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Recommandations franc ¸aises du Comité de transplantation de l’association franc ¸aise d’urologie (CTAFU) : Carcinome à cellules rénales du transplant rénal

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RECOMMANDATION

Recommandations franc ¸aises du Comité de transplantation de l’association franc ¸aise d’urologie (CTAFU) : Carcinome à cellules rénales du transplant rénal

Renal cell carcinoma of the kidney transplant: The French guidelines from CTAFU

X. Tillou a , b , A. Doerfler a , c , N. Szabla a , b ,

G. Verhoest a , d , G. Defortescu a , e , T. Bessede a , f , T. Prudhomme a , g , T. Culty a , h , P. Bigot h , i ,

K. Bensalah d , i , A. Méjean i , j , k , M.-O. Timsit a , j , k ,∗

aComitédetransplantationetd’insuffisancerénalechroniquedel’associationfranc¸aise d’urologie(CTAFU),maisondel’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

bServiced’urologieettransplantation,CHUdeCaen,avenuedelaCôte-de-Nacre,14033 Caencedex9,France

cServiced’urologieettransplantation,CHUBrugmann,placeA.VanGehuchten4,1020 Bruxelles,Belgique

dServiced’urologieettransplantationrénale,hôpitalPontchaillou,CHUdeRennes,2,rue Henri-le-Guilloux,35000Rennes,France

eServiced’urologieettransplantation,CHUdeRouen,37,boulevardGambetta,76000 Rouen,France

fServiced’urologieettransplantation,universitédeParis-Saclay,hôpitaldeBicêtre,78,rue duGénéral-Leclerc,94270LeKremlin-Bicêtre,France

gServiced’urologieettransplantation,CHUdeToulouse,9,placeLange,31300Toulouse, France

hServiced’urologieettransplantationrénale,CHUd’Angers,4,rueLarrey,49100Angers, France

iComitédecancérologiedel’associationfranc¸aised’urologie(CCAFU),maisondel’urologie, 11,rueViète,75017Paris,France

jInserm,équipelabelliséeparlaliguecontrelecancer,universitédeParis,PARCC,56,rue Leblanc,75015Paris,France

Auteurcorrespondant.ComitédeTransplantationdel’AFU,Maisondel’Urologie,20rueViete,75017Paris,France.

Adressee-mail:marc-olivier.timsit@aphp.fr(M.-O.Timsit).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2020.04.029

1166-7087/©2020ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

(2)

kServiced’urologieettransplantationrénale,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,hôpital Necker,Assistancepublique—HôpitauxdeParis,20,rueLeblanc,75015Paris,France

Rec ¸u le 27 mars 2020 ; accepté le 24 avril 2020

MOTS CLÉS Carcinome à cellules rénales ;

Transplant rénal ; Transplantation rénale

Résumé ObjectifProposerdesrecommandationspourlapriseenchargedescarcinomesà cellulesrénales(CCR)dutransplantrénal.

Méthode.—Unerevuedelalittératured’approchesystématique(Medline)aétéconduitepar leCTAFUconcernantlediagnosticetlapriseenchargedesCCRdutransplantrénal.

Résultats.—Lescarcinomesauxcellulesrénalesdutransplantrénalaffectentenviron0,2%des receveurs.Danslamajoritédescas,ils’agitdetumeursasymptomatiquesdécouvertesprinci- palementsurunexamend’imageriedesurveillancedutransplantrénal.Letypehistologiquele plusfréquentestlecarcinomeàcellulesclairesmaislacarcinomepapillaireestplusfréquent quedansla populationgénérale (environ40 %).LeCCRdutransplantrénalest leplussou- ventlocalisé,debasstadeetdebasgrade.Selonlescaractéristiquestumoralesetlafonction dutransplant,letraitementpeutêtreradicalouconservateurparchirurgie(ouverteoumini- invasive)ouparthermoablationaprèsbiopsiediagnostique.Iln’existepasdeniveaudepreuve suffisantpourrecommanderunemodificationdansletraitementimmunosuppresseur.LeCTAFU n’imposepasdedélaidecarencepourunenouvelletransplantationaprèstransplantectomie pourunCCRdestade<pT3etdebasgradeISUP.

Conclusion.—Cesrecommandationsfranc¸aisesdoiventcontribueràaméliorerlepronosticcar- cinologiqueetfonctionneldestransplantésrénauxenaméliorantlapriseenchargedesRCCdu transplantrénal.

©2020ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS

Renal cell carcinoma;

Kidney transplant;

Renal transplantation

Summary

Objective.—Toproposerecommendationsforthemanagementofrenalcellcarcinomas(RCC) oftherenaltransplant.

Method.—Followingasystematicapproach,areviewoftheliterature(Medline)wasconducted bytheCTAFUtoevaluateprevalence,diagnosisandmanagementofRCCarousingintherenal transplant.Referenceswereassessedaccordingtoapredefinedprocesstoproposerecommen- dationswithlevelsofevidence.

Results.—Renal cellcarcinomas ofthe renal transplantaffect approximately0.2%of reci- pients.Mostlyasymptomatic,thesetumorsaremainlydiagnosedonaroutineimagingofthe renaltransplant.Predominantpathologyisclearcellcarcinomasbutpapillarycarcinomasare morefrequentthaningeneralpopulation(upto40-50%).RCCoftherenaltransplantisoften localized,oflowstageandlowgrade.Accordingtotumorcharacteristicsandrenalfunction, preferredtreatmentisradical(transplantectomy)ornephronsparingthroughpartialnephrec- tomy (open or minimally invasive approach) or thermoablation after percutaneous biopsy.

Althoughnorobustdatasupportaswitch ofimmunosuppressiveregimen,some authorssug- gesttofavortheuseofmTORinhibitors.CTAFUdoesnotrecommendamandatorywaitingtime aftertransplantectomyforRCCincandidatesforasubsequentrenaltranplantationwhentumor stage<T3andlowISUPgrade.

Conclusion.—TheseFrenchrecommendationsshouldcontributetoimprovingtheoncological andfunctionalprognosisofrenaltransplantrecipientsbyimprovingthemanagementofRCCof therenaltransplant.

©2020ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

(3)

Introduction

La survenue d’une tumeur sur le transplant rénal est un évè- nement rare avec un double risque : le retour en dialyse et la progression métastatique.

C’est une situation peut fréquente avec environ 250 cas rapportés dans la littérature

[1,2].

Il ne sera abordé dans ce chapitre que les carcinomes à cellules rénales du transplant rénal.

Épidémiologie

Le premier cas de tumeur du transplant rénal a été décrit en 1988 sur un transplant non fonctionnel

[3].

Les premières publications étaient principalement des rapports de cas ou de petites séries de moins de cinq patients sauf le registre de Cincinnati (CTTR) rapportant 24 cas au sein d’une cohorte de 7596 cancers survenus chez des receveurs d’un trans- plant rénal

[4].

Dans la série franc ¸aise colligeant 79 tumeurs dont 65 sur transplant fonctionnel, la prévalence du CCR du transplant rénal était de 0,16 %

[1]

et les différentes séries publiées rapportent une prévalence allant jusqu’à 0,5 %

[1—11].

Récemment, une revue de littérature concluait à une prévalence de 0,2 %

[12].

C’est donc un évènement rare dont la prise en charge doit être systématiquement discutée au sein d’une équipe pluridisciplinaire expérimentée.

Dans ces séries, le délai entre la transplantation rénale et le diagnostic de tumeur du transplant était extrêmement variable. Un court intervalle pourrait suggérer que la tumeur soit transmise par le donneur. Penn et al.

[4]

considéraient, sans donnée robuste, que les tumeurs diagnostiquées moins de 2 ans après la transplantation étaient des tumeurs trans- mises par le donneur. Wunderlich et al.

[13],

dans une étude rétrospective de 10 997 donneurs de reins, avait identi- fié 30 transplants (0,273 % des reins) avec des carcinomes rénaux découverts lors de la préparation du transplant.

Soixante-sept pour cent des tumeurs avaient une taille infé- rieure à 20 mm et ont été retirées avant la transplantation.

Après la transplantation, 16 des 30 patients transplantés ont développé un CCR dans un délai de 3 à 12 ans après la trans- plantation. Les auteurs concluaient qu’un nombre important de ces cancers était probablement déjà présents dans le parenchyme au moment de la transplantation. À l’inverse, un CCR survenant plusieurs années après la transplantation est considéré comme apparu de novo à partir des cellules rénales du transplant, comme cela a été montré par Park et al.

[14]

rapportant un cas de tumeur du transplant sur- venant plus de 20 ans après la transplantation à partir d’un donneur vivant. Dans ce rapport de cas, l’analyse de l’ADN tumoral prouvait que les cellules provenaient bien du trans- plant (signature génomique du donneur).

Tous les types histologiques de CCR peuvent être retrou- vés au sein d’un transplant rénal mais dans la série franc ¸aise, les CCR d’architecture papillaire représentaient 43 % des tumeurs du transplant

[1].

Traitement

Transplantectomie totale et tumorectomie.

Le choix du traitement chirurgical du CCR du transplant rénal repose sur la fonction du transplant et les caracté-

ristiques de la tumeur. Pour les patients avec une maladie rénale chronique de stade 4 et 5 (clairance inférieure à 30 mL/min), une réflexion collégiale est nécessaire, prenant en compte l’espérance de vie du transplant et l’accès du patient à une seconde transplantation.

En cas de tumeur symptomatique ou de taille > 4 cm, la plupart des cas rapportés dans la littérature ont été traités par transplantectomie

[14—29].

Dans la série multicentrique franc ¸aise il existait un lien entre tumeurs symptomatiques et tumeurs localement avancées

[1].

Par ailleurs, plusieurs séries ont rapporté des expériences de chirurgie conser- vatrice pour le traitement du CCR du transplant rénal, principalement < 4 cm, avec d’excellents résultats oncolo- giques et fonctionnels

[30—60].

Il n’existe pas de données robustes pour proposer une limite de stade/taille tumoral autorisant la chirurgie conser- vatrice dans le traitement du CCR du transplant rénal, alors que dans la population de patients non transplantés, la chirurgie conservatrice occupe désormais une place prépon- dérante pour les tumeurs localisées de stade T1 > 4 cm ou T2 avec d’excellents résultats oncologiques et fonctionnels

[61]

; de plus, la survenue d’un CCR du transplant rénal peut être comparée à une situation d’indication impérative (rein unique fonctionnel, maladie rénale chronique) pour laquelle la stratégie conservatrice est recommandée dans la popula- tion générale

[60].

Ainsi, les données spécifiques de la transplantation rénale (espérance de vie du transplant rénal, accès du patient à une re-transplantation et délai d’attente) peuvent guider la stratégie thérapeutique

[1,57,61]

tout comme la réalisa- tion d’une biopsie tumorale percutanée

[50].

La morbidité de la tumorectomie sur transplant semble discrètement supérieure à celle d’un traitement conservateur sur reins natifs (20 % vs 5 à 15 % de morbidité pour les reins natifs)

[2].

L’ensemble des petites séries publiées semble montrer que la chirurgie conservatrice du transplant rénal est une procédure thérapeutique efficace d’un point de vue car- cinologique et fonctionnel, permettant une qualité de vie acceptable en évitant le retour en dialyse.

Les voies d’abord du traitement chirurgical radical ou conservateur peuvent être une reprise de l’incision de transplantation, une voie médiane sous ombilicale transpé- ritonéale ou un abord mini-invasif par cœlioscopie avec ou sans assistance robotique

[47,48].

La technique chirurgicale doit suivre les impératifs de la chirurgie oncologique notam- ment ne pas faire de transplantectomie sous-capsulaire (réservée aux situations de rejet chronique d’un transplant non tumoral).

La récidive tumorale après néphrectomie partielle sur transplant a été estimée à moins de 1 %

[1—62].

Traitements ablatifs

Aucune étude prospective n’a comparé les résultats de la

néphrectomie partielle versus traitements ablatifs dans le

traitement du CCR du transplant rénal. Dans la littérature,

les patients traités par radiofréquence étaient le plus sou-

vent récusés pour un traitement chirurgical (refus de la

chirurgie, âge avancé, maladie rénale chronique sévère,

autres cancers en cours de traitement)

[63—78].

(4)

Par analogie avec le développement des thérapies abla- tives dans le traitement des CCR du rein natif dans les indications impératives

[60],

les thermoablations, et en particulier la cryothérapie percutanée, connaissent un développement croissant dans le traitement des CCR du transplant rénal de petite taille (< 4 cm)

[63].

Ces straté- gies semblent adaptées au transplant rénal puisque la taille tumorale moyenne des CCR du transplant est inférieure à 3 cm

[12].

Dans une méta-analyse de cent procédures ablatives sur transplant rénal, les tumeurs traitées étaient le plus souvent de taille inférieure à 4 cm et le taux de complication infé- rieur à 10 %

[64].

Deux patients ont nécessité un traitement complémentaire par une deuxième thermoablation et un par transplantectomie partielle. D’autres auteurs ont égale- ment rapporté des traitements complets par micro-ondes et électroporation

[79,80]

mais il n’existe aucune étude com- parant les techniques de thermoablation sur le transplant rénal. Les techniques de thermoablation sont de plus en plus privilégiées par rapport à la tumorectomie, en particulier pour les receveurs fragiles, âgés, et lorsque la localisation tumorale rend cette dernière particulièrement accessible à un abord percutané

[63—81].

Traitement immunosuppresseur

Dans les différentes expériences rapportées, la gestion du traitement immunosuppresseur après diagnostic d’un CCR du transplant rénal, était très hétérogène. Ceci reflète l’absence de consensus sur les modifications du traite- ment immunosuppresseur dans le cas de tumeurs rénales chez les patients transplantés. De même, l’impact de l’immunosuppression sur le développement des tumeurs du transplant est difficile à établir. L’attitude la plus souvent adoptée par les auteurs a été l’introduction d’inhibiteurs de mTOR en remplacement des anticalcineu- rines, les inhibiteurs de mTOR ayant montré des propriétés anti-tumorales en plus de leurs propriétés immunomodula- trices. Parmi les 20 transplantés rénaux ayant développé des tumeurs métastatiques du transplant dans la série de Penn, le taux de mortalité était de 50 % malgré l’arrêt de l’immunosuppression

[4].

Ce chiffre est proche de celui de la série franc ¸aise

[1].

L’attitude la plus consensuelle en situa- tion métastatique était le maintien de l’immunosuppression pour éviter la dialyse chez des patients sous inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) en première ligne. La question de l’interruption du traitement immunosuppresseur avec perte du transplant se pose désormais compte tenu du dévelop- pement des inhibiteurs du

«

checkpoint

»

immunitaire en première ligne en combinaison ou non avec un TKI

[61,82].

Délai de carence après transplantectomie pour CCR du transplant rénal

Le délai pour proposer une nouvelle transplantation après traitement d’une tumeur du transplant n’est pas claire-

ment défini. Barrou et al.

[22]

avaient rapporté une nouvelle transplantation chez un patient, 26 mois après une tumeur du transplant localement avancée traitée par tumorec- tomie. Tyden et al.

[21]

avaient rapporté une nouvelle transplantation après seulement sept mois.

Une période de 12 à 24 mois sans récidive ni lésion secon- daire après l’arrêt de l’immunosuppression a été suggérée par Ghasemian et al.

[19]

et Barrou et al.

[22].

Par analogie avec la prise en charge d’une tumeur du rein natif, le délai avant re-transplantation peut être pro- posé en fonction des caractéristiques de la tumeur (grade, stade, scores de récidive), et de l’accès à la transplantation du receveur. Le risque de récidive métastatique est maximal (30 à 40 %) dans les 15 mois suivant le traitement

[83,84].

Pour les patients pris en charge pour une tumeur à haut risque (UISS), moins de 2 % des patients auront une réci- dive métastatique pulmonaire après 3 ans

[85].

Une étude franc ¸aise multicentrique récente de 143 patients transplan- tés rénaux avec antécédent de CCR (sur le rein natif, traité avant leur première transplantation) rapportait un risque cumulé de récidive de 8 % à 5 ans et 15 % à 10 ans (après transplantation) et un délai moyen de récidive 3

±

2,3 ans après transplantation

[86].

Le délai entre le traitement du CCR et la transplantation (< ou > à 5 ans) n’était pas associé au risque de récidive mais toutes les équipes observaient un délai minimal de carence entre 2 et 5 ans avant transplanta- tion. En analyse multivariée, seuls le grade IV selon Fuhrman (p < 0,001), le stade pT2 (p < 0,002) et l’histologie à cellules claires (p = 0,025) étaient associés à un risque augmenté de récidive

[86].

L’ensemble de ces données conduit le CTAFU à ne pas imposer de délai de carence après traitement d’un CCR du transplant rénal d’histologie papillaire (type 1) ou à cellules claires (hors carcinomes à translocation) de stade < pT3 et de bas grade ISUP par analogie avec les recommandations de la prise en charge du CCR du candidat à la transplanta- tion rénale (avis d’expert). Dans les autres situations, il est proposé de respecter un délai de carence minimal de deux ans, à discuter de fac ¸on collégiale. Du fait de leur immuni- sation liée à leur précédente transplantation, ces patients auront de toutes fac ¸ons un délai d’attente conséquent sur liste compte tenu de leur score d’accès et de la pénurie de transplants.

Conclusion

La prévalence des tumeurs du transplant rénal est rare. Le

traitement du CCR localisé doit être conservateur autant

que possible (tumorectomie, thermoablation percutanée,

électroporation). La transplantectomie sera réservée aux

tumeurs volumineuses ou aux transplants pas ou peu fonc-

tionnels. Après un traitement conservateur, il n’existe pas

de consensus concernant la modification du traitement

immunosuppresseur. Après traitement radical, le délai de

carence doit être évalué de fac ¸on collégiale en fonction du

stade, du grade, de l’histologie de la tumeur et de l’accès

du patient à une re-transplantation.

(5)

Recommandations Grade En cas de tumeur du transplant rénal

fonctionnel, il est recommandé de réaliser une biopsie percutanée si son résultat modifie l’attitude thérapeutique

Modéré

Un traitement conservateur par chirurgie partielle ou ablation percutanée doit être privilégié si le volume tumoral, la localisation, la fonction du transplant le permettent

Faible

En cas de tumeur du transplant rénal, la transplantectomie doit être proposée en cas de tumeur localement avancée, de transplant non fonctionnel ou de tumeur symptomatique

Faible

Le délai pour envisager une 2

e

transplantation doit être défini en fonction des

caractéristiques tumorales, des comorbidités du patient et de son score d’accès à une nouvelle transplantation

Faible

En situation métastatique le maintien de l’immunosuppression avec un inhibiteur des tyrosines kinases peut être proposé pour éviter le retour en dialyse

Faible

Remerciements

Nous remercions tous les membres du comité qui ont parti- cipé à ce travail :

Comité de transplantation et d’insuffisance rénale chro- nique de l’association franc ¸aise d’urologie (CTAFU) :

Marc-Olivier Timsit, Lionel Badet, Benoît Barrou, Georges Karam, Eric Alezra, Thomas Bessede, Jean-Michel Boutin, Julien Branchereau, Thibaut Culty, Guillaume DEFOR- TESCU, Véronique Delaporte, Arnaud Doerfler, Sarah Drouin, Franc ¸ois Gaudez, Marc Gigante, Franc ¸ois Kleinclauss, Xavier Matillon, Clémentine Millet, Federico Sallusto, Nicolas Ter- rier, Rodolphe Thuret, Xavier Tillou, Grégory Verhoest.

Sous-comité rein du Comité de cancérologie de l’association franc ¸aise d’urologie :

Karim Bensalah, Laurence Albiges, Jean-Christophe Bernhard, Pierre Bigot, Thomas Bodin, Romain Boissier, Jean-Michel Correas, Pierre Gimel, Jean-Franc ¸ois Hetet, Jean-Alexande Long, Franc ¸ois-Xavier Nouhaud, Idir Ouzaid, Nathalie Rioux-Leclercq.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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