancer pancréatique, et dans une moindre mesure dans le cancer gastrique, colique ou hépatocellulaire (3). MUC1 est également fortement exprimé par les pneumocytes de type II altérés, ou en phase de régénération, retrouvés dans le tissu pulmonaire des patients présentant une PID, aussi bien dans la FPI que dans les PINS, avec en immunohistochimie un marquage continu à la surface cellulaire, ainsi que dans les zones de destruction du parenchyme (3). KL-6 a été démontré comme étant l’une des molécules entrant dans la composition de MUC 1, et sa concentration sérique normale est < 500 UI/ml. La valeur seuil de 1000 UI/ml a été déterminée comme étant associée à une évolution plus rapide de la PID (14)(15). Par ailleurs, son augmentation est un marqueur de mauvais pronostic et de sévérité dans les PID, aussi bien dans la FPI que dans les PID associées aux connectivites (14).
Cependant, le dosage de KL-6 n’est pas disponible en pratique courante en France.
Nous nous sommes intéressés au Cancer Antigen 15-3 ou CA 15-3. En effet, le CA 15-3 est lui aussi l’un des composants centraux de MUC1, et différentes études rapportent que le CA 15-3 et le KL-6 ont la même sensibilité et la même spécificité pour déterminer l’existence d’une PID et notamment d’une PID associée à une connectivite (16)(17).
A notre connaissance, l’intérêt de biomarqueurs dans le suivi de l’efficacité d’un traitement dans les PID associées aux connectivites n’a fait l’objet que d’un faible nombre d’études.
L’objectif de notre étude est de déterminer si le CA 15-3 constitue un témoin de la réponse au traitement immunosuppresseur dans les PID associées aux connectivites. Nous nous intéresserons pour cela aux patients présentant une PID associée à une connectivite suivis dans le service de pneumologie du CHU de Tours.
Matériel et méthodes
I-‐ Population étudiée
Il s’agit d’une étude observationnelle rétrospective monocentrique menée au sein du service de Pneumologie du CHU de Tours, sur des patients porteurs d’une PID associée à une connectivite suivis entre juillet 2013 et juin 2016. Sur les 164 patients suivis pour PID associée à une connectivite au cours de cette période, 40 ont eu au moins un dosage du CA 15-3 et 23 patients ont finalement été inclus (Figure 1).
Les 17 patients avec un dosage de CA15.3 exclus l’ont été pour les raisons suivantes : la présence d’une pathologie néoplasique précédemment connue (n = 1), la présence d’une exacerbation (n = 1), un diagnostic de vascularite (n = 1), ou encore l’absence de suivi évolutif du CA 15-3 ou de la CVF (n = 14).
Dans le cadre de la législation française, un consentement éclairé et l'accord d'un comité d'éthique ne sont pas indispensables pour une étude rétrospective de recueil de données correspondant à la pratique courante. Un avis favorable du comité d'éthique de la Société de Pneumologie de Langue Française a été obtenu (référence CEPRO 2016-028).
1-‐ Critères d’inclusion :
a- Les patients inclus présentaient tous un diagnostic de connectivite selon les classifications internationales (6), telle que la polyarthrite rhumatoïde (n = 4), le syndrome de Sjogren (n = 2), et les myosites inflammatoires (n = 8) (Annexe 1). Lorsque les critères nécessaires pour le diagnostic d’une connectivite différenciée n’étaient pas retrouvés, les patients étaient classés dans le groupe IPAF (n = 9) selon les critères internationaux de l’American Thoracic Society/European Respiratory Society (Annexe 2) (7).
b- Tous ces patients présentaient une atteinte pulmonaire de type pneumopathie interstitielle diffuse (PID) entrant dans le cadre d’une connectivite.
c- Les patients devaient bénéficier d’un changement de traitement immunosuppresseur : soit une mise en route d’une première ligne thérapeutique (n = 10), soit d’une seconde ligne après échec d’un premier traitement (n = 13).
d- Les patients devaient avoir un dosage de CA15.3 avant et après changement de la thérapeutique.
18 e- Les patients devaient avoir des EFR et en particulier des mesures de la CVF avant et après changement de la thérapeutique, permettant de juger de la réponse au traitement.
2-‐ Recueil des caractéristiques des patients
Les caractéristiques cliniques générales recueillies étaient l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle, le statut tabagique et une symptomatologie de RGO associée. Sur le plan respiratoire, les caractéristiques recueillies étaient la présence d’une toux, le stade de dyspnée selon la classification modifiée du Medical Research Council (mMRC) et la nécessité d’une oxygénothérapie. La date du diagnostic et les traitements reçus étaient relevés. Enfin, la présence de symptômes de connectivites, tels que des arthralgies, des myalgies, un syndrome sec oculaire ou buccal, un syndrome de Raynaud ou une sclérodactylie était recueillie. Sur le plan biologique, les données recueillies étaient le taux de LDH et de CPK.
Les données concernant les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) avec en particulier la mesure de la capacité vitale forcée (CVF) et de la diffusion libre du monoxyde de carbone (DLCO) qui étaient colligées concernaient la période des 6 mois en médiane (entre 3 et 9 mois) précédant le nouveau traitement, la période de l’initiation du traitement et la période des 6 premiers mois de traitement (entre 3 et 9 mois).
L’aspect scannographique thoracique initial des patients était caractérisé selon la classification des pneumopathies interstitielles diffuse de l’American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement (Annexe 3) (4).
II-‐ Explorations fonctionnelles respiratoires
Les explorations fonctionnelles respiratoires ont été réalisées à l’aide d’un pléthysmographe (modèle Sensormedics Vmax Encore, société Carefusion® ; San Diego, CA). La capacité vitale forcée (CVF), était exprimée en pourcentage de la valeur prédite. Les mesures de spirométrie ont été réalisées selon les recommandations ATS/ERS. Les valeurs prédites de spirométrie et de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) provenait des valeurs fournies par l’ERS.
III-‐ Mesure du CA 15-‐3
Le CA 15-3 était mesuré soit au laboratoire de biologie du CHU de Tours soit dans un laboratoire de ville. Le dosage repose sur la détection en immunofluorescence dans le sérum
ou le plasma de l’antigène du CA 15-3 par deux anticorps monoclonaux (DF3 et 115D8) dirigés contre des épitopes distincts de la molécule, à l’aide d’un kit de dosage automatisé (B- R-A-H-M-S CA 15-3 KRYPTOR) sur les automates B-R-A-H-M-S KRYPTOR. Le seuil de positivité du laboratoire du CHU de Tours est de CA 15-3 > 25UI/ml. Les seuils de positivité des laboratoires de ville étaient entre 22,5 et 30 UI/ml.
Le dosage du CA15-3 à l’initiation du traitement et après 6 mois de traitement a été recueilli.
Le dosage de CA15-3 était proposé uniquement lors de la réalisation des bilans hépatiques biologiques avant l’initiation et lors du suivi du traitement immunosuppresseur selon les recommandations AMM des immunosuppresseurs.
IV-‐ Mesure de l’efficacité du traitement
L’efficacité du traitement immunosuppresseur était déterminée de manière objective par une amélioration de 5% ou plus de la valeur théorique de la CVF selon les données disponibles dans la littérature et les recommandations (8)(9), permettant de séparer la population en deux groupes de patients : les répondeurs et les non répondeurs (Figure 1).
V-‐ Analyses statistiques
Les résultats ont été exprimés en médiane [minimale ; maximale]. Le test de Mann Whitney a été utilisé pour comparer le groupe des patients PID « répondeurs » et le groupe PID « non- répondeurs », en analysant les données cliniques et paracliniques recueillies. Un test de chi 2 ou un test de Fischer ont été utilisés pour l’analyse des données nominatives. Le test apparié de Wilcoxon a été utilisé pour l’étude de l’évolution de la CV avant, à l’initiation et sous traitement et pour l’évolution des concentrations plasmatiques CA15.3 à l’initiation et après 3 à 6 mois de traitement. Un test de corrélation de Spearman a été utilisé pour comparer les évolutions de la CV et des concentrations CA15.3 à l’initiation et sous traitement. Un p<0,05 était considéré comme significatif.
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Résultats
I-‐ Caractéristiques des patients
Entre juillet 2013 et juin 2016, 40 patients ont été suivis dans le service de Pneumologie du CHU de Tours pour une PID associée à une connectivite et ont bénéficié d’un dosage de CA15.3.
Vingt trois sujets ont été inclus dans notre étude. Ils avaient bénéficié d’un dosage initial du CA 15-3 avant l’intervention thérapeutique, qui consistait en l’instauration d’un traitement immunosuppresseur chez un sujet naïf de tout traitement immunosuppresseur (n = 10) ou en la modification d’un traitement immunosuppresseur après échec d’une première ligne de traitement (n = 13).
Parmi les 23 sujets que nous avons inclus, 13 ne présentaient pas de réponse au traitement immunosuppresseur, et constituaient le groupe des non répondeurs. L’absence de réponse était définie par une dégradation ou une stabilité de la CVF après 6 mois de traitement. Les 10 patients restant composaient le groupe des répondeurs et avaient présenté une amélioration de leur CVF au terme des 6 mois de traitement, avec un gain ≥ 5% de la valeur prédite initiale.
Les caractéristiques des patients de l’étude sont présentées dans le tableau 1. Il n’y avait aucune différence significative entre les 2 groupes pour l’âge (p = 0,305), l’indice de masse corporelle (0,616) ou le sex ratio (p = 0,222). Il n’existait aucune différence entre les deux groupes concernant la consommation tabagique (0,222). Les symptômes respiratoires étaient similaires entre les deux groupes que ce soit la présence d’une toux (p = 0,604), ou le stade de dyspnée selon la classification mMRC (p = 0,367). La sévérité de l’atteinte pulmonaire dans les deux groupes était identique en terme de dyspnée (les sujets présentaient une dyspnée de stade 2-3 selon la classification mMRC dans 70% des cas dans le groupe des répondeurs et dans 69% des cas dans le groupe des non répondeurs) ou d’utilisation de l’oxygénothérapie au long court (p = 1,000).
Quatre types de connectivites étaient représentés : la polyarthrite rhumatoïde (PR), le syndrome de Sjogren, les myosites inflammatoires et les pneumopathies interstitielles avec manifestations autoimmunes (IPAF). Il existait parmi les répondeurs, 1 cas de PR, 0 cas de syndrome de Sjogren, 4 cas de myosite inflammatoire et 5 cas d’IPAF. Parmi les non
répondeurs, on retrouvait 3 cas de PR, 2 cas de syndrome de Sjogren, 4 cas de myosites inflammatoires et 4 cas d’IPAF. Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes concernant le type de connectivite (p = 0,429).
On ne retrouvait pas de différence significative entre les deux groupes concernant la fréquence des symptômes extra-respiratoires des connectivites. Le syndrome de Raynaud et les arthralgies étaient retrouvés dans 77% des cas dans le groupe des non répondeurs contre 50% des cas dans le groupe des répondeurs, cependant cette différence n’était pas significative (p = 0,221). De même il n’y avait pas de différence en terme de symptômes de reflux gastro-oesophagien (p = 1,000)
On retrouvait des proportions comparables de sujets primo-traités et de sujets ayant eu un échec thérapeutique et débutant une nouvelle ligne de traitement (p = 1,000). Enfin, aucune différence significative n’était constatée entre les deux groupes concernant le type de traitement immunosuppresseur utilisé (p = 0,885). Le cyclophosphamide était le plus prescrit aussi bien dans le groupe des répondeurs, que dans le groupe des non répondeurs, avec une utilisation respectivement dans 50% et dans 46% des cas.
La concentration plasmatique médiane du CA 15-3 à l’initiation du traitement était différente, puisqu’elle était significativement plus élevée dans le groupe des répondeurs, avec une concentration médiane de 87UI [19 ; 361] dans le groupe des répondeurs, contre 58UI [24 ; 138] dans le groupe des non répondeurs (p = 0,044). Il n’y avait pas de différence sur le plan biologique, pour le dosage des CPK (p = 0,865) ou des LDH (p = 0,077). Les caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 1.
II-‐ Aspect radiologique
Sur le plan de l’aspect radiologique, la PINS était l’aspect le plus représenté dans les deux groupes. La pneumopathie interstitielle commune (PIC) et la PINS avec composante de pneumopathie organisée (PINS-PO) étaient également retrouvées. Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes (p=0.745). Ces données sont résumées dans le tableau 1.
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III-‐ Caractéristiques fonctionnelles respiratoires des répondeurs par rapport aux non répondeurs à l’initiation du traitement
Il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes concernant la CVF moyenne mesurée au cours des 6 mois précédant la mise en place du traitement (p = 0,914).
On notait, au moment de l’instauration ou de la modification du traitement immunosuppresseur, une CVF initiale médiane de 61% dans le groupe répondeur par rapport à une médiane de 82% dans le groupe non répondeur, cependant cette différence n’était pas significative (p = 0,277).
Concernant la DLCO, il n’existait pas de différence significative entre les deux groupes, aussi bien pour la DLCO moyenne mesurée dans les 6 mois précédant la mise en place du traitement (p = 0,366), que pour la DLCO initiale, mesurée au moment de l’instauration du traitement (p = 0,092).
Le tableau 1 résume les caractéristiques fonctionnelles respiratoires des répondeurs et des non répondeurs.
IV-‐ Evaluation après 6 mois de traitement immunosuppresseur
Le groupe des répondeurs était défini par les patients ayant une amélioration ≥ 5% de la valeur prédite de la CVF après 6 mois de traitement. Ainsi, on observait dans le groupe des répondeurs une amélioration médiane de +8% [+6 ; +30] de la CVF à 6 mois, avec une CVF médiane après 6 mois de traitement de 69% [55 ; 107], alors que les non répondeurs ne modifiaient pas leur CVF après 6 mois de traitement (-1% [ -17 ; +4]).
Il n’existait pas de différence significative sur l’évolution de la DLCO après 6 mois de traitement (+3% [-20; + 22] chez les répondeurs, + 1 % [-20; + 32] chez les non répondeurs, p = 0,789).
Dans le groupe des répondeurs, on notait une diminution significative du CA 15-3 après 6 mois de traitement, avec une concentration médiane diminuant à 53 UI [23 ; 285] (p = 0,02), soit une diminution médiane de -23UI [-137 ; 10], alors que celle-ci restait stable dans le groupe des non répondeurs (48UI ([17 ; 109], p = 0,55) avec une variation médiane de -1UI [-44 ; 51].
Ces résultats sont résumés dans le Tableau 2. La figure 2 illustre la diminution significative du CA 15-3 dans le groupe des sujets répondeurs par rapport aux non répondeurs, chez qui la valeur médiane du CA 15-3 ne varie pas.
V-‐ Corrélation de l’évolution de la concentration sérique du CA 15-‐3 avec la variation de la CVF
L’évolution de la concentration plasmatique du CA 15-3 entre l’initiation et le 6ème mois de traitement par immunosuppresseur était inversement corrélée à celle de la CVF (p=0,023 ; rho=-0,483). Ainsi, lorsque la CVF augmente en réponse au traitement immunosuppresseur, on observe une diminution du CA 15-3 (Figure 3).
VI-‐ Prédiction de la réponse aux immunosuppresseurs selon la variation de la concentration sérique du CA15-‐3
Une analyse de la courbe ROC a été effectuée afin de déterminer un seuil de diminution optimal du CA 15-3, permettant de prédire une réponse au traitement immunosuppresseur. Le seuil défini était une diminution de ≥ 10UI après 6 mois de traitement immunosuppresseur.
Celui-ci était prédictif de la réponse aux immunosuppresseurs avec une sensibilité de 80% et une spécificité de 77%. L’aire sous la courbe était de 0.761 (Figure 4).
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Discussion thèse
Dans cette étude, nous avons montré chez des sujets porteurs d’une PID associée à une connectivite que la concentration plasmatique du CA 15-3 avant l’initiation d’un traitement immunosuppresseur est significativement plus élevé chez les patients qui seront répondeurs à ce traitement par rapport aux patients qui seront non répondeurs. Lors de l’évaluation à 6 mois du traitement immunosuppresseur, nous avons montré une diminution significative de la concentration de CA 15-3 chez les répondeurs, alors que celle-ci reste stable chez les non répondeurs. Nous avons mis en évidence une corrélation négative significative entre l’évolution du CA 15-3 et celle de la CVF. Enfin, nous avons déterminé qu’une diminution de ≥ 10UI/ml du CA 15-3 était prédictive d’une réponse au traitement avec une sensibilité et une spécificité correctes.
I-‐ Evaluation de la CVF comme critère d’efficacité du traitement dans les PID associées aux connectivites
Il n’existe à l’heure actuelle aucune recommandation formelle quant au traitement à utiliser en première intention dans les PID associées aux connectivites. Ainsi, celui-ci repose sur les traitements immunosuppresseurs, avec en première ligne la corticothérapie et/ou le cyclophosphamide qui sont les plus fréquemment utilisés (1)(10)(11), mais également l’azathioprine, le mycophénolate mofetil, le méthotrexate ou encore le rituximab. En cas d’échec de la première ligne thérapeutique, observé dans 66% des cas, une deuxième ligne est en général nécessaire (7)(4). Cependant, son choix ne fait pas l’objet de recommandations.
Nous ne disposons que de très peu d’études contrôlées randomisées évaluant l’efficacité de ces traitements en première ou seconde ligne. La majorité des études accessibles portent sur la sclérodermie et l’utilisation des traitements immunosuppresseurs dans les PID associées à d’autres connectivites est le fait d’une extrapolation des résultats obtenus dans la sclérodermie, ou encore d’études de série de cas ou d’études rétrospectives (8).
Même s’il existe des facteurs intervenants et confondants dans la mesure de la CVF au cours d’une connectivite (sclérose de la paroi thoracique ou cardiopathie notamment), celle-ci semble être un bon reflet de l’atteinte pulmonaire induite par la PID. En raison de la bonne
