UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
(PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2008
THESE
N° 2008PA06POUR LE
DOCTORAT EN MEDECINE
Discipline :
MEDECINE GENERALE
Par
Mathieu MOCH
Né le 6 Mai 1976 à PARIS XII°
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 11 DECEMBRE 2008
TITRE :
PRATIQUES DE PRESCRIPTION DU DOSAGE DES PEPTIDES NATRIURETIQUES EN MEDECINE
AMBULATOIRE.
DIRECTEUR DE THESE :
Madame le Professeur Anne-Marie MAGNIER (Université Pierre et Marie Curie) PRESIDENT DU JURY :
Monsieur le Professeur Bruno RIOU (Université Pierre et Marie Curie) MEMBRES DU JURY :
Monsieur le Professeur Olivier BENVENISTE (Université Pierre et Marie Curie) Monsieur le Docteur Philippe CORNET (Université Pierre et Marie Curie) Monsieur le Docteur Pierre HAUSFATER (Université Pierre et Marie Curie)
RESUME:
Le brain natriuretic peptide (BNP) et le N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTPROBNP) sont deux molécules pour lesquelles il existe un dosage ambulatoire.
Ces examens complémentaires sont essentiels au diagnostic, suivi et pronostic de l'insuffisance cardiaque. Très largement étudiées en pratiques hospitalières, nous nous sommes intéressés à leur prescription en médecine ambulatoire.
Notre étude prospective a exploré un groupe de prescripteurs urbain et un rural.
On notait une fréquence de 1,4% de leur prescription en milieu rural correspondant à une surprescription de près de trois fois par rapport au milieu urbain. Les prescripteurs urbains étaient pour moitié des spécialistes alors qu'ils étaient pour 98% généralistes en milieu rural. Les indications de prescription étaient pour moitié à visée diagnostique et pour l'autre moitié s'inscrivaient dans le cadre du suivi thérapeutique sans influence du mode d' exercice ou de la spécialité du prescripteur.
La nature du prescripteur n' influençait pas le résultat à visée diagnostique du dosage (10% positif, 40% négatif et 50% intermédiaire).
Le dosage des peptides natriurétiques constitue donc un outil diagnostique et de suivi indispensable de l'insuffisance cardiaque en médecine ambulatoire et notamment rurale.
MOTS-CLEFS:
brain natriuretic peptide, peptides natriurétiques, insuffisance cardiaque, ambulatoire, médecine générale, dosage, prescription
ABSTRACT:
The brain natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NTPROBNP) are two biomarkers for which there is an assay for outpatients. This assay is essential for the diagnosis, prognosis and monitoring of heart failure. Widely studied in hospital practices, we were interested in their prescriptions in ambulatory care.
Our prospective study has compared a group of rural prescribers to a group of urban prescribers.
The frequency of their prescription in rural areas was 1,4% and three times the frequency in the urban areas. Prescribers were specialists in 50% in urban areas and generalists in 98% in rural areas. Half of assays of natriuretic peptide was prescribed for diagnosis and the other one for monitoring therapeutic effect. Whe did not find signifiant influence of the exercise or the speciality of prescribers. The nature of the prescriber did not influence the outcome referred to diagnostic assay (10% positive, 40% negative, and 50% intermediate).
The assay of natriuretic peptides is an useful tool for the diagnosis and monitoring of heart failure in ambulatory care, particularly in rural areas.
KEYWORDS:
brain natriuretic peptide, assay, general practitioner, heart failure, ambulatory care, outpatient.
REMERCIEMENTS
Je tiens en tout premier lieu à remercier le Professeur Anne Marie MAGNIER qui m'a proposé ce sujet de thèse et qui l'a dirigé avec enthousiasme. Je lui suis reconnaissant pour son soutien , sa disponibilité et ses encouragements constants au cours de ce travail.
Aux Docteurs Catherine DUCHEMIN et Philippe VERGES ainsi qu'à leurs
équipes, biologistes passionnés, qui m'ont apporté leurs réflexions et surtout leur concours à la réalisation de cette thèse et sans qui cette thèse n'aurait jamais vu le jour.
A l'ensemble des médecins qui ont participé à notre étude.
Aux Docteurs Francois WEIL-PICARD et Benoit CHAUMONT de Chatillon sur Loire dans le Loiret, ainsi qu'aux Docteurs Olivier CHAPRON et Paul ESCALON de Pont du Fossé dans les Hautes Alpes, qui m'ont fait découvrir et aimer la médecine rurale et de montagne avec ses spécificités.
A Monsieur le Professeur Bruno RIOU pour l'intérêt qu'il a manifesté pour le sujet et pour m'avoir fait l'honneur de présider le jury de soutenance.
A Monsieur le Professeur Olivier BENVENISTE, Monsieur le Docteur Philippe CORNET, Monsieur le Docteur Pierre HAUSFATER, et Monsieur le Professeur Marc VERNY pour leur disponibilité et leur participation au sein du jury.
Au Docteur Clément TURBELIN pour sa disponibilité et ses précieux conseils en biostatistique.
Au Personnel du Service de documentation de la Caisse Nationale de l'Assurance Maladie.
A tous les enseignants du département de médecine générale de Paris VI.
A tous les enseignants du CHU Pitié-Salpêtrière pour leur encadrement de très grande qualité tout au long de mes années d'externat.
A Mesdames et Messieurs les enseignants, maîtres de stage hospitaliers du CHU Pitié-Salpêtrière, CHU Cochin, CH Etampes, CH Fontainebleau, GH Sud- Réunion et extra-hospitalier, qui m’ont transmis de leur savoir, de leur expérience médicale et humaine, et surtout la passion de leur métier.
A ma famille, Sara, Lucie, et Charlotte.
SOMMAIRE
1 PREFACE...6
2 INTRODUCTION...8
2.1 Le connu...8
2.1.1 Historique d'une grande famille...8
2.1.2 Biologie des peptides natriurétiques...8
2.1.3 Biologie du BNP...12
2.1.4 Physiologie du BNP...13
2.1.5 Utilisations médicales des peptides natriurétiques...16
2.2 Pratique de prescription du BNP en médecine ambulatoire; Revue de la littérature...17
2.3 L'inconnu...18
3 METHODE...20
3.1 Type d'étude...20
3.2 Réalisation du questionnaire...20
3.3 Choix des laboratoires...21
3.4 Description...23
3.5 Nombre de questionnaires à traiter et durée de l'étude...24
3.6 Analyse statistique...24
4 RESULTATS...25
4.1 Recueil des données...25
4.1.1 Laboratoire urbain...25
4.1.2 Laboratoire rural...25 4.1.3 Comparaison de la fréquence du dosage en milieu urbain
et rural...25
4.2 Etude de la population bénéficiant du dosage...26
4.2.1 Population urbaine...26
4.2.2 Population rurale...27
4.2.3 Comparaison des deux populations...27
4.3 Comparaison de l'activité du médecin prescripteur...28
4.3.1 En milieu urbain...28
4.3.2 En milieu rural...28
4.3.3 Comparaison de la répartition des prescripteurs en fonction de leur activité...29
4.4 Comparaison de l'indication...29
4.4.1 En milieu urbain...29
4.4.2 En milieu rural...29
4.4.3 Comparaison de la répartition des indications entre mode d'exercice rural et urbain...30
4.5 Comparaison de l'indication du dosage en fonction de la nature du prescripteur...30
4.6 Comparaison de la positivité du BNP ou du NTPROBNP lors d'une prescription réalisée dans un but diagnostique.32 5 DISCUSSION...34
6 CONCLUSION...38
7 BIBLIOGRAPHIE...40
8 ABREVIATION...44
9 ANNEXE...45
1 PREFACE
L'insuffisance cardiaque est une maladie fréquente évoluant par poussées pouvant être fatales. Son diagnostic précoce joue donc un rôle essentiel dans la réduction de la morbidité liée à cette maladie grâce à un suivi optimal.
On estime la prévalence de l'insuffisance cardiaque de 0,4% à 2% de la population générale européenne soit un million de personnes en France (source URCAM 2005), un chiffre en constante augmentation.
L'âge moyen de survenu de l'insuffisance cardiaque était en 1998 de 73,5 ans avec 2/3 des patients âgés de plus de 70 ans et une prédominance masculine.
En terme d'économie de santé, l'insuffisance cardiaque représente annuellement 3,5 millions de consultations, 150000 hospitalisations avec une durée de séjour moyenne de 11 jours.
Les dépenses liées aux soins de l'insuffisance cardiaque représentent ainsi plus de 1% des dépenses médicales totales.
Ces dernières années ont vu l'émergence du dosage sanguin d'une nouvelle molécule , le Brain Natriuretic Peptide (BNP), qui a apporté un intérêt dans le diagnostic, le pronostic et le suivi de cette pathologie.
Au cours de mes remplacements en médecine générale, j'ai eu l'impression que les pratiques de prescription extra-hospitalière différaient selon la localisation géographique du prescripteur et des patients (citadins ou ruraux).
En effet, j'ai eu l'impression que la prescription du Brain Natriuretic Peptide était pratiquée de manière plus large en terme d'aide au diagnostic par les médecins généralistes ruraux s'expliquant par exemple par la distance des patients ( en temps et en moyens de
Illustration 1: Timbre de 1978
déplacement ) entre leur domicile et les structures d'accueil d'urgence préférant ainsi une prise en charge initialement extra hospitalière, certain patient refusant même la prise en charge hospitalière conscient des risques encourus.
En terme de suivi, les prescriptions pré-hospitalières semblent également plus importantes pour les médecins généralistes ruraux s'expliquant peut être par la difficulté d'accès aux spécialistes ( notamment cardiologues ) de part leur rareté en milieu rural.
Après une brève recherche dans la littérature médicale, je n'ai pas trouvé de réponses à mes questions.
C'est donc pour essayer d'y répondre que nous avons réalisé cette étude afin d'établir si oui ou non mon intuition était réalité.
« Existe-t-il une différence au niveau de la pratique de la prescription du dosage sanguin du Brain Natriuretic Peptide entre médecine ambulatoire urbaine et rurale ? »
2 INTRODUCTION
2.1 Le connu
2.1.1 Historique d'une grande famille
C'est dans les années mille neuf cent cinquante que Kirsch met en évidence en microscopie électronique au niveau de l'oreillette cardiaque les premières granules de peptides natriurétiques (2). Cette découverte met fin a plusieurs centaines d'années d'hypothèses non vérifiées selon lesquelles la dilatation de l'oreillette gauche était responsable d'un phénomène de natriurèse.
Grâce aux travaux de Bold (3) en 1981 qui étudiaient l'effet natriurétique de l'injection d'extrait d'oreillette chez le rat, la liaison anatomobiologique était faite, et c'est Flynn (4) Kanaga et Matsuo(5) qui isolèrent, identifièrent et synthétisèrent la séquence complète de l'ANP (Atrial Natriuretic Peptide) en 1983.
L'isolement du BNP se fit initialement dans le cerveau de porc en 1988 (6) et chez l'homme en 1989.
Celui de CNP (C-type Natriuretic Peptide) s'effectua chez le porc en 1990 (7)(8) puis chez l'homme. Le plus récent le DNP (D-type natriuretic Peptide) a été isolé en 1992 (9) dans le venin d'un serpent africain le dendroaspis angusticeps puis retrouvé également chez l'homme (13).
Le BNP appartient donc a une grande famille qui s'agrandit de jour en jour grâce aux découvertes récentes.
2.1.2 Biologie des peptides natriurétiques
Localisé sur le chromosome n°1 en position 1p36-2 (1) le gène codant pour le précurseur du BNP a été découvert en 1995 à proximité du gène codant pour l'ANP. Ces deux gènes sont constitués de trois introns et de deux exons. En ce qui concerne le CNP, celui-ci est codé sur le chromosome n°2 par un gène constitué de deux introns et un exon. La localisation du DNP n'est aujourd'hui pas établi.
L'immunohistochimie a permis de mettre en évidence la localisation de chacun des membres de la famille des peptides natriurétiques:
− ANP au niveau de l'oreillette gauche
− BNP au niveau du ventricule
− CNP au niveau du système nerveux et des cellules endothéliales (10,11)
− DNP au niveau de l'aorte, des carotides et des reins (12,13) L'ensemble de ces peptides a une structure biochimique commune constituée d'une boucle de 17 acides aminés reliés par un pont disulfate.
Illustration 2: LOCALISATON DU GENE DE L'ANP
(source: UCSC Genome Browser)
Illustration 4: LOCALISATON DU GENE DU CNP
(source: UCSC Genome Browser)
Illustration 3: LOCALISATON DU GENE DU BNP
(source: UCSC Genome Browser)
Il existe trois types de récepteurs aux peptides natriurétiques (NPR).
Le premier, le NPR-A, est un récepteur couplé transmembranaire à l'ANP, au BNP et au DNP (14) ayant une affinité plus grande pour l'ANP. D'une taille de 150kDa environ, ce récepteur est responsable de la production de GMP (guanyl monophosphate) cyclique, médiateur intracellulaire.
Nous ne détaillerons pas ici les effets intracellulaires du GMPc mais ses principaux effets se retrouvent sur l'illustration n°7.
Le second, le NPR-B dont le ligand naturel semble être le CNP, a une structure moléculaire semblable au précédent.
Illustration 5: STRUCTURE MOLECULAIRE DE L'ANP, DU BNP ET DU CNP
Source:(41)
Quant au NPR-C (15) il diffère des deux autres par la présence d'un court domaine intracellulaire contenant une séquence responsable de l'activation de la protéine G. Son poids total avoisine les 64 kDa. Il est capable de fixer l'ANP, le BNP le CNP et le DNP.
Illustration 6: RECEPTEURS DES " NATRIURETIC PEPTIDES "
Source: (41)
Illustration 7: VOIE INTRACELLULAIRE DES RECEPTEURS NPR A et B
Source: (41)
2.1.3 Biologie du BNP
Le BNP est donc un peptide de 32 acides aminés issu du clivage lors de sa sécrétion endocrine par le cardiomyocyte de la proBNP (108 acides aminés). Ce clivage libère également le NTPROBNP un peptide de 76 acides aminés. La Probnp résulte elle-même du clivage de la PréProBNP (134 acides aminés) produit du transcrit de l'ARNm du gène fabriqué en quantité importante lors de l'élongation des cardiomyocytes ventriculaires.
Seuls le BNP et le NTPROBNP bénéficient d'un dosage sanguin de routine. Ce dosage coûte environ 27 euros et est réalisable par tous les laboratoires d'analyses médicales ambulatoires, le résultat étant généralement récupéré dans la journée ( 15 min après centrifugation ).
La fabrication à l'état basal des ARNm codant pour la préproBNP est proportionnellement de 60% au niveau ventriculaire et de 1% au niveau auriculaire(16).
La demi-vie du BNP dans la circulation sanguine est de 23 minutes, celle du NTPROBNP entre 60 et 120 minutes, comparativement à celle de l'ANP de 3 à 5 minutes.
L'élimination du BNP et du NTPROBNP se fait par voie rénale.
Il existe également une endopeptidase responsable d'une Illustration 8: LE BNP ET SES PRECURSEURS
( de B-Type Natriuretic Peptide as a Biomarker Beyond Heart Failure:
Speculations and Opportunities ( PAUL M. MCKIE, BS;
JOHN C. BURNETT JR, MD)
partie de la dégradation du BNP expliquant la différence de demi-vie entre les deux peptides.
Ses temps de demi-vie font de la BNP et du NTPROBNP des peptides de choix pour un dosage optimum en routine.
Le dosage du BNP existe depuis 1994 et son unité est le pg/ml.
2.1.4 Physiologie du BNP a) Action du BNP (20)
L'existence d'une augmentation du volume plasmatique et plus précisément du volume ventriculaire cardiaque entraîne par l'élongation de ses cardiomyocytes, un stress myocardique responsable de la sécrétion plasmatique du BNP.
Le BNP possède une activité directe natriurétique et augmente également la filtration glomérulaire en stimulant la vasodilatation des artères glomérulaires afférentes et la vasoconstriction des artères efférentes.
Il agit aussi en entraînant une vasodilatation artérielle périphérique permettant de réduire ainsi la résistance périphérique. Cette résistance est également diminuée de manière indirecte par l'action du BNP sur le système rénine angiotensine aldostérone.
Il diminue en effet la sécrétion de rénine et d'aldostérone et supprime l'activité de l'enzyme de conversion de l'aldostérone. L'ensemble a pour effet de diminuer la sécrétion d'angiotensine active participant ainsi à diminuer les résistances périphériques.
L'action du BNP est donc superposable à l'effet de trois médicaments bien connus:
- un effet « nitré »: vasodilatation
- un effet « furosémide »: diurétique et natriurétique - un effet « IEC/sartan »: inhibiteur du système rénine angiotensine aldostérone.
b) Variation du BNP et du NTPROBNP ( 18, 22, 23, 24)
Le dosage du BNP et celui du NTPROBNP peuvent varier en fonction de facteurs physiologiques et pathologiques.
Les facteurs physiologiques:
Age
Sexe
Filtration glomérulaire
Origine ethnique
Individuel (génétique?)
Les facteurs pathologiques:
Causes cardiaques:
En premier lieu on trouve l'insuffisance cardiaque congestive gauche diastolique et systolique
Les pathologies valvulaires responsables d'une augmentation des pressions intracavitaires en aval ou en amont
La dysfonction ventriculaire gauche même infraclinique notamment au décours des coronaropathies ou d'atteintes diabétiques
L'insuffisance ventriculaire droite par exemple Illustration 9: EFFETS PHYSIOLOGIQUES DU BNP
(Source: www.cvphysiology.com)
secondaire à une embolie pulmonaire, une
bronchopneumopathie chronique obstructive ou une hypertension artérielle pulmonaire.
La fibrillation auriculaire
Les cardiopathies restrictives ou hypertrophiques
Causes extracardiaques:
Par augmentation de l'afflux sanguin comme lors de la grossesse ou de la cirrhose
Endocriniennes comme dans l'hyperthyroidie ou l'obesité
Rénale notamment quand la clairance est inferieure à 60 ml/min
Autres comme l'hemorragie sous
arachnoïdienne ou le sepsis par exemple c) Valeurs normales du BNP et du NTPROBNP
Il n'existe pas de valeurs normales de la BNP ou du NTPROBNP mais des valeurs seuils.
Ces valeurs seuils sont issues de l'analyse des données de la littérature et permettent d'aider au diagnostic de poussée d'insuffisance cardiaque.
Dans un contexte de dyspnée aigüe aux urgences: (17,19) On obtient des valeurs seuils qui permettent de définir 3 situations: des patients ayant une forte probabilité de présence d'insuffisance cardiaque, d'autres ayant une forte probabilité d'absence et les derniers pour lesquels on ne peut pas se prononcer.
Le tableau suivant reprend ces valeurs seuils pour le dosage du BNP et du NTPROBNP.
forte
probabilité d'absence
incertitude forte probabilité de présence
BNP <100 100-400 >400
NT pro BNP <300 <50 ans : 300-450
de 50 à 75 ans : 300-900
>75 ans:
300-1800
<50 ans: >450 de 50 à 75 ans:
>900
>75 ans: >1800
Tableau 1: INTERPRETATION DES VALEURS DU BNP ET DU NTPROBNP devant une dyspnée aigüe
Dans un contexte dyspnée chronique ambulatoire 18: Les valeurs en dessous desquelles on peut éliminer une cause cardiaque à la dyspnée sont résumées dans le tableau ci-dessous
BNP <100
NT proBNP <125 si <75 ans
<450 si >75 ans Tableau 2: INTERPRETATION DES VALEURS DU BNP ET DU NTPROBNP devant une dyspnée chronique
2.1.5 Utilisations médicales du BNP ou du NTPROBNP
a) Comme aide diagnostique (17,25-28):
Il est maintenant reconnu que le dosage du BNP et du NTPROBNP est une aide au diagnostic d'insuffisance cardiaque, en complément de la clinique, devant une dyspnée aigüe.
Les revues et synthèses de la littérature permettent d'obtenir des valeurs seuils du BNP et du NTPROBNP en terme de diagnostic, valeurs qui sont résumées dans les tableaux 1 et 2 ci-dessus.
b) Comme évaluation pronostique (29-35):
Le dosage du BNP et du NTPROBNP est également utile en terme d'évaluation du pronostic d'un épisode de décompensation cardiaque.
Différentes études montrent notamment qu'un dosage du BNP supérieur à 300 pg/ml en fin d'hospitalisation multiplie par plus de 5 le risque de réhospitalisation ou de décès. Une baisse de plus de 30% du BNP entre entrée et sortie d'hospitalisation est corrélée à un meilleur pronostic, tout comme un dosage du NTPROBNP supérieur à 3855 pg/ml est synonyme de surmortalité hospitalière chez les patients de plus de 75 ans.
Leur dosage a également une valeur pronostique au décours d'un syndrome coronarien aigüe ou d'une embolie pulmonaire et est un marqueur précoce de la toxicité cardiaque des chimiothérapies.
c) Dans le cadre du suivi thérapeutique(36):
Le dosage du BNP et du NTPROBNP apporte un intérêt dans le suivi et le management thérapeutique des patients insuffisants cardiaques. Il permet notamment d'équilibrer les traitements par béta-bloquants ou inhibiteurs de l'enzyme de conversion lors d'évolution infraclinique de la maladie, entraînant une réduction du risque de décès ou de réhospitalisation et donc de coût.
La fréquence actuellement recommandée du dosage du BNP ou du NTPROBNP en suivi thérapeutique est d'un dosage mensuel pendant les trois premiers mois qui suivent un épisode de décompensation cardiaque puis tous les trois mois en phase de stabilisation.
d) Intérêt thérapeutique: injection de BNP de synthèse (37,38):
Des études ont évalué l'effet thérapeutique de perfusion de Nésiritide (recombinant de synthèse du BNP humain) dans le traitement de la défaillance cardiaque.
Il semblerait améliorer cliniquement les patients mais les études sont actuellement en cours, et les résultas parfois contradictoires.
Nous avons réalisé notre recherche bibliographique grâce au moteur de recherche PubMed.
Il existe 6441 références avec pour mots-clés « brain natriuretic peptide »
Il existe 51 références avec pour mots-clés « brain natriuretic peptide generale practice »
Il existe 4 références avec pour mots-clés « brain natriuretic peptide prehospital »
Il existe 99 références avec pour mots-clés « brain natriuretic peptide out hospital »
Après analyse et lecture des résumés des 3 derniers groupes de recherche bibliographique, nous avons constaté que la quasi totalité des articles concernait le dosage du BNP ou du NTPROBNP en milieu hospitalier ( Urgences ou autres ) ou par les équipes SAMU ou équivalentes.
Seule une équipe s'est intéressée au dosage du BNP en médecine ambulatoire. Il s'agit du Dr C. Mueller du département de médecine interne du CHU de Basel en Suisse. Il dirige notamment, actuellement, une étude dite BASEL III (37,38)( B-Type Natriuretic Peptide for Acute Shortness of Breath EvaLuation (BASEL) Study - Private Practice) multicentrique, randomisée qui analyse l'impact du dosage du BNP sur la prise en charge, par des médecins pratiquant en ambulatoire, des patients présentant une dyspnée aigüe.
Cette étude est encore en cours et a déjà montré dans une version antérieure que l'utilisation du BNP en milieu ambulatoire par rapport à sa non-utilisation permettrait un coût de prise en charge moindre (p=0,009), un traitement plus précoce (p=0,006), une réduction de la durée d'hospitalisation (p=0,008) et un moindre taux d'hospitalisation en USIC (p=0,15). Il n'existait pas de différences significatives sur la mortalité à domicile, ou le nombre de réhospitalisations à 30 jours.
2.3 L'inconnu
Aucune donnée descriptive sur la prescription du BNP ou du NTPROBNP en milieu ambulatoire n'a été retrouvée, et encore moins évaluant les différences entre milieu urbain et rural.
C'est pour cette raison et pour répondre à notre question que nous avons réalisé notre étude.
« Existe-t-il une différence au niveau de la pratique de la prescription du dosage sanguin des peptides natriuretiques
entre médecine ambulatoire urbaine et rurale? »
3 METHODE
3.1 Type d'étude:
Nous avons réalisé une étude prospective comparant, à l'aide d'un questionnaire, les pratiques de prescription du dosage du brain natriuretic peptide (ou du NTPROBNP) de deux populations de praticiens les uns exerçant en milieu urbain et les autres en milieu rural.
3.2 Réalisation du questionnaire
Afin d'étudier les indications et la nature des prescripteurs du dosage du brain natriuretic peptide ( ou du NTPROBNP) en médecine ambulatoire, nous avons réalisé un questionnaire comportant 4 items permettant de répondre aux questions que nous nous posions a priori:
- Quelle est l'activité du médecin prescripteur ( généraliste, cardiologue ou autre spécialiste )?
− Quelle est son mode d'exercice ( rural, semi-rural, urbain, groupe, seul) ?
− Quel est l'âge du médecin prescripteur ?
− Quelle est l'indication de la prescription ( diagnostic, pronostic, suivi ) ?
Pour simplifier au mieux le questionnaire et permettre un remplissage rapide tout en facilitant le recueil des données, nous avons formulé le questionnaire en QCM à l'exception bien évidemment de l'âge du prescripteur qui restait une réponse ouverte.
Notre volonté était de réaliser un questionnaire simple afin de permettre un remplissage rapide du questionnaire et d'en améliorer ainsi le taux de retour.
Le questionnaire réalisé se trouve en annexe 1.
Pendant toute la durée de l'étude, les laboratoires d'analyses médicales ont apposé à chaque questionnaire les valeurs du BNP ou NTPROBNP ainsi que l'âge du patient.
Chaque questionnaire était adressé au médecin prescripteur avec le résultat de l'analyse accompagné d'une enveloppe timbrée toujours dans le souci d'obtenir un taux de retour
maximum. Il était demandé au prescripteur de remplir un questionnaire même s'il l'avait déjà fait pour un dosage antérieur. Le questionnaire était rempli de manière anonyme.
3.3 Choix des laboratoires
Pour permettre de vérifier notre hypothèse, il nous fallait trouver un laboratoire d'analyses médicales ambulatoire avec une population urbaine et un autre avec une population rurale de manière à ce qu'elles soient le plus caricaturales possible.
Le choix du laboratoire urbain se porta sur le laboratoire central d'analyses médicales ( de B & C DUCHEMIN ) situé 5 Rue Trétaigne 75018 PARIS. En effet, sa situation urbaine est incontestable au coeur d'un des quartiers les plus peuplés de PARIS avec une densité de population de 31 398 habitants au km² (INSEE 1999). Il s'était , de plus, déjà intéressé au dosage du BNP en recueillant quelques données épidémiologiques. On peut estimer la zone d'influence théorique du laboratoire à 500m de rayon autour de sa position, au sein de laquelle on trouve ( données pagesjaunes.fr ):
- 3 laboratoires d'analyses médicales - 40 médecins généralistes
- 5 cardiologues - 1 pneumologue
Ainsi qu'un service d'urgences hospitalières situé à moins de 1km
Le choix du laboratoire rural se porta sur le laboratoire P.
VERGES, 62 Rue de la Liberté 45250 BRIARE. Je connaissais ce laboratoire grâce aux remplacements des médecins généralistes locaux que j'avais réalisés. Je connaissais donc parfaitement la situation et l'exercice particulièrement rural du laboratoire VERGES.
Ce laboratoire couvre principalement le bassin de BRIARE et de CHATILLON SUR LOIRE avec des densités de population particulièrement faibles, respectivement de 134 et 69 habitants au km² ( INSEE 1999)
Dans la zone d'influence théorique du laboratoire que l'on peut estimer à 10km de rayon autour de BRIARE, on trouve ( source Illustration 10: ZONE D'INFLUENCE DU LABORATOIRES DUCHEMIN
(source mappy.fr)
pagesjaunes.fr ):
- 1 laboratoire d'analyses - aucun spécialiste
- 11 médecins généralistes
un service d'urgences hospitalières ainsi qu'un cardiologue et un pneumologue à 11 km environ.
3.4 Description des populations étudiées
Cette description est issue des données URCAM d'Ile de France et du Loiret 1999.
Illustration 11: ZONE D'INFLUENCE DU LABORATOIRES VERGES
(source mappy.fr)
population ration H/F population 25-65 ans population > 65 ans nombre de médecins nombre de médecins > 55 ans nombre patients / médecin
PARIS 18ème 184581 0,93 112879
61% 25183
14% 145 62 1273
CHATILLON +
BRIARE 18725 0,96 9126
49% 4416
24% 11 6 1702
Tableau 3: DESCRIPTION DES POPULATIONS ETUDIEES (source URCAM)
3.5 Nombre de questionnaires à traiter et durée de l'étude
La durée de l'étude n'a pas été fixée en terme temporel mais sur un nombre de retour de questionnaires de plus de 50 par laboratoire. En effet, une estimation du laboratoire urbain portait à 60% la proportion de prescripteurs généralistes et celle du laboratoire rural à 90% la proportion de prescripteurs généralistes. Le nombre de sujets nécessaire pour notre étude avec un risque alpha de 5% et une puissance 1-beta de 95%
était de 48 par groupe. Chaque laboratoire réalisait avant l'étude un nombre moyen quotidien de dosage du BNP estimé à deux environ. Dans ces conditions, la durée prévisible de l'étude était estimée à 2 mois.
3.6 Analyse statistique
Elle a été réalisée grâce à l'utilisation de Test de Chi2 avec correction de Yates grâce aux calculs en ligne du site biostatgv de l'unité 707 de l'Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale.
4 RESULTATS
4.1 Recueil des données
4.1.1 Laboratoire DUCHEMIN (Urbain)
Le recueil s'est déroulé du 13/05/2008 au 24/07/08 soit 62 jours (hors dimanches et fériés)
Durant cette période, 70 dosages du Brain Natriuretic Peptide ont été réalisés sur un total d'examens effectués par le laboratoire de 13518.
Le dosage du BNP représentait donc 0,52% des examens totaux en milieu urbain.
Sur ces 70 examens, 70 questionnaires ont été remplis soit un taux de retour de 100%.
4.1.2 Laboratoire VERGES (Rural)
Le recueil s'est déroulé du 28/05/08 au 05/09/08 soit 85 jours (hors dimanches et fériés).
Durant cette période 84 dosages du NTPROBNP ont été effectués par ce laboratoire sur un total de 5867 examens. Le dosage du NTPROBNP représentait donc en milieu rural 1,43% des examens totaux ruraux.
Sur ces 84 dosages, 57 questionnaires ont été remplis et étaient exploitables soit un taux de retour de 68%.
4.1.3 Comparaison de la fréquence du dosage du BNP ou NTPROBNP en milieu urbain et rural.
FREQUENCE
(BNP ou
NTPROBNP )
BNP OU NTPROBNP AUTRES TOTAUX
URBAIN 0,52% 70 13448 13518
RURAL 1,43% 84 5783 5867
ENSEMBLE 0,79% 154 19231 19385
Tableau 4: FREQUENCE DU DOSAGE DU BNP ET DU NTPROBNP
En mettant en oeuvre un test du Chi2 on obtenait une différence très significative entre le nombre de BNP (ou NTPROBNP) prescrit en milieu urbain et celui prescrit en milieu rural avec un p<0,001 par rapport au nombre d'analyses totales.
En effet la fréquence de prescription du dosage du BNP représentait 1,43% des analyses en milieu rural contre 0,52%
en milieu urbain soit près de 3 fois plus.
4.2 Etude de la population bénéficiant d'un dosage du BNP
4.2.1 Population Urbaine
Le dosage réalisé par le laboratoire d'analyses médicales DUCHEMIN est le dosage du Brain Natriuretic Peptide directement.
Les résultats des dosages retrouvaient des chiffres allant de 10 à 3520 pg/ml avec une moyenne de 300 et une médiane à 157 pg/ml.
L'âge des patients s'étalait de 35 à 91 ans avec une moyenne de 71 ans et une médiane à 77,5 ans.
Seuls deux médecins avaient renseigné leur âge ( 59 et 60 ans ).
URBAIN RURAL ENS EMBLE 0,00%
0,20%
0,40%
0,60%
0,80%
1,00%
1,20%
1,40%
1,60%
FREQ UENCE (BNP ou NTPROBNP )
Diagramme 1: Fréquence du dosage du BNP et du NTPROBNP
4.2.2 Population rurale
Le dosage réalisé par le laboratoire d'analyses VERGES est le dosage du NTPROBNP
Les résultats des dosages retrouvaient des chiffres allant de 63 à 6889 pg/ml. La moyenne étaient de 1926 et la médiane à 802 pg/ml.
L'âge des patients s' étalait de 61 à 100 ans avec une moyenne à 82 et une médiane à 84 ans.
48 médecins sur 57 avait précisé leur âge. Celui-ci allait de 32 à 61 ans avec une moyenne de 55 ans et une médiane à 55 ans.
4.2.3 Comparaison des deux populations
Nous ne pouvions pas comparer directement les résultats du BNP et du NTPROBNP car leurs valeurs de base sont différentes.
Nous ne pouvions pas comparer l'âge des médecins prescripteurs car les médecins urbains n'avaient pas renseigné de façon suffisante leur âge.
En ce qui concerne l'âge des 2 populations de patients, nous les avons classés par tranche d' âge de 5 ans afin de réaliser la pyramide des âges suivantes:
<50 50-55 55-60 60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 85-90 90-95 >ou=
95 0,00%
5,00%
10,00%
15,00%
20,00%
25,00%
30,00%
urbains ruraux
Di agramme 2: Pyramides des âges des patients
On observe donc que les 2 populations de patients diffèraient tout d'abord par une population plus âgée en milieu rural avec un décalage de la pyramide des âges vers la droite (médiane à 84 contre 77,5 ans) mais aussi par la présence dans la population urbaine d'un groupe de patients de moins de 60 ans qui n' existait pas dans la population rurale.
4.3 Comparaison de l'activité du médecin prescripteur ( Tableau 5)
Urbains Ruraux Valeur de P n=70 n=57
Age des patients
(années) 71±16 82±8 NS
Prescripteur:
- Généraliste [%] 33 [47] 56 [98] P < 0,001 - Spécialiste [%] 37 [53] 1 [2] P < 0,001 Indication:
- Diagnostique [%] 34 [45] 25 [44]
- Suivi [%] 34 [49] 35 [61]
- Autres [%] 2 [3] 2 [4]
NS
Les données sont exprimées en moyenne ± SD ou effectif du groupe [pourcentage].
Tableau 5: AGE DES PATIENTS, ACTIVITE DES PRESCRIPTEURS ET INDICATION DU DOSAGE DES GROUPES RURAL ET URBAIN
4.3.1 En milieu Urbain
La répartition de l'activité du médecin prescripteur du BNP montrait qu'il y avait 33 médecins généralistes (47%) pour 37 spécialistes (53%) ( dont 31 cardiologues (44 %) et 6 pneumologues (9%)). Les prescriptions en ambulatoire du dosage du BNP étaient donc réalisées à part égale entre médecins généralistes et spécialistes.
4.3.2 En milieu rural:
Notre étude a montré que la quasi totalité des prescriptions de NTPROBNP en milieu rural ( 56 soit 98%) étaient réalisées par des médecins généralistes. Seul un anesthésiste avait prescrit un dosage du NTPROBNP ( 2%).
4.3.3 Comparaison de la répartition des prescripteurs en fonction de leur activité
Si l'on comparait à l'aide d'un test du Chi2, nos 2 populations de prescripteurs (urbains et ruraux) selon qu'ils étaient ou non spécialistes, on trouvait une différence nettement significative avec un p<0,001.
En milieu urbain, la prescription du BNP en ambulatoire se faisait donc dans un cas sur deux par le médecin généraliste alors que ce dernier n'était quasiment le seul prescripteur en milieu rural.
En fait, cela reflète l'état de la démographie. Il nous faudra donc comparer les prescriptions faites par les médecins généralistes entre eux et celles des généralistes à celle des cardiologues de ville.
4.4 Comparaison de l'indication (Tableau 5)
4.4.1 En milieu Urbain:
34 dosages du BNP (48%) ont été prescrits dans un but diagnostique et 34 dosages (48%) dans le cadre du suivi thérapeutique Pour 2 dosages (3%), l'indication n'a pas été renseignée.
En milieu urbain, l' indication du dosage du BNP en ambulatoire était donc dans un cas sur deux à visée diagnostique et dans l'autre s'inscrivait dans le cadre du suivi thérapeutique.
4.4.2 En milieu Rural:
25 dosages (44%) du NTPROBNP ont été prescrits dans un but diagnostique, 35 dosages ( 61%) dans le cadre du suivi thérapeutique et 2 (3%) à visée pronostique.
On note que la somme des pourcentages était supérieure à 100% car certains prescripteurs avait précisé plusieurs indications à leur dosage de NTPROBNP.
4.4.3 Comparaison de la répartition des indications entre mode d'exercice rural et urbain:
Après réalisation d'un test du Chi2 comparant les indications rurales et urbaines, nous ne montrions pas de différence significative avec un p=0,64.
Les 2 groupes semblaient donc homogènes en termes d'indication du dosage du BNP ou NTPROBNP en ambulatoire, avec dans près d'un cas sur deux un dosage à visée diagnostique et dans l'autre s'inscrivant dans le cadre du suivi thérapeutique.
4.5 Comparaison de l'indication du dosage du BNP ou NTPROBNP en fonction de la nature du prescripteur (spécialité et mode d'exercice) (Tableau 6)
Généralistes
Urbains Spécialistes
Urbains Généralistes
Ruraux Valeur de P
n=33 n=37 n=56
Indication:
- Diagnostique [%] 15 [45] 19 [51] 24 [40]
- Suivi [%] 16 [48] 18 [49] 34 [57] NS
- Autres [%] 2 [6] 0 [0] 2 [3]
Résultat Diag
- Positif [%] 1 [7] 2[11] 5 [21]
- Intermédiaire [%] 8 [53] 8 [42] 12 [50] NS
- Négatif [%] 6 [40] 9[47] 7 [29]
Les données sont exprimées en effectif du groupe [pourcentage]. Résultat Diag:
Résultat du dosage demandé à visée diagnostique; Positif: forte probabilité de
présence d'insuffisance cardiaque; Négatif: forte probabilité d'absence d'insuffisance cardiaque.
Tableau 6: COMPARAISON DE L'INDICATION DU DOSAGE ET DE SON RESULTAT A VISEE DIAGNOSTIQUE EN FONCTION DE LA SPECIALITE ET DU MODE D'EXERCICE DU PRESCRIPTEUR
Nous avons également analysé les indications du dosage du BNP ou du NTPROBNP en fonction de la nature du prescripteur .
Le groupe « spécialistes ruraux » n'a pas été analysé comme il ne comptait qu'un seul prescripteur.
Les prescriptions du BNP réalisées par les médecins généralistes urbains s'inscrivaient dans:
− un but diagnostique dans 45% des cas (15 dosages)
− le cadre du suivi thérapeutique dans 48% des cas (16 dosages)
− un autre but dans 6% des cas ( 2 dosages)
Les prescriptions du BNP réalisées par les médecins spécialistes urbains s'inscrivaient dans:
− un but diagnostique dans 51% des cas (19 dosages)
− le cadre du suivi thérapeutique dans 49% des cas (18 dosages)
Les prescriptions du BNP réalisées par les médecins
− un but diagnostique dans 40% des cas (24 dosages)
− le cadre du suivi thérapeutique dans 57% des cas (34 dosages)
− un autre but dans 3% des cas (2 dosages)
On observe donc que les médecins spécialistes et les médecins généralistes urbains prescrivaient le BNP autant dans un but diagnostique que dans le cadre du suivi thérapeutique.
Les médecins généralistes ruraux prescrivaient quant à eux légèrement plus dans le cadre du suivi thérapeutique que dans un but diagnostique.
En dehors de ces 2 indications (suivi thérapeutique et diagnostique ) les autres indications étaient marginales.
A l'aide d'un test du Chi2 comparant les indications de prescription suivant le mode d'exercice et la spécialité du prescripteur, nous n'avons pas mis en évidence de différence significative avec un p=0,54.
On peut donc penser que le dosage du BNP ou du NTPROBNP en ambulatoire était réalisé dans un but diagnostique et dans le cadre du suivi thérapeutique de manière équivalente, et qu'il n'existait pas d'influence de l'exercice rural ou urbain ou de la spécialité du prescripteur.
4.6 Comparaison de la positivité du BNP ou du NTPROBNP lors d'une prescription réalisée dans un but diagnostique (Tableau 6)
Nous nous sommes également intéressés aux résultats du BNP ou du NTPROBNP lorsque le dosage était demandé dans un but diagnostique.
Nous avons repris pour interpréter le résultat les valeurs seuils citées au tableau n°1. Nous avons qualifié de positifs les résultats avec forte probabilité de présence d'insuffisance cardiaque, d'intermédiaires, les résultats situés en zone d'incertitude, et de négatifs les résultats avec forte probabilité d'absence.
Nous n'avons pas retenu la prescription du groupe « spécialistes ruraux » du fait qu'il ne contenait qu'une
prescription.
Dans le groupe « médecins généralistes urbains », 15 dosages du BNP ont été réalisés à visée diagnostique.
On retrouvait:
− 6 Résultats négatifs ( 40%)
− 8 Résultats intermédiaires (53%)
− 1 Résultat positif ( 7%)
Dans le groupe « médecins spécialistes urbains » (sans distinction d'activité), 19 dosages du BNP ont été réalisés à visée diagnostique. On retrouvait:
− 9 Résultats négatifs ( 47%)
− 8 Résultats intermédiaires (42%)
− 2 Résultats positifs ( 11%)
Dans le groupe « tous médecins urbains », 34 dosages du BNP ont été réalisés à visée diagnostique. On retrouvait:
− 15 Résultats négatifs ( 44%)
− 16 Résultats intermédiaires (47%)
− 3 Résultats positifs ( 9%)
Dans le groupe « médecins généralistes ruraux », 24 dosages du NTPROBNP ont été réalisés à visée diagnostique. On retrouvait:
− 7 Résultats négatifs ( 29%)
− 12 Résultats intermédiaires (50%)
− 5 Résultats positifs (21%)
La réalisation d'une comparaison des différents groupes par un test du Chi2 n'a pas permis de montrer de différences significatives entre les résultats des dosages du BNP et du NTPROBNP demandés en ambulatoire dans un but diagnostic en fonction du mode d'exercice ou de la spécialité du prescripteur avec un p=0,60.
On retient donc qu'il y avait près de 10% de résultats positifs, 50% de résultats intermédiaires et 40% de résultats négatifs quel que soit le mode d'exercice ou la spécialité du
5 DISCUSSION
Avec un taux de prescription représentant près de 1,50% des analyses médicales en ambulatoire, le dosage du BNP (ou du NTPROBNP) est trois fois plus fréquemment utilisé en milieu rural qu'en milieu urbain.
A l'origine d'une prescription de BNP ( ou de NTPROBNP ) sur deux en milieu urbain, les médecins généralistes sont quasiment les seuls prescripteurs de ce dosage en milieu rural, dans notre étude, du fait de la démographie médicale. Il en est donc probablement ainsi dans toutes les régions où manquent les cardiologues de ville.
Notre étude n'a pas permis de mettre en évidence de différence significative entre les indications des dosages du BNP ( ou du NTPROBNP) en fonction du mode d'exercice ( rural/urbain) et de la nature du prescripteur ( généraliste/spécialiste). Ce dosage est en effet autant utilisé à visée diagnostique que pour le suivi thérapeutique de l'insuffisance cardiaque.
Lorsque ce dosage était prescrit dans un but diagnostique, nous n'avons pas non plus mis en évidence de différence significative au niveau des résultats du dosage en fonction du mode d'exercice et de la nature du prescripteur. Le résultat est dans près de 10% des cas en faveur d'une forte probabilité de présence d'insuffisance cardiaque, dans près de 40%
des cas en faveur d'une forte probabilité d'absence d'insuffisance cardiaque et dans 50% des cas incertain.
Une différence quantitative mais aussi qualitative
Ces données confortent donc notre intuition initiale qu'il existait une différence quantitative du dosage ambulatoire du BNP (ou du NTPROBNP) avec une prescription plus importante en milieu rurale.
Cependant cette différence quantitative ne semble pas s'expliquer par la différence qualitative que nous imaginions, puisqu'il y a proportionnellement autant de dosages réalisés dans un but diagnostique que de dosage réalisés dans le cadre du suivi thérapeutique. Nous nous attendions effectivement à une prescription priviligiée du dosage des peptides natriurétiques en milieu rural dans un but diagnostique car nous pensions qu'en médecine rurale la difficulté de recours aux services d'urgences hospitalières ou libérales (cardiologue libéraux) et le souhait plus fréquent des patients pour des soins ambulatoires favoriseraient cette indication. Mais si on ne montre pas de différence qualitative entre prescription rurales et urbaines,il y a bien une différence globale. Le dosage des peptides natriurétiques est plus souvent prescrit en milieu rural qu'en milieu urbain par les généralistes.
En ce qui concerne le suivi thérapeutique, la différence de prescription
peut s'expliquer en milieu rural par la difficulté de l'accès aux médecins spécialistes du fait de leur rareté. Ce sont les médecins généralistes qui gèrent le suivi thérapeutique ambulatoire des patients insuffisants cardiaques.
Pourquoi avoir réalisé un choix dirigé des laboratoires?
Notre but était d'étudier les pratiques de prescriptions du dosage du BNP (ou du NTPROBNP) en médecine ambulatoire et plus particulièrement les différences de prescriptions urbaines et rurales.
Il nous fallait donc de ce fait choisir des laboratoires avec une populations soit urbaine exclusive soit rurale exclusive.
Il est vrai qu'il aurait était souhaitable par rigueur statistique, de choisir au hasard les laboratoires. Mais, si choisir au hasard un laboratoire d'analyses médicales avec une patientèle strictement urbaine est facile dans les grandes villes, choisir un laboratoire qui possède une patientèle strictement rurale est nettement plus compliqué. En effet les laboratoires d'analyses même en milieu rural sont souvent situés dans des villes moyennes et possèdent donc une patientèle mixte compliquant ainsi l'analyse statistique. Je connaissais la situation rurale du laboratoire Vergès et également le fait que la population qu'il drainait était strictement rurale. Ce choix s'est donc imposé de lui même comme étant le plus représentatif tout en étant le plus économique, nous évitant ainsi de trouver des laboratoires avec une patientèle strictement rurale.
Des différences importantes au niveau du taux de réponses
On note une différence nette du taux de réponses aux questionnaires de notre étude. Ce taux est de 68% en milieu rural alors qu'il atteint 100%
en milieu urbain. Cette différence est uniquement due au fait que le laboratoire urbain avait pour coutume de communiquer de manière téléphonique les résultats du dosage du BNP directement aux prescripteurs. Durant la durée de notre étude il a donc pu recueillir l'ensemble des données pour chaque prescription de BNP même si le questionnaire n'était pas renvoyé, d'où un taux de réponses de 100%.
Des fréquences de prescription dans les normes nationales.
Au niveau national, la caisse nationale d'assurance maladie (statistiques issues du relevé BIOLAM (http://www.ameli.fr)) a pris en charge en 2006 , 444 343 dosages de peptides natriurétiques (en augmentation de 519%) sur un total de prélèvements de 76 389 299 soit une fréquence de 0,58%. Les chiffres 2007 et 2008 ne sont pas encore communiqués.
Cette donnée supplémentaire confirme que les fréquences de prescriptions de peptides natriurétiques dans nos deux laboratoires sont
