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RECOMMANDATION
Recommandations franc ¸aises du Comité de transplantation de l’association franc ¸aise d’urologie (CTAFU) : carcinome rénal sur reins natifs chez le patient transplanté rénal ou en attente de transplantation
Renal cell carcinoma in candidates for renal transplantation and recipients of a kidney transplant: The French guidelines from CTAFU
A. Goujon
a,b, G. Verhoest
a,b, F. Sallusto
a,c,
J. Branchereau
a,d, J.-M. Boutin
a,e, T. Bessede
a,f, N. Terrier
a,g, G. Karam
a,d, L. Badet
a,h, P. Bigot
j,i, K. Bensalah
j,b, A. Méjean
j,k,l, M.-O. Timsit
a,k,l,∗aComitédetransplantationetd’insuffisancerénalechroniquedel’associationfranc¸aise d’urologie(CTAFU),maisondel’urologie,11,rueViète,75017Paris,France
bServiced’urologieettransplantationrénale,CHUdeRennes,hôpitalPontchaillou,2,rue Henri-le-Guilloux,35000Rennes,France
cServiced’urologieettransplantation,CHUdeToulouse,9,placeLange,31300Toulouse, France
dServiced’urologieettransplantation,CHUdeNantes,5,alléedel’ÎleGloriette,44093 Nantescedex01,France
eServiced’urologie,CHRUdeTours,2,boulevardTonnellé,37000Tours,France
fServiced’urologieettransplantation,universitédeParis-Saclay,hôpitaldeBicêtre,78,rue duGénéral-Leclerc,94270LeKremlin-Bicêtre,France
gServiced’urologieettransplantation,CHUGrenobleAlpes,boulevarddelaChantourne, 38700LaTronche,France
hServiced’urologieettransplantation,hôpitalEdouard-Herriot,5,placed’Arsonval,69003 Lyon,France
iServiced’urologie,CHUd’Angers,4,rueLarrey,49100Angers,France
jComitédecancérologiedel’associationfranc¸aised’urologie(CCAFU),maisondel’urologie, 11,rueViète,75017Paris,France
kInserm,équipelabelliséeparlaliguecontrelecancer,universitédeParis,PARCC,56,rue Leblanc,75015Paris,France
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:marc-olivier.timsit@aphp.fr(M.-O.Timsit).
https://doi.org/10.1016/j.purol.2020.04.030
1166-7087/©2020ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
lServiced’urologieettransplantationrénale,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,hôpital Necker,Assistancepublique—HôpitauxdeParis,20,rueLeblanc,75015Paris,France Rec¸ule27mars2020 ;acceptéle20avril2020
MOTSCLÉS Carcinomeàcellules rénales;
Transplantation rénale; Greffonrénal
Résumé
Objectif.—Lebutdu Comitédetransplantation del’associationfranc¸aised’urologieestde proposerdesrecommandationspourlapriseenchargeducarcinomeàcellulesrénalesdurein natif(CCRN)chezlereceveurd’untransplantrénaletducarcinomeàcellulesrénales(CCR)du patientmaladerénalchroniqueterminal(MRCT)candidatàunetransplantationrénale(TR).
Méthode.—Unerevued’approchesystématiquedelalittérature(Medline)aétéconduitepar leCTAFUconcernantl’épidémiologie,lediagnosticetletraitementduCCRNchezlereceveur d’untransplantrénal etduCCRchezleMRCTen évaluantlesréférencesetleurniveaude preuve.
Résultats.—L’incidencestandardiséeduCCRchezleMRCTest4,5foissupérieureàlapopula- tiongénérale.LeCCRNconcernerait1à3%despatientstransplantésavecunrisque10à15fois plusélevéquelapopulationgénérale.Cerisqueestmajoréencasdemaladierénalemulti- kystiqueacquise.Les différentessériess’accordentsurl’intérêtd’uneimagerieannuellede l’appareilurinairenatifparéchographie.LetraitementduCCRchezleMRCTetduCCRNchez letransplantérénalereposesurunepriseenchargechirurgicaleparnéphrectomieélargiepar voieouverteoucœlioscopie.Lasurveillanceestuneoptionvalidepourlestumeurskystiques oudepetitetaille.Lapriseenchargedesformeslocaliséesnenécessiteaucunemodification dansletraitementdefondimmunosuppresseursaufpourlespatientssousinhibiteursdemTOR comptetenudesdonnéesmontrantuntauxplusélevédecomplicationschirurgicales.LeCTAFU nerecommandepasdedélaidecarenceaprèstraitementd’unCCRlocaliséchezunpatient MRCTetcandidatàunetransplantationrénalesilatumeurestdestade<pT3etdebasgrade ISUP.LasurveillanceestsuperposableauxrecommandationsduCCAFU.
Conclusion.—Cesrecommandationsfranc¸aisesdoiventcontribueràaméliorerlapriseencharge duCCRNchezlepatienttransplantérénaletCCRchezlecandidatàunetransplantationrénale enintégrantlesobjectifsoncologiquesdanslecontextedetransplantationrénale.
©2020ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.
KEYWORDS
Renalcellcarcinoma;
Kidneytransplant;
Renaltransplantation
Summary
Objective.—Todefineguidelines forthemanagementofrenalcellcarcinomaofthenative kidney(NKRCC)inkidneytransplant(KTx)recipientsandrenalcellcarcinoma(RCC)inend-stage renaldisease(ESRD)patientscandidatesforrenaltransplantation.
Method.—Areviewoftheliteraturefollowingasystematicapproach(Medline)wasconducted bytheCTAFUtoreportrenalcellcarcinomaepidemiology,screening,diagnosisandmanagement inKTxcandidatesandrecipients.Referenceswereassessedaccordingtoapredefinedprocess toproposerecommendationswiththecorrespondinglevelsofevidence.
Results.—ESRDpatientsareathigherriskofRCCwithastandardizedincidenceratioofapproxi- mately 4,5 as compared with general population. NKRCC tumors occur in 1 to3 % ofKTx recipientswitha10to15-foldincreasedriskascomparedwithgeneralpopulation,especially inpatientswithacquiredmulticystickidneydisease.Mostauthorssuggestyearlymonitoringof thenativekidneysusingultrasoundimaging.Radicalnephrectomy(eitheropenorlaparoscopic approach)isthepreferredtreatmentofNKRCCinKTxrecipientsandRCCinESRD.Surveillance inavalidoptioninsmallorcysticrenalmasses.In thelocalizedsetting,changeinimmuno- suppressivetherapyisnotrecommendedbesidesperioperativeavoidanceofmTORinhibitorto limitmorbidity.CTAFUdoesnotrecommendamandatorywaitingtimeafternephrectomyfor RCCinESRDpatientscandidatesforrenaltranplantationwhentumorstage<T3andlowISUP grade.Follow-upmodalitiesshouldfollowrecommendationsingeneralpopulation.
Conclusion.—The French recommendations should contribute to improve management of NKRCCinKTxrecipientsandRCCinESRDcandidatesforKTx,integratingoncologicalobjectives inthecontextofkidneytransplantation.
©2020ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.
Préambule
Le but du Comité de transplantation de l’Association Franc¸aised’Urologieestdeproposerdesrecommandations pourlapriseenchargeducarcinomeàcellulesrénalesdu reinnatif(CCRN)chezlereceveurd’untransplantrénaletle candidatàunetransplantationrénale.Leniveaudepreuve esttrès faible.Lesrecommandationsse basentexclusive- mentsurdespetites sériesrétrospectivesessentiellement chirurgicales.Cesrecommandationsneconcernentqueles transplantés rénaux et les tumeurs découvertes chez des patients qui ont une maladie rénale chronique terminale etcandidats à une transplantation rénale. Elles excluent donclestumeursrénalesbilatéralesousurreinunique,qui posent, certes, la question du traitement de suppléance, maisquirelèventdirectementduchampdesrecommanda- tionsduCCAFU.
Épidémiologie
Laprévalenceducarcinomeàcellulesrénales(CCR)dansla populationmondialeestde4,4pour100000habitants[1].
Lesfacteurs derisquesidentifiéssontàlafoisenviron- nementauxetcomportementaux:obésité,tabagisme,HTA, maladierénalechronique[1].
Ilexisteactuellementpeudedonnéessurl’épidémiologie du carcinome à cellules rénales des reins natifs chez les patientstransplantés rénaux, maisces tumeursconcerne- raient1à3%despatientstransplantésetsontlestumeurs solideslesplusfréquemmentrencontrées[2]avecunrisque 10à15foisplusélevéquedanslapopulationgénérale.Ce risqueestmajoréencasdemaladierénale multi-kystique acquise[2,3],contrairementàlapolykystoseautosomique dominantequinesemblepasêtreunfacteurindépendantde risqueaprèstransplantation rénale[3].Danslapopulation américainedepatientsatteintsdemaladierénalechronique terminale,l’incidence relativestandardisée ducancer du reinestd’environ4,5(95%CI:3,88—4,19)parrapportàla populationgénérale[4].
Compte tenu de ce sur-risque, la plupart des auteurs s’accordent sur l’intérêt d’une imagerie annuelle de l’appareilurinairenatifparéchographie[2,5].
Lescarcinomesrénauxsurviennentengénéralàunâge plus jeune (entre 53 et 56 ans) que dans le reste de la population[2,5].Cestumeurssontasymptomatiquesetde découvertefortuite dans plus de 90 % des cas. Elles sur- viennentenmoyenneaprès4ansdedialyse[2]et8ansaprès latransplantationrénale[2,5].LesCCRquisurviennentchez despatientsavecunemaladierénalechroniqueterminale sont de meilleur pronostic que dans la population géné- rale [2,6]. Malgré des observations contradictoires [5,7], iln’existe pasdedonnéespermettantde savoir sila réa- lisationd’une transplantation rénale, etla miseen route d’untraitementimmunosuppresseur,modifientcetteobser- vation.
Caractéristiques histologiques
L’histologie des carcinomes à cellules rénales des reins natifs de patient transplantés et des patients dialysés
semblesimilaire;elleestsouventrapportéedansdesséries incluant sans distinction ces deux populations [5,8]. On retrouveessentiellementdestumeursdestadepT1(64%), d’architecturepapillaire(environ40%),debasgrade,rare- mentbilatéralesetexceptionnellementmétastatiques(1à 2%)[2,5].
Alorsque tous les types histologiquesde CCR peuvent être retrouvés au sein des reins natifs de patients trans- plantés et dialysés, deux types histologiques spécifiques ont été décrits en 2006 [8] : le CCR associé à la mala- diemulti-kystiqueacquise(caractériséparunearchitecture microkystique,laprésencefréquentedecristauxd’oxalate, uncytoplasmeéosinophile,etunearchitecturefocalement papillaire) etle carcinomepapillaire à cellules clairesde la maladie rénale chronique terminale (caractéristiques cellulaires du carcinome à cellules claires au sein d’une architecturepapillaire). Aprèsavoir intégréces typeshis- tologiques dans laclassificationWHO 2016 [9],une étude japonaiserécenteavaitretrouvélestypeshistologiquessui- vants au sein d’une population de près de 300 patients dialysés:46%decarcinomeàcellulesclaires,32%deCCR associéàlamaladiemulti-kystiqueacquise,13%decarci- nomestubulo-papillaireset1%decarcinomespapillairesà cellulesclaires[10].
Prise en charge thérapeutique Néphrectomie totale
La prise en charge des tumeurs sur reins natifs repose essentiellement sur la chirurgiepar néphrectomieélargie préférentiellementparvoiecoelioscopique[2,4,7].
Lescomplications post opératoiresde lanéphrectomie chezunpatienttransplantérénaloudialysésontpeurap- portées dans lalittérature, maisrestent globalementtrès prochesdesdonnéesdelanéphrectomieélargiepourcan- cer danslapopulation généraleavecunefaiblemorbidité etunefaiblemortalité[2,4].
Les traitements ablatifs par radiofréquence ou cryo- thérapie n’ont pas de place dans un contexte de rein non fonctionnelendehors d’exceptionnellessituations de patientsnonopérables.
Surveillance
Les recommandations européennes et américaines sur la prise en charge des cancers du rein (population non transplantée) [11,12] préconisentla surveillance pour les tumeursdepetitdiamètreoud’allurekystique.Lesrecom- mandations2018—2020duCCAFUproposentlasurveillance commeoption pour lespatients âgésavecdes comorbidi- tés [13]. En l’absence d’étude prospective contrôlée, les arguments en faveur de la surveillance reposent sur des études de registre ou des analyses de cohortes au sein d’une population générale sans information sur la pré- sence d’un transplant rénal. Le registre multicentrique du DISSRM a montré la faisabilité de la surveillance pour les tumeurs<4cm avec des survies globale et spécifique similaires entreles patients traitésd’emblée etceux ini- tialement surveillés [14]. Toutefois, l’expérience du MD Anderson(étudeprospectivenoncontrôlée)rapportaitune
diminutiondelasurvieglobaleà2anspourlestumeursde plusde3cmsurveillées(versuschirurgie)plaidantpourun seuil<3cm[15] alors quele seuil retenu dans lesrecom- mandationsdel’AUA étaitde2cm[12].Enfin,lasérie de laMayoClinicmontraitquelerisqued’histologiepéjorative (type,stade,grade)pour destumeurs detaille initiale2, 3et4cm,étaitderespectivement18,24et29%[16].Ces donnéessoutiennentlafaisabilitédelasurveillanceinitiale commeoption thérapeutiquelors de ladécouverte d’une tumeurdureinnatifdepetitetaillechezunpatienttrans- plantéoucandidatàunetransplantation;lesincertitudes liéesaurisqueévolutifchezunpatientsousimmunosuppres- seur[7],lescontraintesliéesauximageriesavecinjection decontrastedansunepopulationàfonctionrénalesouvent diminuée, l’absence de conséquence fonctionnelle d’une néphrectomie du rein natif, ainsi que la grande variabi- litédesvitessesdecroissanceradiologiquerapportéesdans leregistre DISSRM[17],la positionnentnéanmoinscomme une option. Ainsi, la surveillance initiale est une option quipeut êtreproposée,pourdestumeursdemoinsde2à 3cmoukystiques,àl’issued’uneréunionpluridisciplinaire, en tenant compte de la fragilité et des comorbidités du patient.Pourlescandidatsàunetransplantation, lescore d’accessibilité à la transplantation et l’existence d’une diurèse préservée sont d’autres éléments à prendre en considération.
Lanéphrectomiebilatéraleencasdelésionsurunrein natifnesemblepasavoird’intérêtcarlabilatéralitéreste un événement rare [2], même en cas de maladie multi- kystiqueacquise.
Traitement immunosuppresseur et prise en charge chez le transplanté
La prise en charge des cancers localisées chez le trans- planténenécessiteaucunemodificationdansletraitement defondimmunosuppresseursaufpourlespatientssousinhi- biteursdemTORcomptetenudesdonnéesmontrantuntaux plus élevé de complications chirurgicales, en particulier pariétales[18].Ilssontclassiquementremplacésquelques semainesavantlachirurgieparuninhibiteurdelacalcineu- rine[19].
Ensituationmétastatique,le pronosticestdéfavorable [2,5,7] malgrél’arrêt del’immunosuppression. Iln’existe pas de données dans la littérature démontrant un béné- fice en survie d’un régime immunosuppresseur sur un autre.Jusqu’àprésent,lemaintiendel’immunosuppression pour éviter la dialyse était proposé aux patients sous inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) en première ligne de traitement du carcinome à cellules rénales métasta- tique [2]. La question de l’interruption du traitement immunosuppresseur et de la perte du transplant se pose désormais comptetenu du développementdes inhibiteurs du checkpoint immunitaire en première ligne avec ou sans TKI [20,21]. La supérioritéde cette immunothérapie seule ou encombinaison sur le Sunitinib n’est cependant pasdémontréepourlestypes histologiquesd’architecture papillairespécifiquesdelamaladierénalechroniquetermi- nale.
Pronostic et suivi
Le pronostic d’une tumeur rénale sur rein natif chez un patienttransplantéestbonavecunesurvieglobaleà5ans entre75%et97%selonlesstades[2,6].
Lasurvieglobaleest meilleurechezlespatients trans- plantésrénauxquechezlespatientsdialysés[3],enraison dubénéfice en survieglobale apporté par la transplanta- tionmaisaussid’unbiaisdesélectionévident.Lesuivides patientsestsuperposableauxrecommandationsdesuividu carcinomeàcellulesrénalesdelapopulationnontransplan- tée[13].
Délai de carence chez le candidat à une transplantation rénale
La proposition d’un délai de carence, c’est-à-dire d’une durée minimale de contre-indication temporaire entre le traitement du carcinome et la transplantation rénale, reposesurunfaibleniveaudepreuve.L’objectifestdene pastransplanter (oure-transplanter) unpatient avecune maladie rénale disséminée infra-clinique compte tenu du risqueindividuel (progression métastatique sous immuno- suppresseur) et de la pénurie de transplantrénal (risque sociétal).
Dans la population générale de CCR localisé, la survie sansrécidiveà5ansestestiméeentre40%et97%selon lescaractéristiquestumorales[21—23].Lesrécidivesméta- statiquessont diagnostiquéesdans les15moisquisuivent le traitement de la tumeur primitive dans 40 % des cas [13,21,22]. Le risque de récidive métastatique peut être apprécié à l’aide d’un modèle pronostique (UISS, SSIGN, ou Karakiewicz) [13]. Dans la série de la UCLA, utilisant le modèleUISS [23], la survie sans récidive à 5 ansétait respectivementde90%,62%,et42%,pourlesgroupesà risquefaible,intermédiaire, etélevé. Pourlespatients à hautrisque,lerisquederécidivemétastatiquepulmonaire à1,2,3,4et5ansétaitderespectivement11%,3%,3%, 1,5% et0 %[23]. Ainsi moinsde 2% des patientsà haut risqueprésenterontune récidivemétastatiquepulmonaire après3ans.
Une étude franc¸aise multicentrique récente de 143 patients transplantés rénaux avec antécédent de CCRrapportaitunrisquecumuléderécidivede8%à5ans etde15%à10ans(aprèstransplantation)etundélaimoyen de récidive de 3±2,3 ans après transplantation [24]. De fac¸onsurprenante,ledélaientreletraitementduCCRetla transplantation(<ou>à5ans)n’étaitpasassociéaurisque de récidive mais toutes les équipes observaient un délai minimaldecarenceentre2et5ansavanttransplantation.
En analyse multivariée, seuls le grade IV selon Fuhrman (p<0,001),lestadepT2(p<0,002)etl’histologieàcellules claires(p=0,025)étaientassociésàunrisqueaugmentéde récidive[24].
L’ensembledeces données,ainsiquecellesrapportées dansles recommandationseuropéennesetla revuesysté- matique du panel de l’EAU [25,26] doivent être placées dans le contexte de nos recommandations qui concer- nenticilestumeursrénalesdiagnostiquéeschezlepatient atteintdemaladierénalechroniqueterminaleenattentede
transplantationdepronosticplus favorableetd’histologie parfoisdifférentequedanslapopulationgénérale[2,6,10].
LeCTAFUrecommandeaprèstraitementd’unCCRloca- liséN0M0(avisd’expert):
• denepasimposerdedélaidecarencepourlestumeurs destade<pT3etdebasgradeISUP;
• de respecter undélai decarence dedeux anspour les tumeurdestadepT3oudehautgradeISUP;
• de respecter undélai de carence de cinq ans pour les tumeursdestadepT4etleshistologiesrarespéjoratives: carcinomemédullaireetcarcinomesàtranslocation.
Leshistologiesautresquecarcinomeàcellules claires, carcinometubulo-papillairedetype1,carcinomeassociéà lamaladiemulti-kystiqueacquiseetcarcinomepapillaireà cellulesclairesdoiventêtrediscutéesdefac¸oncollégiale.
Recommandations Grade
Encasdetumeursurunreinnatifchezun patienttransplantérénal,letraitementde référenceestlanéphrectomieélargie
Fort
Encasdetumeursurreinnatifchezunpatient transplantérénal,lesthermoablationsetla néphrectomiepartiellenesontpas
recommandées
Fort
Encasdetumeursurreinnatifchezunpatient transplantérénal,iln’estpasnécessairede faireunenéphrectomiecontrolatéralesi l’imagerienemontrepasdelésionsuspecte
Fort
Encasdetumeursurreinnatifchezunpatient transplantérénal,lasurveillancepeutêtre proposéeenoption,aprèsréunion
pluridisciplinaireencasdetumeurdemoinsde 3cm,detumeurkystiqueoudecomorbidités importantes
Faible
Lapriseencharged’unetumeurlocaliséedu reinnatifchezunpatienttransplantérénalne nécessitepasdemodificationdutraitement immunosuppresseurexceptépourles inhibiteursdemTORquidoiventêtre suspendus/relayéspendantlapériode périopératoire
Faible
Iln’estpasnécessaired’imposerundélaide carenceaprèstraitementd’unCCRlocalisé chezunpatientatteintdemaladierénale chroniqueterminaleetcandidatàune transplantationrénalesilatumeurestde stade<pT3,debasgradeISUPetd’histologie nonatypiquea
Faible
Lesuividupatienttransplantérénaldoit comprendreunesurveillancerégulièredeses reinsnatifsparuneimagerieadaptée
Faible
aHistologiesnonatypiques:carcinomeàcellulesclaires,carci- nometubulo-papillairedetype1,carcinomeassociéàlamaladie multi-kystiqueacquiseetcarcinomepapillaireàcellulesclaires
Remerciements
Nous remercions tous les membres du comité qui ont participé à ce travail :Comité de transplantation et d’insuffisance rénale chronique de l’association franc¸aise
d’urologie(CTAFU):Marc-OlivierTimsit,LionelBadet,Benoît Barrou, Georges Karam, Eric Alezra, Thomas Bessede, Jean-Michel Boutin, Julien Branchereau, Thibaut Culty, Guillaume Defortescu,Véronique Delaporte,Arnaud Doer- fler,SarahDrouin,Franc¸oisGaudez,MarcGigante,Franc¸ois Kleinclauss, Xavier Matillon, Clémentine Millet, Federico Sallusto, Nicolas Terrier, Rodolphe Thuret, Xavier Tillou, Grégory Verhoest.Sous-comité reinduComitédecancéro- logiedel’associationfranc¸aised’urologie:KarimBensalah, Laurence Albiges,Jean-ChristopheBernhard,PierreBigot, ThomasBodin,RomainBoissier,Jean-MichelCorreas,Pierre Gimel,Jean-Franc¸oisHetet,Jean-AlexandeLong,Franc¸ois- XavierNouhaud,IdirOuzaid,NathalieRioux-Leclercq.
Déclaration de liens d’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.
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