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Recommandations franc ¸aises du comité de cancérologie de l’AFU pour le cancer de la prostate : cancer de prostate métastatique hormono-sensible—actualisation 2020

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RECOMMANDATION

Recommandations franc ¸aises du comité de cancérologie de l’AFU pour le cancer de la prostate : cancer de prostate métastatique hormono-sensible—actualisation 2020

French CCAFU guidelines on prostate cancer: hormone-sensitive metastatic prostate cancer—update 2020

F. Rozet

, C. Hennequin , P. Beuzeboc , R. Mathieu , P. Mongiat-Artus , J.-B. Beauval , L. Cormier ,

G. Fromont-Hankard, G. Ploussard, R. Renard-Penna, L. Brureau , A. Méjean

Comitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologie,groupeprostate,maisonde l’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

Rec¸ule24mars2020 ;acceptéle14avril2020 DisponiblesurInternetle6juin2020

MOTSCLÉS Cancerdela prostate; Diagnostic; Traitement; Recommandations

Résumé

Objectif.—Lebut duComitédeCancérologiedel’Associationfranc¸aise d’urologie(CCAFU) estdeproposerunemiseàjourdesrecommandationsdanslapriseenchargeducancerdela prostatemétastatiquehormonosensible,àpartird’unerevuesystématique.

Méthodes.—Unerevuesystématique(Medline)delalittératurede2018à2020aétéconduite parleCCAFUenévaluantlesréférencesparleurniveaudepreuve.

Résultats.—Plusieurs formespeuventêtredéfiniesàcestadedelamaladie enfonction du risqueévolutif,duvolumemétastatique,etducaractèresynchroneoumétachronedesméta- stases.Lasuppressionandrogénique(SAd)resteletraitementdefondaustademétastatique.

LedocetaxelassociéàlaSAdaméliorelasurvieglobaleenpremièreligneducancerdelapros- tatemétastatiquesynchrone.Danscettesituation,l’associationdelaSAdàl’abiratéroneest égalementunstandardthérapeutiquequelquesoitlevolumetumoral.Lesdonnéesrécentes

Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:francois.rozet@imm.fr(F.Rozet).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2020.04.017 1166-7087/©2020Publi´eparElsevierMassonSAS.

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amènentàrecommanderunehormonothérapiedenouvellegénération(apalutamideouenza- lutamide)enassociationàlaSAdchezlespatientsmétastatiquessynchronesoumétachrones, quelquesoitlevolume.Letraitementlocalducancerdelaprostateparradiothérapieaméliore lasurviedespatientsoligométastatiquessynchrones.Letraitementciblédesmétastasesest encoursd’évaluation.

Conclusion.—Cetteactualisationdesrecommandationsfranc¸aisesdoitcontribueràaméliorer lapriseenchargedespatientsporteursd’uncancerdelaprostate.

©2020Publi´eparElsevierMassonSAS.

KEYWORDS Prostatecancer;

Diagnosis;

Treatment;

Guidelines

Summary

Objective.—The aim of the Cancerology Committee of the French Association of urology (CCAFU)istoproposeanupdateoftheguidelinesinthemanagementofhormone-sensitive metastaticprostatecancer.

Methods.—Asystematicreview(Medline)oftheliteraturefrom2018to2020wasconducted bytheCCAFUFindings.Severalpatternscanbedefinedatthisstagedependingonprognos- tic,metastaticvolume,andwhethermetastasesaresynchronousormetachronous.Androgenic deprivationtherapy(ADT)remainsthemainstayoftreatmentatthemetastaticstage.Doce- taxelincombination withADTimproves overallsurvivalinsynchronousmetastaticprostate cancer.Inthissituation,thecombinationofADTwithabirateroneisalsoastandardofcare regardlessoftumorvolume.RecentdatahaveledtotherecommendationthatADTshouldbe usedinconjunctionwithanewgenerationhormonetherapy(ApalutamideorEnzalutamide)in metastaticsynchronousormetachronouspatients,regardlessoftumourvolume.Localtreat- ment ofprostatecancerwithradiotherapyimprovessurvivalinsynchronous oligometastatic patients.Metastases-directedtherapyisbeingevaluated.

Conclusion.—ThisupdateoftheFrenchrecommendationsshouldhelpimprovethemanage- mentofpatientswithprostatecancer.

©2020PublishedbyElsevierMassonSAS.

Introduction

Plusieurs essais randomisés concernant le cancer de la prostate métastatique hormono-sensible (mHSPC) ont été publiésrécemment.Cesessaisamènentàmodifiernospra- tiquesetjustifientcetteactualisationprécoceàpartird’une revuesystématique2018—2020.Lesniveauxdepreuveont étédéterminésselonlesrecommandationsdel’HAS(dispo- niblesurwww.has-sante.fr).

Le cancer de prostate métastatique hormono-sensible est hétérogène

Lecancerdelaprostatemétastatiqueestunemaladietrès hétérogène pour laquelle plusieurs facteurs pronostiques ont étéidentifiés. Dans lesessais cliniques [1,2],ce sont le nombre et la localisation des métastases osseuses, le score de Gleason de la tumeur primitive et la présence de métastases viscérales qui sont le plus souvent utilisés pour stratifier lespatients. Selon les études, lespatients sontstratifiésselonlevolumetumoraloulerisqueévolutif (Tableau 1). Cependant,les définitionsde ces différentes étudesapparaissentbiencorrélées,lamajoritédespatients

Tableau1 Stratification des patients ayant uncancer de la prostate métastatique hormono-sensible selon le volumeetlerisque.

Statut Définition CHAARTED Hautvolume

tumoral

Métastasesviscérales ou/et

≥4métastases osseuses

(dontaumoinsuneen dehorsdupelviset rachis)

LATITUDE Hautrisque tumoral

≥2facteursderisque: Aumoins3lésions osseuses

Métastasesviscérales

≥Gleason8

à«hautvolumetumoral»correspondant àdespatientsà

«hautrisque»[3].

Au sein du groupe à faible volume tumoral, certains identifient le stade oligo-métastatique, quand il n’existe que quelques métastases osseuses (nombre maximal : 5) [4,5]. La maladie métastatique ganglionnaire est parfois

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assimiléeaufaiblevolumetumoral.Cettedéfinitiondépend desmodalitésd’imagerie.

Il faut distinguer les patients métastatiques d’emblée (synchrone) deceux quirécidiventaprès traitementlocal (métachrone), le pronostic de ces derniers apparaissant meilleursdansdesétudesrétrospectives[6].

Données historiques : la suppression androgénique (SAd)

LetraitementhormonalduCaP,encasdemaladielocale- mentavancéeoumétastatique,apourobjectifdediminuer la testostérone circulante en dec¸à d’un seuil empirique- mentfixé à 50ng/dL. Ceci est habituellement réalisépar l’utilisationd’agonistesoud’antagonistesdelaLH-RH.

Blocage androgénique complet (BAC) : le BAC associe agonistedela LHRHetanti-androgènedepremière géné- ration.Si lesrésultatsdes étudessontdiscordants,laplus importanted’entreelleetlesméta-analysesconcluentàun bénéficemodeste ensurvie (moinsde5 %)quin’apparait pasavant5ansdetraitement,etavecunealtérationdela qualitédevieliéeàl’utilisationdel’anti-androgène[7].

Traitement immédiat au diagnostic ou différé à l’apparitionde symptômes : pour les patients symptoma- tiques,letraitementimmédiatestindiqué.Pourlespatients asymptomatiques,ilyaunmanquededonnéesscientifiques dequalité.Uneméta-analysedequatreétudeshistoriques (avant l’utilisation du PSA) a comparé hormonothérapie immédiateet hormonothérapie différée à l’apparitionde symptômes[8]. Si le traitement immédiatn’a pas prouvé debénéficeensurvieglobale,ila,enrevanche,retardéla progressionet lescomplications. Le consensuss’est donc dessinéversuntraitementd’embléecheztouslespatients métastatiques.

Prévention du flare up (flambée androgénique)

L’administrationd’unagonistedelaLHRHinduitunpicpré- coced’androgènesquiestsuspectédepouvoirinduireune exacerbationdessymptômes.Celasurvienttrèsexception- nellementetuniquementchezdespatientsporteursd’une fortemasse tumorale.Cette exacerbationsymptomatique seraitpartiellementprévenueparunanti-androgènepres- critdèslejourdel’injectiondel’analoguedelaLHRH(pour uneduréeusuelledequinzejours).Seull’acétatedecypro- téroneaétéétudiédanscettesituation,aucunedonnéde qualitén’estdisponiblepourlebicalutamide.Laprévention delaflambéeandrogéniqueestdoncoptionnelleetn’està considérerquechezpatientsàfortemassetumoraletraités paragonistedelaLHRH.

Antagoniste ou agoniste de la LHRH

L’antagonistedelaLHRHpermetunecastrationplusrapide quelesagonistesdelaLHRHetiln’exposepasàunpicde testostérone(flare-up).Uneméta-analysedesétudespros- pectivesdudegarelix,antagonistedelaLHRH [9],semble montrerunediminutiondesévénementscardio-vasculaires parrapport auxagonistes,enparticulier chezlespatients

présentantdesantécédentsvasculaires.Acontrario,aucune des deux études deregistres [10,11]n’a mis enévidence de différence entre agonistes et antagonistes concernant cette complication.Plus récemment, uneétude dephase II randomisée [12] comparant directement antagoniste et agoniste chez 80 patients ayant des antécédents vascu- laires n’a pasnon plusmis enévidencede différencesur le critère principal de jugement qui était l’altération de la fonctionendothéliale. En revanche,plus d’événements cardio-vasculairesontétéobservéschezlespatientstraités paragoniste(20%vs3%,p=0,013).UneétudedephaseIII estencoursafindevalidercesdonnées.

Traitement par anti-androgènes en monothérapie

Lesanti-androgènesnon-stéroïdiensontétéévaluésparune méta-analyse incluant 8études lescomparant à une cas- tration,dont3portaientsurdespopulationsexclusivement métastatiques.Lasurvieglobaleetlasurviesansprogression clinique étaientmoindres etles interruptions pour effets secondairessupérieuresdanslegroupeanti-androgène[13].

Il n’y a donc aucune indication de traitement par anti- androgène de première génération en monothérapie des patientsmétastatiques.

Traitement hormonal intermittent (THI)

Ilconsiste enuneadministrationintermittente d’agoniste oud’antagoniste de la LHRH.Son objectif initialétait de prolongerladuréedelaphasedesensibilitéàlacastration et l’objectif ultérieur de diminuer les effets indésirables del’hormonothérapie.Lesdonnéesscientifiquesdisponibles sontlimitéestantenquantitéqu’enqualité.L’étudelaplus importante,SWOG9346,n’apasprouvélanon-inférioritédu THiparrapportauTHcchezlespatientsayantuncancerde laprostatemétastatique[14].Deuxrevuesetméta-analyses ontétépubliées[15,16].Hussainetalontanalyséseptessais dephase3ayant inclus5395patients.Ilsconcluentquele THin’aprouvéaucunesupérioritéchezlespatientsmétasta- tiquesetquesanon-inférioritérestehypothétique.Magnan etalontanalyséquinzeessaisayantinclus6856patients.Ils concluentqueTHietTHcneprésententpasdedifférenceen survieglobale,surviespécifiqueetsurviesansprogression.

Iln’yadoncaucunbénéficecarcinologiqueauTHi.

Concernantlaqualitédeviedespatients,aucuneétude n’aétémenéeencorrélationaveclarécupérationdelates- tostéronémie.Seule laFinnProstateStudyVII acomporté une évaluation spécifique calée sur les cycles thérapeu- tiques et non sur des dates fixes arbitraires [17]. Le THi y était plus favorable que le THc en termes d’activités, de capacité physique, de sexualité et de sensation de bien-être.Enrevanche,leTHiamélioraitexclusivementla survenuedesboufféesdechaleur,maisn’amélioraitaucun autre effet secondaire de la castration ; les troubles de l’érection(15,7%contre7,9%)etdépressifs(2,2%contre 0%)étaientmêmesignificativementplusfréquentsdansle groupetraitéparTHi.On nedisposedoncpasd’argument solideenfaveurd’unemeilleurequalitédeviesousTHien comparaisonàlaTHc.Onpeut,enrevanche,suspecterun très probable bénéfice du THi sur les capacités fonction- nellesetlesboufféesdechaleur.

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Tableau2 Résultatsdestroisessaisrandomisésévaluantlachimiothérapie(docetaxel)associéeàlasuppressionandro- géniquedanslescancersdeprostatemétastatiqueshormonosensibles.

Essai GETUG15[19] CHAARTED[21] STAMPEDE[20]

Effectiftotal(n) 385 790 1776

PatientsM+inclus(%) 100 100 61

PopulationM+:% synchrones/métachrones

71/29 73/27 95/5

PopulationM+:%haut/basvolume 48/52 65/35 NC

Suivimédian(mois) 84 53,7 78

SAd.+docetaxel versusSAd.

Survieglobale.HR(IC95%)

HR1·01(75—1·36) p=0·955

0,72(0,59—0,89) p=0,0018

0,81(0,69—0,95) p=0,009

SAd.:suppressionandrogénique;NC:nonconnu.

LesmodalitésdeTHiconsistentenunephased’induction de6 moisparassociation d’un agonistede laLHRH etde bicalutamidequipermetunesélectiondespatientstrèsbons répondeurs.L’interruptionthérapeutiquenes’envisageque chez unpatient informé des incertitudes decette option thérapeutiquesousconditionqu’ilsoitasymptomatiqueet quelePSAà6moistémoigned’uneexcellenteréponse(infé- rieurà4ng/mL,idéalementinférieurà0,2ng/mL)[15].Le suivi doit être régulier, trimestriel ousemestriel, portant sur l’apparition de symptômes et l’augmentation du PSA (dosédanslemêmelaboratoire).Lareprisethérapeutique s’appuiesurl’apparitiondesymptômesoul’augmentation du PSA au-delà d’un seuil fixé de fac¸on empirique à 10—20ng/mLpourlespatientsmétastatiques.Letraitement peut être conduit dela sortejusqu’àidentification d’une résistanceàlacastrationoùaucunedonnéesurleTHin’est disponible.

Cancers de prostate hormono-sensibles : les études récentes

Lasuppressionandrogénique(SAd)enmonothérapieestres- téeletraitementderéférencedecespatients,jusqu’àce qu’unecombinaisonthérapeutiqueavecleshormonothéra- piesdenouvellegénérationoulachimiothérapieapparaisse maintenant indiquéedans laplupart descas. Lemaintien delasuppressionandrogéniquetoutaulongdelamaladie métastatiquerestenécessaire.

Chimiothérapie

Troisétudes(Tableau2)[2,18—20]ontévaluél’association d’une SAd à une chimiothérapie par docetaxel. Ces trois essais avaient le même objectif primaire : la survie glo- bale.SeulLeGETUG15[19],premierdecesessais,composé exclusivementdepatientsM1,n’apasmis enévidencede bénéficesignificatifensurvieglobale.Enrevanche,lesdeux autresétudesetlaméta-analysedestroisessaisconcluent au bénéfice de l’association d’une SAdavec le docetaxel [20—22]. La combinaison SAd plus docetaxel, améliore la survie globale en première ligne du cancer de la pros- tate métastatique. Il est cependant essentiel de prendre

enconsidération certainescaractéristiquesdes essais.Les patients avec un faible volume tumoral ne bénéficiaient pas,dans l’analyseensous-groupesdel’étudeCHAARTED, del’ajoutdu docetaxel [21].La méta-analysede CHAAR- TEDetduGETUG15,conclueàunrésultatidentique[23].

À l’inverse, l’analyse rétrospective de l’étude STAMPEDE retrouveunbénéficecomparablecheztouslesgroupesde patients, à haut et bas volume [18]. Les patients secon- dairement métastatiques aprèsun traitement local étant sous-représentésdanslestroisétudes,iln’estpaspossible detirerdeconclusionpourceux-ci.

L’acétate d’abiratérone

L’acétate d’abiratérone, inhibiteurirréversible de CYP17, bloquedefac¸onsélectivelasynthèsedesandrogènes. Les effets secondaires principaux sont une HTA, la survenue d’oedèmes des membres inférieurs, une hypokaliémie et unrisquedecytolysehépatique.Laprescriptionnécessaire d’unecorticothérapiepeutêtreémailléedecomplications spécifiques.Deuxétudesontévaluéontévaluél’association d’une SAd àl’acétate d’abiratérone pour le cancer de la prostatemétastatiquehormonosensible.(Tableau3).

L’étudedephaseIIILATITUDE[1]ainclus1199patients présentant un cancer de la prostate à haut risque (Tableau 1), d’emblée métastatique (sur scintigraphie osseuseautechnétium,scannerouIRM),hormonosensible, et les a randomisé entre une SAd associée à un placebo (n=602) etuneSAdassociée àdel’acétated’abiratérone (1000mg/jour)etdelaprednisone(5mg/jour)(n=597).

Lespatientsà hautrisque étaientdéfinis parau moins 2des3critèressuivants:scoredeGleason>7,présencede plusde2lésionssurlascintigraphieosseuse,présenced’au moinsunelésionviscéralemesurable.Lespatientsétaient stratifiésenfonctiondela présenceounonde métastase viscéraleetdel’étatgénéral(PS0,1vs2).

Lesdeuxbrasdetraitementétaientparfaitementéquili- bréspourtouslesfacteursanalysés.L’essentieldespatients des2 brasprésentaient unscore deGleason>7 (respecti- vement97% et98%). Avecunsuivimédian de51,8 mois les patients traités par la combinaison SAd plus acétate d’abiraterone avaient un bénéfice en survie globale de 16,8 mois par rapport au groupe placebo (51,3 mois vs 36,5mois;HR:0,66,p<0,0001).

(5)

Tableau3 Résultats des deux essaisrandomisés éva- luantl’acétate d’abirateroneassociée à la suppression androgéniquedans lescancers dela prostate métasta- tiqueshormono-sensibles.

Essai LATITUDE[1] STAMPEDE[24]

Effectiftotal(n) 1199 1917 PatientsM+inclus(%) 100 52 PopulationM+:%syn-

chrones/métachrones

100/0 95/5

PopulationM+:% haut/basvolume

100/0 56/44

Suivimédian(mois) 51,8 40 SAd.+ABI

versusSAd.

Survieglobale.HR (IC95%)

0,66 (0,56—0,78) p<0,0001

0,63 (0,52—0,76) p<0,001

SAd.:suppressionandrogénique.

Touslescritèressecondairesétaientaméliorésdefac¸on significative par l’association à l’acétate d’abiratérone : tempsjusqu’à progression du PSA, progressiondes symp- tômes douloureux, temps jusqu’à un nouvel événement osseux, instauration d’une chimiothérapie ou d’un autre traitementspécifique.

Ilest importantdenoter que touslespatients ontété inclusavantquel’essaiCHAARTEDnesoitpublié.

STAMPEDE[24]estunessaimulti-stade,multi-étape.La comparaisondesbras SAdplusacétated’abiratéroneavec le bras SAd seule renforce les résultats de LATITUDE. La population incluse (1917 patients) était très hétérogène comprenantdespatientsM+,N+etavecdestumeursloca- lement avancées (avec au moins deux des trois critères de gravité : stade T3/T4, score de Gleason>7, taux de PSA>40ng/mL). Des patients en récidive après chirurgie radicaleouradiothérapieavecdesfacteurs derisqueéle- vés(PSA>4ng/mLavecuntempsdedoublementinférieur à6mois,tauxdePSA>20ng/mL,récidiveganglionnaireou métastatique,ousuppressionandrogéniqueinférieureàun an avec un intervalle libre de plus d’un an) étaientéga- lement inclus. Au total, 52 % étaientmétastatiques. Une radiothérapieprostatiqueétaitsouhaitéepourlespatients M0. De fac¸on notable, trois quarts des patients présen- taientunscoredeGleason 8 à10.Au total,96% et93% despatientsétaienthormono-sensibles.Lecritèredejuge- ment principal était la survie globale. Avec une médiane desuivi de40 mois, il y a eusignificativement moins de décèsdanslebrasSAdplusabiratérone:184décèsvs262 (HR=0,63,IC95%=0,52—0,76,p<0,001).LeHazardRatio étaitde0,61chezlespatientsmétastatiques.

Le critère primaire intermédiaire était la survie sans échec (défini par une progression radiologique, clinique, biologique oule décès). Il ya eusignificativement moins d’échecsdanslebrasSAdplusabiratérone:248vs535évè- nements (HR=0,29; IC95 %,0,25 to0,34 ;p<0,001). Le HazardRatioétaitde0,31chezlespatientsmétastatiques.

Danslesbrasavecetsansacétated’abiratérone,ontété respectivementobservésdestauxd’hypertensionartérielle degrade3—5de5%et1%,destauxd’hypokaliémiede1%

et0,003%,destauxd’œdèmesdesmembresinférieursde 1%et0%,etdestauxd’élévationdestransaminasesde7% et1%.

Anti-androgènes de nouvelle génération

L’enzalutamideetl’apalutamideontétéégalementévalués danscettesituation.

ENZAMET[25](Tableau4):estuneétudedephaseIIIran- domiséecomparantuneSAdassociéesoitàl’enzalutamide soit à un anti-androgène de première génération (bicalu- tamide). Le critère d’évaluation principal était la survie globale. Les patients pouvaient avoir rec¸u un traitement localpréalableetdoncavoirdesmétastasesmétachrones.

Une chimiothérapiepardocetaxel étaitégalementautori- sée.l’enzalutamideétaitprescritdemanièreconcomitante àlachimiothérapie.Untotalde1125hommesaétérando- miséavecunâgemédiande69ans.Aprèsunsuivimédian de34mois,onaobservéuneaméliorationsignificativede lasurvieglobaledans lebrasenzalutamide(à3 ans,80% vs 72 %, HR: 0,67, p=0,002).Ce bénéfice étaitretrouvé pourlespatientsàfaibleouàfortvolumetumoraletchez lespatientssecondairementoud’embléemétastatiques.Il estimportantdenoterquechezles178patients(16%dela population)ayantrec¸upréalablementdudocetaxel,aucune améliorationdesurvien’aétéobservée,etplusdetoxicitéa étérapportée.L’arrêtthérapeutiqueenraisond’effetsindé- sirablesétaitplusfréquentdanslegroupeenzalutamide.

ARCHES [26] (Tableau 3) : est une étude de phase III randomisée comparant, chez 1150 patients d’âge médian 70 ans, uneSAd associée soit àl’enzalutamide, soità un placebo.Lespatientsétaientstratifiéssurlevolumetumo- raletl’administrationpréalablededocetaxel.L’étudeétait positive surle critèreprincipal desurviesans progression radiologique(HR:0,39;p=0,001),quelquesoitlevolume tumoraloul’expositionaudocetaxel.

TITAN[27] (Tableau 3): est une étudede phaseIII en double aveugle, randomisée comparant une SAd associée soità l’apalutamide,soit àunplacebo. Lespatients pou- vaientavoirrec¸uuntraitementlocaloududocetaxel.Les co-critères de jugement principaux étaient la survie sans progressionradiologiqueetlasurvieglobale.Aprèsunsuivi médiande22,7 mois,lapremièreanalyseintermédiaire a révélé unbénéfice significatifen progressionradiologique pourlegroupeapalutamide(HR:0,48;p<0,001)etunesur- vieglobaleà24moispourl’apalutamidede82,4%contre 73,5 %pour le placebo(HR: 0,67,p=0,005).Il n’existait pas d’avantageen surviechez lespatients préalablement traitéspardocetaxel.Leseffetssecondairesdegrade3ont étéretrouvés chez42,2%des patientssous SAdplusapa- lutamide.Unrashcutanéaétéobservéchez27,1%deces patients.L’apalutamiden’apasdétériorélaqualitédevie, (enparticuliersurlesscoresdefatigue)[28].

Médicaments ciblant l’os

L’intérêtdelapréventiondescomplicationsdesmétastases osseuse par des inhibiteurs de résorption osseuse a été démontréenphasederésistanceàlacastration,maisjamais enphasedesensibilitéàlacastration[20].Ilsnesontdonc recommandésaustadehormonosensible,quedanslaprise enchargedel’ostéoporoseaprèsavisrhumatologique.

(6)

Tableau4 Résultatsdestroisessaisrandomisésévaluantlesnouveauxanti-androgènes(Enzalutamide,Apalutamide) associésàlasuppressionandrogéniquedanslescancersdelaprostatemétastatiqueshormono-sensibles.

Essai ARCHES[26] ENZAMET[25] TITAN[27]

Médicament Enzalutamide Enzalutamide Apalutamide

Effectiftotal(n) 1150 1125 1052

PatientsM+inclus(%) 100 100 100

PopulationM+:% synchrones/métachrones

70/30 58/42 83/17

PopulationM+:% haut/basvolume

62/38 52/48 63/37

Suivimédian(mois) 14,4 33,9 22

Docetaxelassocié: moment%pts

Avant 18

Pendant 45

Avant 11 SAd.+HTNGversusSAd.

HR(IC95%)

Surviesansprogression radiographique 0,39(0,30—0,50) p<0,001

Survieglobale 0,67(0,52—0,86) p=0,002

Survieglobale 0,67(0,51—0,89) p=0,005 SAd.:suppressionandrogénique.

Traitement local

Chirurgie

Trèspeudedonnéesprospectivessontactuellementdispo- nibles. La chirurgiene peut donc pas être recommandée danscettesituation,horsessaiclinique.

Radiothérapie prostatique

Deuxessaisrandomisésontévaluél’impactd’uneradiothé- rapie prostatique sur la survie globale chez des patients présentantunemaladiemétastatiqued’emblée.

L’essai HORRAD [29] incluait tous les patients méta- statiques d’emblée, quelque soientleurs caractéristiques cliniques. Tous recevaient une SAd, et la moitié d’entre euxuneirradiation prostatique(70Gyen35fractions).En 10ans,446patientsontétéinclus;laplupartprésentaient plus de 5 métastases (65 %) et 75 % avaient un score de Gleason>7Avecunsuivimédiande47mois,iln’apasété observédedifférencesignificativedesurviemédianeentre lesdeuxbras(45moisdanslegroupeRTet43moisdansle groupecontrôle).Dansl’analyseensous-groupe,leHazard Ratioestde0,68enfaveurdubrasradiothérapiepourles patients ayant moins de 5 métastases, maisil reste non- significatif.

L’essai STAMPEDE [30] a randomisé, chez des patients d’emblée métastatiques, une SAd associée ou non à une irradiation prostatique. Il y avait deux critères de juge- ment : un critère d’efficacité, représenté par la survie globale,et uncritère d’activité, représenté par la survie sansrechute,incluantlaprogressionduPSA.Ilfautinsister surle faitque lebiland’extension consistaitenunescin- tigraphieosseuseetunscannerthoraco-abdomino-pelvien.

Les critères de stratification étaient le site de prise en charge, l’âge, l’atteinte ganglionnaire, l’état général et l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. La radiothérapie pouvait être délivrée selon deux schémas, 36Gy en 6 fractions ou 55Gy en 20 fractions de 2,75Gy, soitunniveaudedoseunpeuplusfaiblequeceluiquiest

actuellementrecommandé.Seulelaprostateétaitirradiée.

Lachargemétastatique,selon ladéfinitiondeCHAARTED, aétéévaluéesurunerevuecentraliséedel’imagerie.Une analyse selon les modalités d’irradiation et surtout selon la charge tumorale était pré-spécifiée dans le protocole.

Entre 2013 et 2016, 2061 patients ont été inclus, dont 819 (40 %) avec un faible volumetumoral. Avec un suivi médian de37 mois, iln’a pas été identifié de différence significativeensurvieglobaleentrelesdeuxbras(à3ans; 65%vs62%, HR:0,92, p=0,266),maisune amélioration significativedelasurviesansprogression(32%vs23%;HR: 0,76,p<0,0001).Enrevanche,lespatientsàfaiblecharge tumorale,eteux seuls, ont euun bénéfice significatifen survieglobaleà3ans(81%vs73%;HR:0,68,p=0,007).

Cet essai, comportant un nombre important de patients permet de préconiser l’irradiation prostatique en cas de maladiemétastatiqued’embléedefaiblevolumetumoral, définiesurlascintigraphieosseuseetlescanner.

Traitement local des métastases

En cas de maladie oligo-métastatique, un traitement de chacune des métastases peut être réalisé par chirurgie, radiologieinterventionnelleouradiothérapiestéréotaxique.

Iln’existequepeudedonnéesprospectivesévaluantcette stratégie.

L’étudeSTOMP[31]ainclus62patientsprésentantune récidive biologique (PSA>50ng/mL) après un traitement localsous formed’une maladieoligo-métastatique(moins de3métastasesdétectéessurunTEP-choline).Lespatients étaientrandomisésentresurveillance simpleetuntraite- mentlocaldetouteslesmétastases.Cedernierapermisde retarderl’instaurationd’untraitementhormonalde8mois en moyenne, différence non significative. Pour tous les autresparamètres,iln’yavaitpasdedifférenceentreles deuxgroupes.

L’essai SABR-COMET [32] est une phase II qui a ran- domisé entre traitement systémique seul ou combiné à une irradiation stéréotaxique 99 patients porteurs

(7)

Tableau5 Indicationsthérapeutiquesdanslecancerdeprostatehormonosensibles.

Stade Chargetumorale Options

thérapeutiques

Description Niveaude preuve

Gradede recommandation M1Synchrones Haut

volume/haut risque

SAd+acétated’

abiratéroneou enzalutamideou apalutamidea

Améliorationdela survieglobale

1 A

SAd+docetaxela Améliorationdela survieglobale

1 A

Traitementlocal Nonrecommandé 1 A

Médicamentsciblant l’os

Nonrecommandés 1 A

Basvolume/bas risque

SAd+acetated’

abirateroneou enzalutamideou apalutamidea

Améliorationdela survieglobale

1 A

Radiothérapie prostatique

Améliorationdela survieglobale

1 A

Traitementlocaldes métastases

(oligo-métastases)

Pasdedonnées suffisantespour formulerdes recommandations

4

M1métachrones Hormonothérapie

immédiateet continue

—Symptomatique: pouréviterles complicationsgraves

—Asymptomatique: pourretarderles symptômeset retarderles complications

1 A

Sad*+enzalutamide ouapalutamide

Améliorentlasurvie sansprogression radiologique

2 B

Hormonothérapie intermittente

Pauci-métastatique, asymptomatique, motivé,informé, PSA<4ng/mLaprès 6moisdeHT

2 B

Traitementlocaldes métastases

(oligo-métastases)

Pasdedonnées suffisantespour formulerdes recommandations

2

aSAd.:suppressionandrogénique(immédiateetcontinue).

d’une maladie oligo-métastatique (1 à 5 métastases) de différentes origines, essentiellement sein, poumon, colo- rectalet16patientsavecuncancerdeprostate.Unbénéfice ensurviesansprogressionetensurvieglobaleaétéobservé pourlespatientsirradiés,maislaprépondérancedescan- cersdeprostatedans legroupeirradiation (14vs2),peut expliquerlesdifférencesobservées.Iln’yaaucunedonnée prospectivesolidequipermettedevaliderletraitementdes métastasesdanslecadredelamaladieoligo-métastatique.

Aucunerecommandationnepeutdoncêtreformulée.

L’étudeORIOLE[33]arandomisé54patientsprésentant moinsde3métastases asymptomatiquessurune imagerie conventionnelle(scanner,IRM,scintigraphieosseuse)entre

radiothérapiestéréotaxiquedesmétastasesouobservation (randomisation2:1).Tousétaientenrechuteaprèstraite- ment local.Laprogressionétaitdéfiniecommeuncritère composite : biologique (nadir du PSA+2ng/mL), radiolo- gique, clinique, instauration d’un SAd ou décès. La RT stéréotaxique diminue significativement la proportion de patients progressifs à 6 mois (19 vs 61 % ; p=0,005). La surviesansprogressionétaitde5,6moisdanslebrasobser- vationetn’étaitpasatteinteavecunsuivimédiande18mois (p=0,002).L’études’est égalementefforcéedemettreen évidencedes facteursd’efficacité dela RTstéréotaxique.

Ainsi,touslespatientsirradiésonteuparallèlementàleur traitementunTEP-PSMA:celui-ciarévélédesmétastases

(8)

additionnelles chez 16 des 36 patients du groupe RT. La proportion de patients progressifs à 6 mois était de 1/19(5%) quandiln’yavaitpasdelésionsadditionnelles retrouvées au TEP-PSMAcontre 6/16 (38%) quandil yen avait(p=0,03).L’imagerienucléairepermettraitdemieux sélectionnerlespatientspouruneRTstéréotaxique.

Au total, ces essais de phase II ne permettent pas de conclureclairement à l’efficacitédu traitement localdes métastases, même dans le cadre des métastases méta- chrones.

Indications thérapeutiques

LaSAd restele traitement de base ducancer de lapros- tatemétastatique.L’utilisationd’unblocageandrogénique completn’apporte aucunbénéfice. Untraitement continu estpréconiséàcettephasedelamaladie(Tableau5).

Le traitement des patients d’emblée métastatiques au diagnostic(synchrones) hormono-sensibles aconsidérable- ment évolué ces dernières années. Une intensification thérapeutique, par combinaison d’une SAd soit avec le docetaxelencasdehautvolumetumoral,soitavecleshor- monothérapiesdenouvellegénération(HTNG)quelquesoit levolumetumoral,améliorelasurvieglobale.

Dans lapopulationàhaut volumetumoral/haut risque, Il reste à mieux définir les indications du docetaxel vs HTNG.Lebénéficeensurvieglobaleapportéparl’acétate d’abiraterone dans les essais LATITUDE [34] et STAMPEDE [24] est strictement comparable à celui apporté par le docetaxeldanslesétudesCHAARTEDetSTAMPEDE[18,21].

Plus récemment, l’enzalutamide et l’apalutamide ont montrédesrésultats similairesdanscettepopulation. Ces résultats carcinologiques sont à mettre en balance avec lesmodalitésd’administrationetlesprofils detoxicité du docetaxeletdeshormonothérapiedenouvellegénération.

Au vu des résultats de l’essai Enzamet, une association docetaxel+enzalutamidenesemblepasapporterdebéné- fice, alors qu’elle majore la toxicité. L’essai GETUG 21 (PEACE1)apporteradesinformationssurl’associationsde docetaxeletd’acétated’abiraterone.Le bénéfice majeur ensurvieglobaleassociéàunebonnetolérance,positionne lacombinaisond’unecastrationetd’uneHTNG commeun nouveaustandarddanslescancersdelaprostated’emblée métastatiques.

Danslapopulation àfaiblevolumetumoral,leshormo- nothérapiesdenouvellegénérationontmontréunbénéfice ensurvieglobale,lebénéfice dudocetaxel estplusdiscu- table (selon les données de CHAARTED et du GETUG 15) [19,21].L’associationd’uneSAdetd’unehormonothérapie denouvellegénérationdoitdoncêtreconsidéréecommeun nouveaustandarddetraitementdanscettepopulation.

Danslecadredesévolutionsmétastatiquesmétachrones (secondairesàuntraitementdelaprostateàviséecurative) leniveaudepreuveestactuellementinsuffisantpourformu- lerdesrecommandationsfortes.Cependant,lesassociations d’uneSAdàl’enzalutamideouàl’apalutamideontmontré uneaméliorationdelasurviesansprogressionradiologique etpeuventdoncêtreproposéesdanscetteindication.

Dans le cadre des cancers de la prostate métasta- tiquessynchronesàfaiblevolumetumoral,uneirradiation prostatique est recommandée. En revanche, en cas de

présentation oligo-métastatique, il n’y a pas de données suffisamment robustes pour recommander un traitement ciblédesmétastases.

Déclaration de liens d’intérêts

FR: consultant Bouchara-Recordati ;investigateur princi- palUnicancerAFUGETUG20;interventionsAstellas,Ipsen, Janssen,Takeda;invitationscongrèsASCOGU,EAU,AUA, CFU,ASCO.

CH : consultant Amgen, Astellas, Bayer, Bouchara, Ferring, Ipsen, Janssen, Roche ; investigateur principal Unicancer (Roche) ; re´daction me´dicale Astellas, Ferring, Roche,MSD,Janssen;invitationscongre`sJanssen,Astellas.

JBB:Janssen,Ipsen,Ferring.

PB : participation a`des boards ou des pre´sentations Janssen,Astellas,Sanofi,Ipsen,Bayer,Novartis,BMS,MSD.

LC:consultantMyriadGenetic,Bouchara;pre´sentation Ipsen,Janssen,Sanofi.

GFH:consultanteMyriadgenetics,Stebabiotech;pre´- sentationIpsenpharma,Janssen,Sanofi.

GP : consultant Astellas, Bouchara-Recordati, Sanofi, Janssen,Ipsen,Ferring;investigateurFerring,Parexel.

RRP:consultanteAstellas;re´dactionme´dicale:corres- pondanceenonco-urologie.

AM:interventionsPfizer,Ferring,Ipsen,BMS.

Autres : https://dpi.sante.gouv.fr/dpi- public-webapp/app/ recherche/avancee et https://www.has-sante.fr/portail/ jcms/sd 700659/fr/

declaration-publique-d-interets?portlet=sd700659.

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