Recherches physiologiques sur l'acide phénylglycolique et ses isomères optiques et de constitution

Thesis

Reference

Recherches physiologiques sur l'acide phénylglycolique et ses isomères optiques et de constitution

MÉLIKOFF-GOLDBERG, Antoinette

MÉLIKOFF-GOLDBERG, Antoinette. Recherches physiologiques sur l'acide

phénylglycolique et ses isomères optiques et de constitution . Thèse de doctorat : Univ.

Genève, 1897

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:27248

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:27248

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1 / 1

ItECHERCHES Pl-lYSIOLOGIQlJES

SUR

L'A ClUE PHENYLGLY COLIOUE

ET SES

ISOMÈRES OPTIQUES ET DE CONSTITUTION

T E : È S E

présentée à la Faculté de Médecine de l' Universüé de Genève pow· obtenir le prade de Docteur en Médecine

PAR

Antoinette MÉLIKOFF-GOLDBERG

---~~~~----

GENl~VE

IMPRIMERIE P. DUBOIS, QUAI DES MOULINS

1897

La

Faculté de ~lédecine autorise l'itnpl'ession de la pl'ésente thèse, sans prétencl1'e pw, là émettre d'opinion sur les pl'opositions qui y sont énoncées.

Le Doyen,

nr A.-H. VAUCHER.

Ces 1·echerches ont été laites dans le Laboratoire de thérapeu- tique expé1·imental'e de l'Université de Genève, dir·igé par M. le Prof". Prévost, que je reme1·cie des facilités qu'il m'a données pour {aire ces expériences.

Je tiens à exprimer ici rnes sentim,ents de vive reconnaissance à la mémoire dn regretté Dr Panl Binet, assista.nt d'tt Laboratoire, qui m'a dirigée dans ce travail. M. Binet put encore revoir avec moi le manuscrit de ce rnémoi1·e, avant d'êt1·e atteint de la maladie à laquelle il devait bientôt .mccombe1·.

INTRODUCTION

On appelle acide Phénylglycolique ou Amygdalique (Mandelsaure des Allemands) un corps organique, dérivé du Benzène, duquel il peut être obtenu! du moins théori- quement, en remplaçant un des six atomes d'Hydrogène par le reste CH. OHCOOH de l'acide glycoliC1ue ordi- naire.

Fig. I.

H

c

1

H - C / , C - H

Il

¹

H-C " " " /

C-H

c

1

H

Benzène.

CH

OH COOH

1

H

Acide glycolique.

Fig. II.

H

c

1

6 -

H-C / ' \ _ C-CH.OH. COOH

Il

¹

H-C~~/C-H

c

1

H

Acide phénylglycolique.

C'est un corps à la fois acide et alcool, mais non phénol car l'oxygroupement OH se trouve dans la chaine laté- rale, combinée avec le noyau benzénique.

On voit aisément qu'en variant les positions des groupes hydroxylique OH, carboxylique COOH et du radi- cal substitué CH, on changerait la fonction chimique de notre corps. En effet, l'acide Phénylglycolique présente, non seulement de nombreux isomères de constitution, les uns avec fonction alcoolique, les autres phénoliques ou éthériques, mais aussi des cas d'isomérie optique.

Découvert par \Vinckler

¹

qui l'obtint en très petite quantité en traitant l'essence d'amandes amères (aldéhyde benzoïque CsH5CHO) par l'acide chlorhydrique, étudié plus tard par Bayer

^2,

Wislicenus, Naquet, Louguinine, il se prépare maintenant par la méthode de Spiegel, méthode qui a servi pour la préparation de notre échan- tillon.

1 Ann. d. Chem. ùnd Pharm.

2 Ber. d. D. Chem. Gesellschaft.

- 7 -

L'étude de l'acide Phénylglycolique et de ses isomères présentait de l'intérêt à plus d'un point de vue.

D'abord parce que la thérapeutique actuelle employant déjà plusieurs de ses dérivés comme l'Amygdophénine

¹

(Phenylglycolyl-paraphénitidine) l'Homatropine (Phényl- glyco.lyl tropéïne) le Phénylglycolate d'Antypirine, etc., il s'agissait de savoir l'action physiologique de la base mê1ne et de comparer cette action avec celle de ses dérivés.

En second lieu, cet acide ayant des isomères optiques et de constitution, il était curieux de rechercher s'il n'y a pas une relation entre la constitution moléculaire de ces modifications et leur action physiologique.

Enfin les recherches récentes de M. Chabrié

²

sur les isomères optiques de l'acide tartrique augmentaient encore l'il1térêt de cette étude, puisque, comme nous l'avons déjà mentionné l'acide Phénylglycolique présente comme l'acide Tartrique des cas d'isomérie optique. Après ces recherches dans lesquelles il étabit un différent degré de toxicité pour chaque isomère, il était intéressant de savoir si cette propriété est un cas général pour tous les corps contenant des carbones asymétriques ou si c'est un fait n'ayant pas de relations visibles avec l'arrange- ment des atomes dans la molécule.

En effet, M. Chabrié trouve qu'en injectant les acides droit ou racémique dans le péritoine des cobayes la toxi- cité est beaucoup plus faible qu'avec l'acide gauche introduit

à

la même dose.

Or, les propriétés chimiques et i)hysiques (excepté l'action sur la lumière polarisée) de l'acide gauche étant

1 Strüve. Centralblatt für innere Médecin 16 Nov. 1895.

2 Litt. C. R. à l'Acad. des Sciences de Paris 1893.

- 8 -

absolun1ent les mêmes que celle des deux autres, la seule différence étant dans l'arrangement des atomes dans la molécule, il s'en suit de premier abord que c'est le mode d'arrangement qui influe sur les propriétés toxiques des corps. J'ai voulu donc essayer si le même phénomène s'observe pour les autres corps actifs et j'ai choisi pour mes recherches l'acide phénylglycolique lequel contient un atome de carbone asy1nétrique et peut être dédoublé en acides gauche et droit, c'est-à-dire en acides actifs pour la lumière polarisée.

Pour compléter l'étude sur l'acide phénylglycolique.et en vue de trouver une relation entre l'action physiologique et la composition chimique au point de vue de l'isornérie générale des corps, j'ai étendu cette étude

à

quelques isomères de constitution de l'acide phénylglycolique, tels que :

1

o

l'acide phénoxylacétique CH

CH / ' C-0-CI-hCOOH

Il

¹

CH~/CH CH

2° l'acide oxyméthylbenzoïque CH

CH / ' C-CHzOH

Il

¹

CH~/C-COOH

CH

- Ç J -

3c

l'acide méthylsalicylique CH

CH / \ - C-OCHs

Il

1

CH "'-,vf'/ C-COO H CH

Avant d'entrer dans l'exposé de nos observations et d'en tirer les conclusions, je veux rappeler en quelques

rno~s

ce qu'on entend par carbone asymétrique.

Les 1·emarquables recherches de Pasteur sur l'acide tartrique ayant tévélé une nouvelle espèce d'isomérie, dite isomér·ie physique, que la théorie générale de consti- tution était incapable d'expliquer, :rviM. Le Bel et Van't Hoff imaginèrent, presque simultanément une ingénieuse interprétation, appelée depuis Théorie du Carbone asy- métrique et qui expliquait, non seulement les cas déjà connus de ce genre d'isomérie, mais en faisait encore prévoir l'existence d'autres, existence confirmée depuis par des recherches ultérieures.

Pasteur avait trouvé que l'acide tartrique racémique,

inactif sur la lumière polarisée, étant transformé en sel

double de sodium et d'ammonium, donnait deux espèces

de cristaux hémiédriques, les uns étant l'image des au-

tres. Il sépara ces deux espèces de cristaux et trouva, en

exan1inant chaque rnodification au polarimètre que, non

seulement, l'acide devient actif en tournant le plan de

polarisation dans un sens ou dans l'autre (toujours le

même pour chaque modification), mais constata encore

que la valeur absolue des pouvoirs rotatoires des deux

rnoditications est la même, la différence étant dans le

signe. La modification tournant le plan de polarisation

à

10 -

gauche fut appelée acide tartrique gauche, et l'autre, acide tartrique droit.

En outre, le mélange contenant les deux modifications en proportions égales, ne révélant aucune trace d'activité comme l':;tcide tartrique racémique et ayant les mêmes propriétés chimiques et physiques que ce dernier, il était clair que l'acide tartrique racémique n'est qu'un mélange en proportions égales des acides gauche et droit.

M1VI. Le Bel et Van't Hoff expliquent ces faits de la façon suivante:

Soit un atome de carbone C situé au centre géométrique du tétraèdre et dont les quatre valences dirigées vel's les sommets du tétraèdre, sont saturées par quatre groupe- ments différents : W. X, Y, Z (fig. 1). Si en laissant X

x

Fig. 1.

et Y à leurs places respectives on permute W et Z, on obtient un autre corps (fig. 2) qui n'est que l'image du

x

Fig. 2.

premier, comme la main gauche est l'image de la main

droite, c'est-à-dire que les deux figures sont asymétriques,

- 1 1 -

_et si maintenant on superpose les deux figures. les mêmes groupements dans les deux figures ayant la même valeur, l'effet total de l'ensemble doit être annulé.

Or, Pasteur trouva que les cristaux de l'acide tartrique gauche sont l'image de ceux du droit. Donc, en sup- posant que l'acide gauche a une constitution analogue à la figure 1, la constitution de l'acide droit peut être expri- mée par une formule analogue

à

la figure

²

et l'acide racémique sera la superposition des deux.

Nous sommes donc arrivés

à

admettre grâce

à

la théorie de-

Ml\1.

Le Bel et Van't Hoff que les acides tar- triques sont des corps asymétriqus, ou, ce qui re ·vient

au même qu'ils contiennent des carbones asyrnétriques

1,

c'est-à-dire que l'isomérie optique s'explique par le mode d'arrangement des atomes dans la molécule.

Si l'on passe maintenant

à

l'acide Phénylglycolique, il est facile de remarquer qu'il contientaussi un carbone.

asymétrique (C) lié avec

4

groupements différents : / ' - C ; H; OH et COOH

Il

¹

~/ Voir fig. II, p. (i.

par conséquent il doit donner des modifications optiques, et en se basant sur la théorie de Le Bel et ·van't Hoff on peut donner

à

ces trois modifications les formules sui- vantes :

CH

CH/'\_ C-CH.OH.COOH

1/ 1

CH~/

CH

CH

1 L'acide tartrique, comme on le sait, en contient deux.

12

CH CH

CH . / ' C-0

6

¹

^cOOH

\1 1 H

CH~/CH

C H / '

C-~ ^COOH

et

^{IJ [}

OH

CH """-/CH CH

CH

Quant aux acides Phénoxylacétique, M éthylsalicylique et Oxyméthylbenzoïque, ils ne sont que des isomères de constitution de l'acide Phénylglycolique, c'est-à-dire des acides oxygénés de la base phényle ayant le 1nême nom- bre d'atomes d'éléments, mais différant l'un de l'autre non plus seulement par l'arrangement des atomes dans les molécules, 1nais aussi par leurs fonctions chimiques.

Je commencerai par étudier d'abord l'acide Phényl- glycolique racémique, puis je passerai à ses isomères optiques et enfin

à

ses isomères de constitution.

1. Acide Phénylglycolique.

Acide phénylglycolique racémique.

CH

CH / ' C-CH.

OH-COONa

(1 ,,

CH~/CH

CH

- 1 3 -

La meilleure méthode de préparation de cet acide est celle de Spiegel

¹•

En partant de l'Aldéhyde Benzoïque

/'CHO

Il

¹

~/

on prépare d'abord le Nitrile de l'acide 1\1onochlorphényl- acétique, lequel par la saponification avec la soude caus- tique

à

chaud, donne l'acide Phénylglycolique racémique.

Pour préparer son sel de soude on neutralise la solu- tion aqueuse de l'acide par le carbonate de soude (en excès), on évapore

à

siccité et on extrait le sel par l'alcool.

Après avoir chassé l'alcool on le cristallise dans l'eau.

(Les autres sels ont été préparés d'après la mêrne mé- thode

à

l'École de Chimie de Genève).

Pour nous placer dans les mêmes conditions que 1\1. Chabrié, c'est avec les acides phénylglycoliques que nous avons essayé d'abord de faire nos expériences, mais nous n'avons pas pu arriver

à

des résultats assez nets, car les acides étant déjà toxiques en tant qu'acides, les ani- maux succombaient toujours par péritonite même avec des doses et des concentrations très faibles.

1

^o

Cobaye de 180 gr. Injection dans la cavité péritonéale de 1gr,12 d'acide Phénylglyeolique racémique. Mort 10 minutes après l'injection.

2° Cobaye de 250 gr. Injection dans la cavité péritonéale de 1gr,12 d'acide Phénylglycollque gauche. Mort un quart d'heure après l'injection.

3° Cobaye de 210 gr. Injection dans la cavité péritonéale de 1gt·,12 d'acide Phénylglycolique droit. Mort 30minutes après l'injection,

1 Berichte d. D. Chem. Gesellschaft.

- 1 4 -

4° Cobaye de

255

gr. Injection dans la cavité péritonéale de

O'='r-,20 d~acide

Phénylglycolique racémique. Trouvé mort le lendemain.

5o

Cobaye de

232

gr. Injection dans la cavité péritonéale de

O'='r,07

(concentration au

1/15)

d'acide Phénylglycolique racémique. Trouvé mort le lendemain .

. En faisant l'autopsie de ces cobayes on a constamment trouvé du liquide dans la cavité péritonéale et de la con- gestion intestinale localisée à certains endroits.

Nous nous sommes donc adressés aux sels de soude de l'acide Phénylglycolique, les sels de soude étant la forme la plus inoffensive pour l'économie animale. :Mais nous n'avons pas retrouvé la différence de toxicité que lVl. Chabrié a signalée pour les acides tartriques. En effet, la dose toxique minimale pour les trois sels est entre

0,07 à 0,10

pour

10

gr. d'animal pour la grenouille, et entre

0,50 à 1

gr. pour

100

gr. d'animal pour les mam- mifères. Les trois formes ne diffèrent pas non plus par leur action physiologique.

Voici les phénomènes d'intoxication qu'on observe avec les trois sels :

Chez la grenouille, il y a d'abord de l'affaiblissement, la démarche devient lente et alourdie (démarche de crapaud).

La motilité volontaire se perd d'abord, puis les réflexes disparaissent et la moelle se paralyse, l'introduction d'une aiguille dans le canal rachidien ne produit aucun mouve- ment dans les me1nbres. En mên1e temps l'excitabilité électrique disparaît aussi, mais les nerfs la perdent plus tard que la moelle.

Si la dose injectée n'est pas aussi élevée on observe

une période de tétanos n1usctllaire. Les mouvements des

rnuscles deviennent lents et raides, on le voit sur-

tout bien au moment où la grenouille veut sauter. A

-- 15 ·-

l'examen électrique les contractions musculaires t:iOnt prolongées comme avec la vératrine. Peu

à

peu on voit se produire de véritables accès de vératrinisme

^1:

au moindre attouchement la grenouille étend brusquement les membres, elle prend une posture ressemblant

à

celle qu'on observe avec la strychnine; puis les membres re- viennent lentement

à

leur position normale.

Ce phénomène est d'origine périphérique, car

il

ne dis- paraît pas après la destruction de la moelle et persiste Inême dans un membre sectionné. Ce vératrinisme est passager et fait place ou

à

la guérison, ou bien, si la dose injectée est plus élevée,

à

la mort. Du côté du cœur avec les injections dans le sac lymphatique, on observe de la faiblesse très tardivement, une fois que les centres sont paralysés. Si on met quelques gouttes de cette substance directement sur le cœur, on observe de l'affaiblissement, mais pas de ralentissement. Au bout d'une heure les battements sont encore au nombre de dix par quart de minute. Ce n'est donc pas un poison du cœur puisque dans les injections dans le sac lymphatique le cœur n'est atteint que tardiven1ent, une fois que les centres sont déjà paralysés.

Chez les mammifères, les petites doses sont absolu- ment inactives. Des doses plus élevées amènent d'abord de la simple faiblesse, sans phénomènes d'excitation.

L'animal reste couché sur le flanc comme engourdi. La température n'est pas abaissée, la respiration ne présente rien d'anormal, du moins dans les premières heures après l'injection. Le cœur n'est pas modifié Inême dans les in- jections intra-veineuses ( eomme nous le verrons plus

1 Nous désignerons sous ce nom un tétanos musculaire d'origine pét'iphérique semblable à celui produit clans l'intoxication par la vératrine.

- 1 6 -

tard avec le Phénoxylacétate). On n'a jamais observé chez les mammifères le vératrinisme cité pour la gre- nouille. La faiblesse peut devenir excessive et amener la n1ort qui est toujours très tardive. A l'autopsie les viscères ne présentent rien d'anormal, on n'a jamais trouvé la raie de méthémoglobine dans le sang. L'urine ne contient jamais ni sang, ni albumine, ni sucre. Les doses toxiques minimales sont de ogr,06 à ogr, 10 pour la grenouille; elles n'ont pu être fixées pour les mammifères.

ExP. I. - Crenouille rousse. Poids 2!5 grarnrnes.

Injection de Og-r,21 de Pbénylglycolate de soude raeérnique dans le sac lympbatiqne dorsal. Mort an bout de quatre jones.

14 décembre. On injecte une seringue de Pravaz contenant Qgr,21 de Phénylglycolate racémique. La grenouille s'affaiblit.

Elle est très faible le lendemain.

16 décembre. La grenouille n·a plus de mouvements volon- taires ni de réfiexe8. Aucourant faradique les muscles ont une légère tendance à la contraction prolongée. Le cœur bat bien.

17 décembre. Même état que la veille.

18 décembre. La grenouille est morte, elle n'est plus excitable au courant faradique. Cœur arrêté entre la systole et la dias- tole.

ExP. Il.-Crenouille rousse. Poids 20 grammes.

Injection de Og'~',H> de Phénylglycolate de soude racémique dans le sac lymphatique. Mort tardive.

16 décembre. On injecte une seringue de Pravaz contenant

Qgr: 15 de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille

s'affaiblit rapidement. Au courant faradique contractions pro- longées des muscles.

17 décembre. Au moindre attouchement la grenouille étend brusquement les membres et reste quelque temps dans cette posture, puis les membres reviennent lentement à leur attitude

- 1 7 -

normale. Les contractions musculaires sont prolongées à l'élec- tricité (véeatrinisme).

18 décembre. Le vératrinisme a disparu. La grenouille n'a plus ni mouvements volontaires, ni réflexes. Le cœur bat bien.

A l'électricité la moelle et les nerfs sont excitables.

19 décembre. Attitude tétanifonne : les membres sont raides et étendus.

20 décembre. L'attitude tétaniforme a disparu, les membres sont fiasques. Contractions pmlongées des muscles au courant far·adique. Le cœur bat bien. La grenouille reste inerte pendant quinze jours.

ExP. III. - Crenouille rousse. Poids 2G geammes.

Injection dans le sac lymphatique de Og-¹·,31 de Phénylglrcolate de sonde racémique. Mort au bout de 4 joues.

14. janvier. Injection d'une seringut:l de Pravaz contenant l)gr,31 de Phénylglycolate de soude racémique. Affaiblissement très marqué au bout de 30 minutes. Contractions prolongées des muscles à l'électricité. (Type de la vératrine).

15 janvier. Inet·tie motri<:e. A l'électricité : vératrinisme.

16 janvier. Attitude tétaniforme, contractions prolongées des muscles au coUJ'ant faradique.

17 janvier. Même état que la veille.

18 janvier. La geenouille est inerte; il n'y a plus de mouve- ments volontaires, les réflexe5 dispat·aissent aussi bientôt.

ContractiOns musculaires normales à l'électricité. Le vératri- nisme a disparu. Le cœur est très faible et s'arrête bientôt en systole.

ExP. Ir. - Crenouille rousse. Poids 17 gmmrnes.

Injection dans le sac lympbatique de 0~P)32 de Phénylglycolate de soude racémique. Mort au bout de 1

1/2

heure.

14 janvier. On injecte une seringue de Pravaz contenant Ogr,B2 de Phénylglycolate de soude racémique. Inertie motrice au bout de 20 minutes. Le cœur s'affaiblit ; en ouvrant le tho-

- 1 8 -

rax on voit que les contraction~ cardiaques sont vermiculaires ressemblant au péristaltysme obtenu par la digitale. Arrêt du cœur 1

1/2

après l'injection.

ExP. V.-Crenouille rousse. Poids 17 grammes.

Injection dans le sac lymphatique de ÜIP',13 de Phénylglycolate de soude racémique. Mort au bout de 2 jours.

15 janvier. On injecte une set·ingue de Pravaz contenant

Qgr1 13 de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille s'affaiblit et devient inet·te.

Les mouvements volontaires disparaissent les premiers, puis les réflexes; l'excitabilité électrique de la moelle est très faible, même avec un très fort courant; dans les muscles et les nerfs périphériqnes elle existe encore avec un courant faible. Cet état dure 2 jours. Le 17 janvier l'a grenouille est morte.

ExP. VI. - Crenouille rousse. Poids 18 grammes.

Injection de Og·¹·,14 de Phénylglycolate de soude racémique.

Mort le ^sme jour.

Lundi t 7 février. Injection d'une seringue de Pravaz conte- nant Qgr, 14 de Phénylglycolate de soude racémique'. La gre- nouille s'affaiblit et devient inerte.

18 février. Inertie motrice. Pel'te des réflexes. Contractions musculaires nor·males au courant famelique. La moelle est encore excitable.

19 février·. Même état que la veille, mais la moelle n'est plus excitable. On coupe la tête et on introduit une aiguille dans la moelle·: pas de mouvements dans les membres. Les nerfs sciatiques sont encol'e excitables a près que la moelle a perdu toute sensibilité.

ExP. VII. - Crenouille rousse. Poids 19 gmmmes.

Injection de Üfi~",22 de Phénylglycolate de soude racémique.

Inertie suivie de tétanisme.

18 février. Injection d'une se!'ingue de Pruvaz contenant Qgr,22 de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille s'affaiblit r·apidement.

~

19-

I 9 février. La grenouille est me rte. Elle a des contractions tétaniformes au moment où on la sort du bocal. Contractions prolongées des muscles à l'électrisation. Les muscles sont con- tracturés. Après qu'on a coupé la têtè et détruit la moelle, les muscles conservent encore cette contracture.

ExP. VIII. - Crenouille rousse. Poids 24 grammes.

Injection de üg·r,28 de Phénylglycolate de soude racémique.

18 février. On injecte une seringue de Pravaz contenant QI:P",28 de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille devient bientôt complètement inerte. Il n'y a plus ni mouve- ments volontaires ni réflexes; mais la moelle est excitable.

19 février. La moelle n'est plus excitable à l'électricité. Le cœur bat encore. L'introduction d'une aiguille dans la moelle, après avoir sectionné la tête, ne produit pas de mouvements dans les membres. Les nerfs sont faiblement excitables.

ExP. IX. - Crenouille rousse. Poids 25 grammes.

Injection de Og·s,27 de Phénylglycolate de soude racémique.

Mort au bout de 3 jours.

21 février. On injecte une seringue de Pravaz contenant Qgr,27 de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille s'affaiblit rapidement. Au bout d'une demi-heure les mouve- ments volontaires disparaissent, puis les réflexes disparaissent à leur tour. La moelle est encore excitable au courant faradique.

Contractions normales des muscles à l'électricité.

22 février. Même état que la veille.

23 février. Même état gue les jours précédents.

24 février. Trouvée morte. Cœur arrêté en diastole, inexci- table à la percussion. Moelle et nerfs inexcitables.

ExP. X. - Crenouille rousse. Poids 29 grammes.

Injection de Og·¹·,17 de phénylglycolate de soude racémique.

Faiblesse passagère. Guérison.

27 février. Injection d'une seringue de Pravaz contenant Qgr, 17 de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille

- 20 --

s'aiffaiblit; démarche lente: paresseuse. Conttactions normales à l'électricité.

28 février. La faiblesse a disparu, la grenouille est revenue à son état normal.

ExP. Xl. --Crenouille rousse. Poids 21 gmmmes.

Injection de Ot;~',42 de PI1énylglycolate de soudr• racémique.

Mort au bout d'une heure.

ExP. XII. - Crenouille verte. Poids o8 gran'lmes.

Injection de Û!6T,29 de Phénylglycolate de soude rac(~mique.

Attitude tétaniforme. Guérison au bout de quelques jours.

ExP~ XIII. - Crenouille verte. Poids

oS

grammes.

Injection de O!F,M de Phénylglyeolate de soude racémique.

Faiblesse passagère. Guéeison.

5 juillet. On injecte une seringue de Pravaz contenant

Qgr

,34

de Phénylgl_vcolate de soude racémique. La grenouille s'affaiblit. Ses mouvements deviennent tétaniques, surtout au moment où elle veut sauter. Contractions prolongées ù l'élec- tricité.

6

juillet. La grenouille est guérie.

ExP. XIV. - Crenouille verte. Poids 3!) grammes.

Injection de 0t;T,17 de Phénylglycolate de soude racémique.

Faiblesse passagère. Guérison.

ExP. XV. - Crenouille verte. Poids oO grammes.

Injection de 0!6'¹',30 de Phénylglycolate de soude racémique.

Faiblesse passagère. Guérison.

.,.

ExP. XVI. - Crenouille verte. Poids 10 grammes.

Injection de 0!6'~',1o .de Phénylglycolate de soude racémique.

Inertie. Mort le lendemain.

- 2 1 -

ExP. XVll. - Crenouille verte. Poids 21 gmmmes.

Injection de 0gt·,14 de Pbénylglycolate de soude racémique.

Tt'•tanisme. GuMison.

7 juillet. On injecte une seringue de Pravaz contenant QgrJ4 de Phénylglycolate racémique. Une hèure et demie après l'injection, la grenouille a des accès de vératrinisme au moindre attouchement. Contractions tétaniformes des mus- des à l'électricité.

8 juillet. Le vératrinisme a disparu, la grenouille est revenue ü son état normal.

ExP. XVIII. - Crenouille verte. Poids 27 grammes.

Injection de üg-~',21 de Phénylglycolate de soude racémique. Véra- tl'inisme passager. Guérison.

8 juillet. On injecte une seringue de Pravaz contenant Ogr,2t de Phénylglycolate de soude racémique. La grenouille s'affaiblit. Les mouvements deviennent lents et raides. Une heure après l'injection, vératrinisme au moindre attouchement.

Contractions prolongées à. l'électricité.

~)juillet. Le vératrinisme a disparu. La grenouille est guérie.

ExP. XIX. - Crenouille verte. Poids 24 grammes.

Injection de üg·t·,21 de Phénylglycolate de soude racémique. Véra- tl'inisme.

On injecte une seringue de Pravaz contenant Qgr,2t de Phé- nylglycolate de soude racémique. Faiblesse. Attitude tétani- forme au bout d'une heure. Contractions prolongées des muscles à l'électr·icité. Ces contractions restent prolongées après .la destruction de la moelle. Section d'un membre postérieur et éiectrisation de ce membre : contractions pt'olongées.

Le cœur continue à battre après la destr·uction de la moelle.

- 2 2 -

MAMMIFÈRES

ExP. XX. - Rat blanc.-Poids H)8 grammes.

Injection sous la peau de O!l·r,40 de Phénylglycolate de soude racémique. Rien d'anormal.

12 février. On injecte sous la peau une seringue de Pravaz contenant Qgr,40 de Phénylglycolate de soude racémique. Rien d'anormal.

16 février. Injection de Qgr,70 sous ia peau. Rien d'anormal.

20 février. Injection de 1 gramme 80us la peau. Rien d'anor- mal.

23

février. lnjeetion de

1

gramme dans le péritoine. Rien d'anormal. Le rat n'a pas diminué de poids après ces injections.

ExP. XXI. -Cobaye. - Poids 269 grammes

Injection sous la peau d'un gramme de Phénylglycolate de soude racémique. Mort le troisième jour aprf•s l'injection.

13 février. On injecte sous la peau 1 geamme de Phénylgly- colate de soude racémique. L'animal ne présente rien d'anormal le jour même.

t4 févr·ier. L'animal est très faible, reste couché sur le flanc.

·Hespiration tranquille, un peu ralentie. Cœur normal. Héflexes normaux. Température pas abaissée.

15 février. Trouvé mort. Hien d'anormal à l'autopsie.

ExP. XXII. - Lapin. Poids 2500 gt·ammes.

Injection de a gTammes de Phénylglycolate de-soude racémique.

Faiblesse passagère. Guérison.

4 heures 40 minutes. Injection dans la veine jugulaire de Qgr,50

4

50 n >> Qgr,f!o

5 ^{>> ll} Qgr,5()

5 10 ⁾⁾ l)gr,50

5

⁾⁾ 15 ^{)) )) )) )) ))} Qgr.5o

5 22 ^{)) )) )) )) ()gr ,50}

5

⁾⁾ 25 ^{)) )) ))} 0 ,gr 50

- 2 3 -

Après a voir détaché le lapin on constate qu'il est très affaibli : il reste couché sur le flanc sans pouvoir faire aucun mouve- ment. Le cœur bat bien. La respiration est normale. Une demi- heure après on continue les injections.

5 heures 55 minutes. Injection dans la veine jugulaire de Qgr,50

6 ^>> >> >> » >> Qgr,50

6 ^{>J ;)} n » >> >> >> Qgr,50

On le détache de nouveau. Il est toujours dans le même état.

Le lendemain le lapin est complètement guéri.

Phénylglycolate de soude gauche.

CH

/ ' OH

CH Il

1

C-~-COONa CH~/CH

CH

L'acide Phénylglycolique racémique peut être dédouiJlé en acides gauche et droit, pourvus d'ac-tivité optique. Le dédoublement peut être effectué par deux méthodes :

1 o Culture par le Penicellium glaucum ¹•

2° A l'aide de son sel de Cinchonine ²•

Notre sel a été obtenu par cette seconde méthode. On neutralise à chaud la solution aqueuse de l'acide phényl- glycolique (8 gr.) par la cinchonine réduite en poudre fine (16 gr.). On filtre et on laisse cristalliser. Le sel droit étant beaucoup moins soluble se dépose le premier.

On filtre de nouveau : la partie solide c'est le Phényl- glycolate droit de Cinchonine, la solution contient le sel

1 Leukowitch Berl. Ber.

2 Leukowitch Berl. Ber.

- 2 4 -

gauche. Pour préparer le sel de sodium on traite la solu- tion aqueuse d'un de ces sels par la soude,_ toute la cin- chonine se dépose et la solution renferme maintenant le Phénylglycolate de soude.

L'action physiologique de l'acide gauche ne diffère pas de celle de l'acide racémique. Les doses toxiques sont aussi les mêmes.

ExP. I. - Crenouille rousse. Poids 21 grammes.

Injection dans le sac lymphatique dorsal de 0;;"~",08 de Phénylglr- colate de soude gauche. Faiblesse passagère. Guéeison.

ExP. Il. - Crenouille rousse. Poids 20 gmmmes.

Injection de o;;·t·,10 de Phénylglycolate de soude gauche. Attitude

tf~taniforme.

:-3 mars. On injecte dans le sac lymphatique dorsal d'une gl'enouille une ser·ingue de Pravaz contenant Qgr, 10 de Phényl- glycolate de soude gauche. La grenouille devient faible, a de la peine à sauter. A l'électricité: contractions musculaires pm- longées.

4 mal's. Au moindre attouchement, la grenouille étend brus- quement ses membres et J'este quelques moments dans cette attttude, comme strycbnisée, puis les muscles se détendent lentement et reviennent peu à peu à leur attitude normale.

comme avec la vératl'ine.

5 mars. Attitude tétaniforme. Après avoir détruit la moelle, on électrise l'animal et on voit que les contractions musculaires sont encore tétaniformes avec mouvements fibrillaires très marqués. Il s'agit d'un tétanos d'origine musculaire, analogue à celui que produit la vél'atl'ine.

ExP. III.-Crenouille rousse. Poids 24 grammes.

Injection de Og-¹',21 de Phénylglycolate de soude gauche. Mort le lendemain.

- 2 5 -

3 mars. On injecte une ser·ingue de Pravaz contenant Qgr,2t de Phénylglycolate de soude gauche. La grenouille tombe presque immédiatement sur le flanc ; elle a des mouvements fibrillaires au moindre attouchement. Au bout d'une heure inet'tie motrice complète.

4 mars. Trouvée mor·te.

ExP. IV. - Crenouille rousse. Poids '17 gt·ammes.

Injection de Og"~",13 de Plténylglycolate de soude gauche. Fai- blesse passagère.

ExP. V. - Crenouille rousse. Poids 19 grammes.

ln_jection de Og·,·,1H de Phénylglycolate de soude gaucbe. Mort tardive.

16 ma1·s. Injection d'une seringue de Pravaz contenant Qgr, 19 de Phénylglycolate de soude gauche. La grenouille s'affaiblit rapidement. Au bout d'un quart d'heure, elle ne peut plus se retourne1·. Contractions musculaires normales à l'électrité.

17 mars. La grenouille reste sur le flanc et ne peut plus faire de mouvements. Contractions normales des muscles au courant faradique.

18 mars. La grenouille est encor·e faible, ses mouvements sont ataxiques. Cet état dure quelques jours. La grenouille est trouvée morLe 8 jours après l'injection.

ExP. VI. - Crenouille rousse. Poids

1o

gTammes.

Injection de Og'~',18 de Phénylglycolate de soude gauche. Attitude tétaniforme. Mort le troisième jour après l'injection.

18 mar:::;. Injection d'une seringue de Pravaz contenant Qgr,18 de Phénylglycolate de soude gauche. La grenouille s'a(faiblit rapidement.

19 mars. Les mouvements volontaires ont complètement disparu. Au moindre attouchement la grenouille étend brus- quement ses membres qui restent quelques moments étendus

- 26-

puis reviennent lentement à leur état nor·mal. A l'électricité les contractions musculaires sont prolongées.

20 mars. La grenouille est trourée morte. Cœur systolé.

ExP. VII. - Crenouille rousse. Poids 1D grammes.

Injection de ü:.F,16 de Phénylglycolate de soude gauche. Fai- blesse passagère. Guérison.

ExP. VIII.- Crenouille verte. Poids 55 grammes.

Injection de Ül·n·,o4 de Phénylglycolate de soude gauche. Inertie motrice. Mort le lendemain.

10 avril. On injecte 2 seringues de Pravaz contenant chacune Qgr,27 de Phénylglycolate de soude gauche. Inertie motrice au bout d'une demi-heure. Contractions normales des muscles au courant faradique.

11 avril. La grenouille est morte. La moelle et les nerfs sont inexcitables. Le cœur est arrêté entre la systole et la diastole.

Il est petit et en même temps mou est très coloré.

ExP. IX. - Crenouille verte. Poids 17 grammes.

Injection de 0g'~',11 de Phénylglycolate de soude gauct:e. Vératri- nisme.

5 juillet. Injection d'une seringue de Pravaz contenant Qgr, 11 de Phénylglycolate de soude gauche. Vingt minutes après l'in- jection la grenouille entre en tétanisme au moindre attouche- ment. Contractions tétaniformes des muscles à l'électricité.

Après la destruction de la moelle le tétanisme ne disparaît pas, il persiste dans un membre sectionné.

ExP. X. - Crenouil!e verte. Poids 20 grammes.

Injection de Qgr,iO de Phénylglycolate de soude gaut;he. Véra- trinisrne. Guérison.

6 juillet. Une demi-heure après l'injection la grenouille prend

- 2 7 -

une attitude tétaniforme au moindre attouchement. Contractions prolongées des muscles à l'électricité. Cœur bat bien.

7 juillet. La grenouille n'a plus rien d'anoJ'mal.

8 juillet. La grenouille continue à aller bien.

ExP. XI. ^~ Crenouille verte. Poids 17 grammes.

Injection de OP·,06 de Phénylglycolate de soude gauche. Hien d'anormal.

ExP. XII. - Crenouille verte. Poids 19 grammes ..

Injection de 0~'~',17 de Phénylglycolate de soude gauche. Vèra- trlnisme. Guérison.

9 juillet. Un quart d'heure après l'injection : vératrinisme, contractions prolongées à l'électricité.

10 juillet. Le vératrinisme n'a pas dispaéu. Mêmes phéno- mènes à l'électricité que le jour précédent.

11 juillet. La geenouille n'a plus de vératrinisme. Elle. saute bien et semble revenue à son état normal. Continue à aller bien les jours suivants.

Phénylglycolate de soude droit.

L'acide phénylglycolique droit s'obtient comme le gauche, c'est-à-dir·e par le dédoublement de l'acide racé- n1ique

à

l'aide de son sel de Cinchonine.

Son action physiologique ne diffère en rien de celles des acides gauche et racémique.

Ses doses toxiques sont aussi les mêmes que pour ce8 deux derniers corps.

ExP. l. --Crenouille rousse. Poids 20 grammes.

Injection de OgT,08 de Phénylglycolate de soude droit. Faiblesse passagère. Guérison.

- 2 8 -

ExP. II. - Crenouille rousse. Poids 25 grammes.

Injection de Qg·t·,20 de Phénylglycolate de soude droit. Faiblesse.

Mort tardive.

La grenouille ne présente rien d'anot·mal le premier jour après l'injection. Le lendemain elle est affaiblie. Cette faiblesse persiste pendant quelque temps et la grenouille meurt le sixième

jour après l'injection. ·

ExP. Ill. ·- Crenouille rousse. Poids 17 grammes.

Injection de Og·•·,17 de Phénylglycolate de soude dl'Oit: Faiblesse.

Mort tardive.

22 janvier. On injecte une seringue de Pravnz contenant

()gr, 17 de Phénylglycolate de soude droit. La grenouille s'affai- blit. Sa démarche devient lente.

2:3 janvier. La grenouille est très faible, mais autrement rien d'anormal. Contractions normales à l'électricité.

24 janvier. Même état que le jour précédent.

2!1 janviei'. La grenouille est dans un état cataleptique pour ainsi dire. Elle reste dans n'importe quelle posture on la met.

Les contractions des muscles sont affaiblies quand on les élec- trise.

26 janvier. La grenouille est clans le même état que le jour précédént.

27 janvier. Trouvée m01·te.

ExP.

IV. -

Crenouille rousse. Poids 18 gmmmes.

Injection de Qg···,1o de Pbénylglycolate de soude deoit. ~'aiblesse.

Mort tardive.

On injecte Qgr, 16 de Phénylglycolate de soude. La grenouille ne présente rien d'anormal pendant 3 jours. Au bout de ce temps elle s'affaiblit et reste faible pendant 3 jours sans présenter rien d'autre d'anormal. On la trouve morte le septième jour après l'injection. La moelle et les nerfs sont inexcitables. En intro- duisant une aiguille dans la moelle on ne voit pas de mouve-

- 2 9 -

ments dans les membres. Les muscles sont encore excitables.

Le cœur est arrêté en systole.

ExP. V.- Crenouille rousse. Poids 2!> grammes.

Injeetion cle Ott·¹',2i de Pht'~ttylgl)·colate de soude droit. Mort au llout d'un jour.

l,a grenouille s'aff<üblit rapidement après l'injection. Au bout de deux heures elle ne peut plus se retourner. Contractions prolongées des muscles à l'électricité. Trouvée morte le lende- mam.

ExP. VI. - Crenouille verte. Poids 68 grammes.

Injection de 0;;'~',34 de Phénylglycolate de soude droit. Faiblesse passa;s·èt·e; guérison.

:?4. avril. On injecte deux seringues de Pravaz contenant·

l:bacune Qgr, 17 de Phénylglycolate de soude droit. La grenouille semble très épt·ouvée au premier moment, elle tombe sur le tlanc et ne peut plus faire de mouvements. Au bout d'un quart d'heure elle se remet un peu et peut remuer ses membres, mais ses mouvements sont raides et lents. elle ne peut presque pas sauter·, mais elle est encore tr·ès sensible, c'est surtout la motilité qui est atteinte. Les contractions des muscles sont normales à l'électricité.

25 avr·il. Même état que le jour' précédent.

26 avril. La grenouille est encore faible.

27 avril. La grenouille est revenue à son état normal. Elle continue à aller bien les jours suivants.

ExP. VII. - Crenouille verte. Poids 68 grammes.

Injection de Ü!-\'~',4.0 de Pht'·nylglycolate de soude droit. Yéra- trinisme. Guérison.

Injection de deux seringues de Pl'avaz contenant chacune Qgr ,20 de Phénylglycolate de soude cl mit. La grenouille s'affaiblit ra- pidement après l'injection; elle ne peut plus faire de mouve-

- 3 0 -

ments au bout d'une heure. Contractions prolongées des muscles. Au moindre attouchement extension brusque des membres qui reviennent lentement à leur attitude normale comme avec la vératrine.

Le lendemain la grenouille est guérie~ elle saute bien, toute.

trace de faiblesse a disparu. Contractions normales des muscles à l'électricité.

La grenouille continue à aller bien les jours suivants.

ExP. VIII. - Crenouille verte, Poids 24 grammes.

Injection de Og'~',16 de Phénylglycolate de soude droit. Vét·a- trinisme. Mol't le lendemain.

5 juillet. Injection de Qgr~ 16 de Phénylglycolate de soude droit. Une heure après l'injection la grenouille est très faible, elle marchA lentement, ses mouvements sont raides, elle ne peut plus sauter. A l'électricité contr·actions prolongées des muscles. Attitude tétaniforme au moindre attouchement.

6 juillet. Elle est trouvée morte.

ExP. IX. - Crenouille verte. Poids 27 gramrnes.

Injeetlon de ûg'~',21 de Phénylglycolate de soude droit. Véra- trinisme. Mort le lendemain.

Dans cette expérience les phénomènes ont été tout à fait les mêmes que clans l'expérience précédente.

ExP. X. -- Crenouille verte. Poids 22 gl'ammes.

Injection de Üli¹",22 de Phénylglycolate de soude droit. Véra- trinisme. Mort le lendemain.

Les phénomènes sont les mêmes que clans les deux expé- riences précédentes.

31

2. Phénoxylacétate de soude.

CH

CH / ' \ C-0 -CH2COONa

fi 1

CH~/

CH CH

L'acide se prépare en chauffant une molécule gramme de Phénate de potasse avec une molécule gramme d'acide Monochloracétique CH2CICOOH. Le sel de sodium se prépare comme les précédents.

L'acide Phénoxylacétique étant un isomère de cons- titution de i'acide Phénylglycolique, se distingue de ce dernier par sa fonction chimique. En effet, tandis que l'acide Phénylglycolique Est un dérivé du Benzène, l'acide Phénoxylacétique doit être rattaché au Phénol. On voit même d'après son mode de formation que c'est un produit de condensation du Phénol et de l'acide acétique avec éli- mination d'une molécule d'eau. Par conséquent, c'est un corps

à

la fois acide et anhydride. Les formules ci-dessous montrent aisément la différence entre nos deux acides :

H c

H-C / ' C-CH.OH COOH

Il 1

H-C~/CH

c

H

Acide Phénylglycolique.

H

c

32 --

H -C / ' C-OCH2COOH

Il 1

H-C " " " / CH

c

H

Acide Phénoxylacétique.

L'action du Phénoxylacétate de soude est

a~sez

sem- blable

à

celle du Phénylglycolate chez la grenouille, c'est- à-dire qu'il y a aussi de la faiblesse générale, de l'inertie motrice d'origine centrale; diminution puis perte des ré- flexes. Mais le Phénoxylaeétate a une action très mar- quée sur le cœur, tandis que le. Phénylglycolate semble tout

à

fait inoffensif sous ce rapport. Quelques gouttes de Phénoxylacétate mises directement sur le cœur l'ar- rêtent rapidement. Cet arrêt est très faeile

à

observer sur les tortues. Le cœur devient pâle et flasque et s'arrête brusquement.

Chez les mammifères, l'injection sous-cutanée de ce sel

même

^à

des doses élevées

(Og-r,39

°/o) n'a jamais produit

de troubles appréciables; en injection intra-veineuse par

contre, il a un effet très rapide sur le cœur, même s'il

est injecté en concentration très faible (au

1j1s

·par

exemple). Le cœur peut s'arrêter brusquement au mo-

ment de l'injection. Cette paralysie du cœur n'est pré-

cédée d'aucun autre trouble appréciable. Le pneumogas-

trique n'est pas affecté, son électrisation produit l'arrêt

du cœur·. L'autopsie. ne montre rien de particulier du

côté des viscères. La raie de la méthémoglobine n'a

jamais été observée.

- 3 3 -

Les doses toxiques minimales sont de

ügt·,o2 à Ogr,04

pour

10

chez la grenouille. Chez les mammifères par voie intra-Yeineuse les doses toxiques varient surtout suivant la concentration et la rapidité des

injections~

Si l'injection est faite très lentement l'animal peut supporter une dose de

ogr,15

°/o, tandis q1Je si l'injection est faite plus rapide- ment une dose de

ogr,06

°/o peut déjà être mortelle.

ExP. I. - Crenouille rousse. Poids 23 grammes.

Injection de Os-r,04 de Phénoxylacétate de soude. Faiblesse pas- sagère. Guérison.

La grenouille est un peu affaiblie après l'injection, mais le lendemain cette faiblesse n'existe déjà plus. Rien d'anormal les jours suivants.

ExP. II.-Crenouille rousse. Poids 28 grammes.

Injection de 0!P',08 de Phénoxylacétate de soude. Paralysie du cœur.

On injecte à une grenouille une seringue de Pravaz contenant (Jgr,08 de Phénoxylacétate de soude. La grenouille s'affaiblit.

Une heure et demie après l'injection elle ne peut p·Jus se retour- ner. Le cœur est très faible et très lent: q~wtr·e battements par quart de minute; ses contractions sont vermiculaires.

ExP. III. - Crenouille rousse. Poids 19 grammes.

Injection de Ogr,Oo de P:hénoxylacétate de soude. Ralentissement du cœur.

Cette expérience est en tout semblable à la précédente.

ExP. IV. - Crenouille rousse. Poids 33 grammes.

Injection de Ogr,16 de Phénoxylacétate soude. Mort le lendemain.

- 3 4 -

EXP. V. - Crenouille rousse. Poids 27 grammes.

Injection de Og'~',24 de Phénox.ylacétate de soude. Mort au bout de quelques heures.

ExP. VI. - Crenouille verte. Poids 3n grammes.

Injection de Qg·•·,1o de Phénoxylacétate de soude. Faiblesse pas- sagère. Guérison.

ExP. VII. - Crenouille verte. Poids o7 grammes.

Injection de O~;r,2S de Phénoxylacétate de soude. Paralysie du cœur.

On injecte Qgr,28 de Phénoxylacétate de soude. La grenouille s'affaiblit rapidement. Quarante minutes après l'injection, elle ne peut plus se retourner. Le cœur est presque imperceptible à ce moment.

ExP. VIII. - Crenouille verte. Poids 21 grammes.

Injection de Qgr,1:2 de Phénoxylacétate de soude. Ralentissement du cœur. Mort au bont d'une demi-heurè.

On injecte Qgr, 12 de Phénoxylacétate de soude. La grenouille s'affaiblit rapidement. Cinq minutes après l'injection, elle ne peut plus se retoumer. Un quatt cl"heure après l'injection, les réflexes ont disparu. Le cœur s'arrête une demi-heure après l'injection (plutôt en diastote). Après avoir coupé la tête, on introduit une aiguille dans la moelle: pas de mouvements clans les membres. Les nerfs et les muscles sont encore excitables.

ExP. IX. - Crenouille rousse.

Ogr,Oo de Phénoxylacétate de soude mis goutte à goutte directe- ment sur le cœur, l'arrêtent au bout de 1o minutes (en diastole).

- 3 5 -

ExP. X. - Tortue.

Injection de üg·r,30 de Phénoxylacétate de soude. Arrêt momen- tané du cœur. Absence de paralysie du vague.

15 juillet. 3 h. 25 m. Première injection de Ogr,tO de Phé- noxylacétate de soude.

3 h. 37 m. Deuxième injection de ogr,10 de Phénoxylacétate de soude.

Le cœur devient pâle et flasque et s'arrête: cependant les oreillettes sont très gonflées et ont un léger battement. Cet arrêt dure un quart d'heure, puis les ventricules se remettent à battre.

On excite le nerf vague, on voit qu'il n'est pas paralysé.

4 h. 10 m. Injection de Ogr, 10 de Phénoxylacétate de soude.

Le cœur se ralentit.

4 h. 30 m. On met quelques gouttes de la solution directement sur le cœur. Le cœur devient de nouveau pâle et flasque et s'arrête brusquement,

4 h. 35 m. Le cœur se remet à battre.

4 h. 55 m. On met de nouveau quelques gouttes de la solution directement sur le cœur : arrêt définitif du cœur.

Au cours de cette expérience on a excité plusieurs fois le nerf vague et on a pu se convainc1·e qu'il n'était pas paralysé.

MAMMIFÈRES

ExP. Xl. - Rat blanc. Poids 119 grammes.

Injection sous la peau de üg·r,40 de Phénoxylacétate de soude.

Rien d'anormal.

Injection dans le péritoine de Ogr,60 de Phénoxylacétate de soude. Rien d'anormal.

On injecte une première fois sous la peau Ogr,40 de Phénoxyl- acétate de soude. Le rat n'est pas du tout éprouvé, ni le jour même, ni les jours suivants. Deux jours après on lui injecte Ogr,40 de Phénoxylacétate de soude dans le péritoine, il ne pré- sente rien d'anormal.

Deux jours après on lui injecte de nouveau Ogr,60 de Pénoxyl-

-36

acétate de soude dans le péritoine. Il ne présente r-ien d'anormal.

On a soin de le repeser après ces inje"ctions, mais on voit qu'il n'a pas diminué. ,

ExP. XII. -Cobaye. Poids 19o grammes.

Injection de ÜI,\T, 7o de Phénoxylacétate de soude sous la peau.

Rien d'anormal.

ExP. XIII.-Chat adulte.

Injection dans la veine jugnlaire droite de OgT, 7o de Phénoxyla- cétate de soude. Malaise passager.

29 mai. On injecte à 4 heures Qgr,25 de Phénoxylacétate de soude.

4 b. 10 m. Une deuxième seringue contenant Ogr,25.

4 h. 20 m. Une t1·oisième seringue contenant Ogr,25.

Au moment des injections le cœur devient très faible et aryth- mique. L'animal est chaque fois pris de convulsions d'origine dyspnéique, convulsions gui s'arrêtent dès gue l'injection est terminée. Après la troisième injection le chat semble assez éprouvé, on le détache : il est très abattu et très affaibli. On suspend l'expérience. Le lendemain le chat est guéri.

ExP. XIV. - Chat adulte.

Injection dans la veine jugulaire gauche de Ogr,40 de Phénoxyla- cétate de soude. Mort au bout de ti minutes par arrêt du cœur.

30 mai. On injecte à 4 h.

10

m. une seringue contenant ()gr,40 de Phénoxylacétate de soude. L'animal commence à avoir de la dyspnée puis des convulsions, le cœur s'arrête brus- quement dès que l'injection est terminée. On s'assure qu'il n'y a pas d'air dans les veines. Rien de particulier à l'autopsie.

ExP. XV.- Lapin. Poids 131o grammes.

Injection dans la veine jugulaire droite de Ogr,oO de Phénoxyla- cétate de soude (coneentration au ¹

/s ).

Mort au moment de, l'injee- tion par arrêt du cœur.

- 3 7 -

2 ft-lin à 5 h. Injection d'une seringue contenant Ogr,50 de Phénoxylacétate de soude. Au moment de l'injection, ranimal est pris de convulsions et le cœur s'arrête brusquement.

On s'assure qu'il n'y a pas d'air dans les veines. Rien de par- ticulier à l'autopsie.

ExP. XVI.- Lapin. Poids 2840 grammes.

Injection dans la veii1e jugulaire gauehe de lg'~",oü de Phénoxyla- cétate de soude (concentration au 1/HJJ. Mort par arrèt du cœur.

10 juin. 4 h. 10.

4 h. 15.

4 b. 22.

4 h. 27.

4 h. 33.

4 h. 38.

Injection de Ogr,25.

>> Ogr,25.

Ogr,25.

» Ogr,25.

>> {)gr,25.

Ogr,25.

Le lapin a une légère dyspnée au moment des injections, pendant qu'on fait la demière, il est pris de convulsions et le . cœur s'aiTête brusquement.

A l'autopsie, r·ien de particulier. Pas de raie de méthémoglo- bine. (On s'assure qu'il n'y a pas d'air dans les veines.)

ExP. XVII. - Lapin. Poids 2o00 grammes.

Injection de 4g"~',20 de Phénoxylacétate de soude (concentration au 1(1o) dans la veine jugulaire droite. Mort par arrêt du cœur.

20 juin. 4 h. 20. Injection· de Ogr,40 de Phénoxylacétate de soude

4 h. 30. )) Ogt·,4o )) ))

4 h. 40. ^Jl Ogr,40 n ^>>

4 h. 50. ⁾⁾ Ogr ;40 ^{)) ))}

4 b. 55. ⁾⁾ Ogr,4Q )) ))

5 h. ⁾⁾ Qgr ,40 ⁾⁾ ))

5 h. 5. ⁾⁾ OgrAO ⁾⁾ J)

~) h. lü. ⁾⁾ Ogr,2Q )) ))

5 h. 30. ⁾⁾ Qgr,4Q )) ))

Le lapin ne semble pas éprouvé par les premières injections, mais pendant la dernière le cœur se ralentit et devient très

- 3 8 -

faible, on arrête l'expér·ience pendant un moment; le cœur reprend au bout d'un quart d'heure.

5 h. 50. Injection de Qgr,4Q 5 h. 55. ^>) Qgr.4Q

L'animal est pris de convulsions, le cœur s'arrête brusque- ment.

L'autopsie ne montre rien de particulier. On s'assm·e qu'il n'y a pas d'air dans les veines. Pas de raie de Méthémoglobine.

Au cours de cette expérience on a électrisé plusieurs fois le nerf vague et on s'est assuré qu'il n'était pas paralysé.

ExP. XVIII. -Lapin. Poids 2100 grammes.

Injection dans la veine jugulaire droite de Mr,40 de Phénoxyla- cétate de soude (concentrat. au 1/1o). Mort au moment de l'injection par arrêt du cœur.

22 juin. On injecte Qgr,40 de Phénoxylacétate de soude; avant que rinjection soit terminée le cœur s'arrête brusquement.

Il n'y a pas d'air dans les veines. Rien de particulier à l'autopsie.

ExP. XIX. - Lapin. Poids 2000 grammes.

Injection dans le péritoine de 2 gr. de Phénoxylacétate de soude.

Rien d'anormal.

Ces injections ont été faites dans le péritoine par portions de Qgr,2Q de 5 minutes en 5 minutes. Le lapin n'a pas été éprouvé.

3. O. Méthylsalicylate de soude.

CH

CH / ' C.O.CH3

Il

¹

CH~/ C.COO Na

CH

- 3 9 -

On prépare d'abord le salicylate de Méthyle.

(

' O H

1 1

~_/ COOCHs

(Essence de Wintergreen)

On sature cet éther

à

froid par la soude caustique et on a

/ ' O N a

~~_/J ^{COOCHs /}

lequel distillé avec le Méthylsulfate de Potasse so2/0CHs

"-oK

donne le Méthylsalicylate de Méthyle

/ ' OCHs

Il !

" " ' / COO CHa

Par la saponification avec la soude on obtient le Méthyl- salicylate de soude.

Ayant en vue de comparer l'action physiologique de ce

composé avec celle du Benzoate et du Salicylate de soude,

je dirai quelques mots de ses rapports chimiques non

seulement avec l'acide Phénylglycolique, mais aussi avec

les acides Benzoïque et Salicylique.

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Si dans l'acide Benzoïque on remplace l'hydrogène voisin du groupe carboxylique COOH par l'oxygroupe- ment OH, on obtient l'acide Salicylique, par conséquent d'après sa préparation même, c'est l'acide : Ortho-oxy- benzoïque

H

H

c c

H - C / , C H

\1 1

H-C ~/ C-COOH

H - C / ' C.OH

Il

¹

H-C

~/

C.COOH

c c

H

H

Acide Benzoïque. Acide Salicylique.

En remplaçant maintenant dans l'acide salicylique l'hydrogène du groupe OH par le reste alcoolique CH3 (méthyle) on a l'acide lVIéthylsalicylique ou Méthoxyl- benzoïque

c H

H-C/,C.OH

Il .

¹

H"'-C """/ C.COOH

c

H

Acide Sa:licylique.

H

c

H-C('I C.OCHs

H-C

~_,/

C.COOH

c

H

Acide Méthylsalicylique.

On voit que c'est un composé à la fois acide et éther et

- 4 1 -

que c'est par les fonctions phénolique et éthérique qu'il se distingue de l'acide phénylglycolique

/ ' C.CH.OH.COOH

Il l

~/

L'administration du J\!léthylsalicylate de soude cornme celle du Phénylglycolate produit chez la grenouille de l'inertie motrice procédant du centre

à

la périphérie, sans convulsions. Le cœur s'affaiblit et s'arl'ête en diastole après que l'animal est inerte et insensible. A vec·le Ben- zoate et le Salicylate de soude on observe aussi de l'inertie motrice pr·océdant du centre

à

la périphérie sans convulsions, le cœur s'affaiblit et s'arrête en diastole

¹•

Chez les mammifères on voit, après l'injection du Méthylsalylicylate, l'animal devenir inquiet, s'agiter, se débattre_; ensuite il s'affaiblit, reste couehé sur le flanc.

La respiration s'embarrasse, devient haletante, accélérée, . l'animal a lâ tendance de renverser la tête en arrière. Le cœur bat bien. Il

n'y

a pas de tremblement, la sensibilité est conservée . Puis surviennent des

convulsion~,

l'animal se cyanose et la mort sur·vient par paralysie de la respiration. Si on fait la respiration artificielle, la vie peut être prolongée, car le cœur n'est pas affecté, mais au bout d'une demi-heure environ il s'affaiblit aussi, devient irrégulier et finit par se paralyser.

Avec le Benzoate et le Salicylate de soude la mort survient aussi par paralysie de la tespii'ation, mais ces deux sels ont encore une action très sensible sur le cœur, il y a une dépression de l'activité cardiaque, le cœur de-

1 P. Binet. Rev. méd. Suisse romande 1895, No 12.

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vient lent et intermittent, tandis qu'il n'est pas du tout impressionné par le Méthylsalicylate. Les crises· de spasmes, les contractures etle tremblement produits par le Salicylate de soude manquent complètement avee le Méthylsalicylate. On peut obtenir seulement chez les mammifères des convulsions asphyxiques.

En comparant à présent l'action de ce sel avec celle du Phénylglycolate, nous voyons que tout en ayant son action caractéristique, il s'en rapproche

à

plusieurs points de vue tels que: faiblesse générale sans période d'excita.,..

tion préalable, ac.tion évidente sur le système nerveux central.

Les doses mortelles rninimales ont été de

Ogr,06-0gr,07

(pour

10

gr.) pour la grenouille rousse; de

ogr,09-0gr,10

pour la grenouille verte. De

Ogr,40-0gt',50

°/o pour les :mammifères (en injection sous-cutanée). Les doses mor- telles minimales pour fe salicylate de soude sont d'après M. P. Binet de

Ogr,007-0gr,01

pour

10

gr. chez la grenouille_

et de

Ogr·,os-ogr,10

pour

100

gr. chez le rat et le cobaye.

On voit donc que le 1léthylsalicylate de soude est beau- coup moins toxique que le Salicylate de soude.

ExP. l. - Crenouille rousse. Poids 31 grammes.

Injection de ^ÜlF,1~ de Méthylsalicylate de soude. Faiblesse pas- sagère. Guérison.

On injecte Qgr, 15 de Méthylsalicylate de soude. La gre- nouille n'est pas affectée au pl'emieT' abord. mais peu à peu elle

s~affaiblit~ a de la peine à se mouvoir~ se retourne difficilement.

Réactions électriques normales. Le cœur bat bien. Le lende- main la faiblesse n'a pas disparu ; mais la grenouille se remet les jours suivants.