HAL Id: tel-01502758
https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01502758
Submitted on 6 Apr 2017HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of sci-entific research documents, whether they are pub-lished or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers.
L’archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d’enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.
prise alimentaire
Sina Faton
To cite this version:
8aA 8ar 5 : r d2 vr BFal –Br v–l 1–8 Br
/ ; l dr 2l r : ndS d75r : r 1 d–B–sd75r : A–58B
21a
1vr BF52d1a vr 8r l nr 8l nr
î / ZZ
Aal d Bd1a K NTET’ NH Si
8a: r 21ar A 8
–51r 25r Br μ* al r S é8r / zμ< vr j 21Br t58-‐ l –S A–: a vr S r 22r & –S d2d75r k 8–ur : : r 58k d8r l 1r 58vr np: r œr 2& –B k d8r l 1r 58vr 8r l nr 8l nr k AA–81r 58 œ5l k d8r l 1r 58vr 8r l nr 8l nr k AA–81r 58 S r 8d2r k d18r vr l –2ua8r 2l r k MS d2 1r 58 œ r 82 8v k 8–ur : : r 588r 18 d1ak r S é8r d2j d1aR
EMERCIEMENTS
Je voudrais remercier, en premier lieu, le Professeur Anne Dominique Lajoix, président de mon jury, pour sa disponibilité, ses précieux conseils, son aide dans la rédaction de ce manuscrit, l’organisation de la soutenance et pour le temps consacré tout au long de mon projet. De plus, je la remercie de m’avoir accordé sa confiance et son soutien en me permettant d’effectuer ma thèse dans son unité de recherche en collaboration avec Arena Pharmaceuticals.
Je tiens à remercier tout particulièrement le Professeur Bernard Pau d’avoir accepté de faire partie de mon jury. Je le remercie également pour sa disponibilité et sa pédagogie ainsi que d’avoir cru en mon projet et de m’avoir fait confiance tout au long de mes études. Je le remercie pour sa patience, sa gentillesse, ses conseils et son soutien qui m’ont été d’une aide considérable dans l’établissement de mon projet professionnel et qui m’ont donné l’envie d’aller encore plus loin. Je lui en suis très reconnaissante.
Je souhaite remercier M. Jean-‐Pol Tassin pour avoir accepté de faire partie de mon comité et jury de thèse, ainsi que pour tous ses précieux avis et conseils au cours de ces trois dernières années.
Je tiens également à remercier M. Luc Pénicaud et Carine Bécamel pour avoir accepté de participer au jury et de juger ce travail. J’en suis très honorée.
tous les membres de l’équipe, en particulier Michelle, Helen, Erin, Kevin, et Alex pour leur accueil chaleureux, leur bonne humeur et toute l’aide précieuse qu’ils m’ont apporté dans le traitement de mes rats, la bonne réalisation de mes expérimentations et l’obtention de mes résultats.
Je voudrais ensuite remercier ma sœur Pétra, sans qui ce projet n’aurait pas été possible. Je la remercie pour tout son soutient et son temps consacré tout au long de ma thèse ainsi que pour toute son aide dans la rédaction de ce manuscrit.
Je souhaite remercier Francois, pour son soutien et sa patience mise à rude épreuve pendant ces semaines d’éloignement et de cloisonnement. Merci d’avoir été là en toute circonstance pour égayer ses longues heures de travail et les remplir de poissons, de binocle et de singes. JTMMADB.
J’aimerais remercier aussi Aurélie et Christelle pour m’avoir supporté et écouter ces histoires de ghréline, de Gouti et de plaisir. Merci les filles, promi, j’arrête !
Enfin je remercie Fiesta qui m’a fait découvrir la récompense d’un antagoniste 5-‐HT3 prisé et à qui j’ai beaucoup pensé dans les moments de saturation.
Je souhaiterais remercier les différents intervenants de mon cursus, la faculté de Pharmacie et la faculté des Sciences de Montpellier, l’Ecole de l’Inserm, le Centre
d’Immunologie de Marseille-‐Luminy, le Magistère Européen de Génétique, l’Institut Pasteur, le Centre Hospitalier de Perpignan et La Jolla Institue for Allergy & Immunology, pour
Je remercie mon mari de m’avoir soutenu et d’avoir cru en moi depuis le début. Je le remercie pour sa patience, son amour et toute l’aide qu’il m’a apporté au cours de ma thèse. Je souhaite également remercier mes amis, Chestnut, Camille, Jylan, Sahar, et Josh, qui ont su être là quand il le fallait, et sans qui mes années de thèse n’auraient pas été si merveilleuses ; merci d’avoir apporté du bonheur, de la confiance et du soutien tout au long de mon projet.
Enfin, je tiens à remercier mes parents ainsi que mes sœurs Pétra et Camélia, grâce à qui je suis ici aujourd’hui. Je les remercie de m’avoir ouvert les yeux sur ce bel avenir qui se dessine devant moi et de m’y avoir accompagné avec amour, confiance et soutien ; ainsi que de m’avoir appris la persévérance et l’ambition.
T
ABLE DES
M
ATIERES
Table des Matières ... 4
Table des Figures ... 8
Liste des abréviations ... 11
Introduction ... 14
1 Préambules ... 16
1.1 Obésité ... 16
1.1.1 Définition et prévalence ... 16
1.1.1.1 Définition ... 16
1.1.1.2 Prévalence ... 17
1.1.2 Adiposité ... 23
1.1.3 Mécanismes et Acteurs ... 27
1.1.3.1 Prise alimentaire ... 27 1.1.3.2 Adipokines ... 27 1.1.3.2.1 Leptine ... 28 1.1.3.2.2 Adiponectine ... 32 1.1.3.2.3 Résistine ... 36 1.1.3.3 Ghréline ... 36
1.1.3.4 Inflammation du tissu adipeux ... 38
1.1.3.5 Le microbiote intestinal ... 44
1.1.4 Traitement de l’obésité ... 50
1.1.4.1 Thérapeutiques non-‐médicamenteuses ... 50
1.1.4.1.1 Non-‐chirurgicales ... 50
1.1.4.2 Thérapeutiques médicamenteuses ... 53
1.1.5 Appétit ... 56
1.1.5.1 Description ... 56
1.1.5.2 Régulation de l’appétit ... 56
1.1.6 Satiété ... 58 1.2 Système sérotoninergique ... 59 1.2.1 Description ... 59 1.2.1.1 La sérotonine ... 59 1.2.1.1.1 Biosynthèse ... 60 1.2.1.1.2 Rôles ... 61 1.2.1.2 Système sérotoninergique ... 62 1.2.2 Récepteurs sérotoninergiques ... 64 1.2.3 Le Récepteur 5-‐HT2C ... 71
1.2.3.1 Voie de signalisation ... 71
1.2.3.2 Isoformes ... 73
1.2.3.3 Profil d’expression ... 75
1.2.4 La régulation homéostatique de la prise alimentaire ... 76
1.2.4.1 Description ... 76
1.2.4.2 Implications des récepteurs sérotoninergiques ... 77
1.2.4.3 Rôle du récepteur 5-‐HT2C ... 79
1.2.5 Système mésolimbique de la récompense ... 82
1.2.5.1 Description ... 82
1.2.5.2 Facteurs hédoniques du comportement alimentaire. ... 84
1.2.5.3 Rôle du récepteur 5-‐HT2C dans l’addiction et la récompense. ... 87
2 Matériels et Méthodes ... 92 2.1 Animaux ... 92 2.2 Composés ... 92 2.3 Interventions chirurgicales ... 93 2.4 Micro-‐injections intracrâniennes ... 93 2.5 Histologie ... 93 2.6 Activité locomotrice ... 94 2.7 Prise alimentaire ... 94
2.7.1 Intra-‐VTA et intra-‐ARC infusions de AR231630 ... 94
2.7.2 Infusions intra-‐VTA de SB242084 et injections SC de AR231630 ... 95
2.7.3 PCR en temps réel (Q-‐PCR) ... 95
3 Résultats ... 96
3.1 Effet de l’agoniste 5-‐HT2C Ro60-‐0175dans le VTA sur l’activité locomotrice ... 96
3.2 Effet de l’agoniste 5-‐HT2C AR231630 dans le VTA sur l’activité locomotrice ... 99
3.2.1 Effet de AR231630 sur l’ambulation basale ... 100
3.2.2 Effet de AR231630 sur l’ambulation induite par la cocaïne ... 102
3.2.3 Effet de AR231630 sur l’ambulation basale et induite par l’amphétamine ... 104
3.3 Effet de l’agoniste 5-‐HT2C AR231630 dans l’ARC sur l’activité locomotrice ... 105
3.4 Effet de l’agoniste 5-‐HT2C AR231630 sur la prise alimentaire ... 105
3.4.1 Stimulation directe du VTA ... 105
3.4.2 Stimulation directe de l’ARC ... 106
3.4.3 Blocage de l’effet hypophagique de AR231630 par antagonisme dans le VTA107 3.5 Histologie et vérification du placement des canules ... 107
3.6 Perte d’efficacité par désensibilisation des récepteurs 5-‐HT2C ... 108
5 Disscussion et perspectives ... 143 6 Conclusion ... 143 Bibliographie ... 144
T
ABLE DES
F
IGURES
Figure 1 : Classification de l'IMC ... 17
Figure 2 : Progression de la prévalence de l’obésité en France [23] ... 19
Figure 3 : Extrapolation de l’enquête ObePi 2012 à la population française [23] ... 20
Figure 4 : Différences des prévalences de l’obésité en fonction de l’âge entre hommes et femmes en 2012 [23] ... 21
Figure 5 : Distribution régionale de la prévalence de l’obésité en France en 2012 [23] ... 21
Figure 6 : Taux d’obésité en fonction du salaire mensuel en France en 2012 [23] ... 22
Figure 7 : Synthèse et mode d’action de la leptine ... 29
Figure 8 : Boucle régulatrice entre l’hypothalamus et la périphérie chez le rongeur normal [60] ... 30
Figure 9 : Boucle régulatrice altérée chez le rongeur génétiquement obèse [60] ... 31
Figure 10 : Mécanismes d’action de l’adiponectine impliqués dans la résistance ou la sensibilité à l’insuline. ... 35
Figure 11 : Facteurs liés aux variations de l’adiponectinémie. ... 35
Figure 12 : Acteurs de la régulation de la prise alimentaire d’après Serge Luquet (2008) [98]. ... 38
Figure 13 : Organisation cellulaire du tissu adipeux blanc [110] ... 41
Figure 14 : Voies de recrutement des macrophages dans le tissu adipeux [120] ... 42
Figure 15 : Réponses métaboliques de l’hôte en réponse aux changements de son microbiote intestinal [166]. ... 48
Figure 16 : Interventions proposées pour atteindre l’objectif thérapeutique en fonction de l’IMC, du tour de taille et de la présence de comorbidités ... 52
Figure 17 : Eléments comparatifs des différentes chirurgies bariatriques ... 53
Figure 19 : 5-‐Hydroxy-‐Tryptamine ... 59
Figure 20 : Synthèse et dégradation de la sérotonine. ... 60
Figure 21 : Localisation des neurones sérotoninergiques [192]. ... 63
Figure 22 : Système sérotoninergique ... 64
Figure 23 Les récepteurs 5-‐HT [193] ... 71
Figure 24 : Activation d’un 5-‐HT2 par la sérotonine [192] ... 71
Figure 25 : Mécanisme d'action du 5-‐HT2C ... 73
Figure 26 : Structure du Noyau Arqué (ARC) ... 80
Figure 27 : Principales voies de régulation de la satiété et de la faim au niveau hypothalamique [242] ... 81
Figure 28 : Schéma du circuit de la récompense et ses différents acteurs [252]. ... 83
Figure 29 Autostimulation chez le rat. Olds et Milner 1952 ... 85
Figure 30 : Les zones induisant une auto-‐administration chez le rat [254] ... 85
Figure 31 : Les différentes voies de régulation de la prise alimentaire [269]. ... 90
Figure 32 : Effets de 3 et 10 μg de Ro60-‐0175 injectés dans le VTA sur l'activité locomotrice induite par la cocaïne (15 mg/kg) [274]. ... 97
Figure 33 : Effets de 10 μg de Ro60-‐0175 injecté dans le VTA sur l'activité locomotrice induite par la cocaïne (15 mg/kg). ... 98
Figure 34 : Effets de AR231630 administré par voie orale à 10 et 30 mg/kg sur le nombre total de mouvements fins de 30 à 60 min après traitement. ... 99
Figure 35 : Effets de AR231630 administré par voie orale à 10 mg/kg 30 à 60 min après traitement sur le nombre total de mouvements fins induits par la cocaïne [18]. ... 100
Figure 36 : Effets de 10 μg de AR231630 injectés dans le VTA sur l'activité basale. ... 101
Figure 37 : Effets de 3 μg de AR231630 injectés dans le VTA sur l'activité basale. ... 102
L
ISTE DES ABREVIATIONS
AADC : Amino Acide DéCarboxylase
ACCC : Acides Carboxyliques à Chaîne Courte
AMPK : Adenosine MonoPhosphate-‐ activated protein kinase ANGPTL-‐4 : Angiopoietin Aelated Protein 4
ARC : Noyau arqué
CART : Cocain and Amphetamin Regulated Transcript CCK : Cholecystokinine
CRH : Corticotropin-‐Releasing Hormone CRP: Protein C-‐Réactive
CSF-‐1 : Colony Stimulating Factor 1 Dyn : Dynorphine
EMA : European Medicines Agency Enk : Enképhaline
FDA : Food and Drug Administration FIZZ : Found In Inflammatory Zone FSV : Fraction Stroma Vasculaire GABA : Acide Gamma-‐Amino Butyrique GAD-‐1 : Glutamate Decarboxylase 1 GH : Growth Hormone
GIP : Glucose-‐dependent Insulinotropic Peptide GLP-‐1 : Glucagon Like Peptide 1
GOAT : Ghréline O-‐Acyl Transférase GPR : Récepteur Couplé à la Protéine G 5-‐HIAA : Acide 5-‐Hydroxy-‐Indol-‐Acétique HT : Hydroxy Tryptamine
HTP : Hydroxy Tryptophane IGF : Insulin-‐like Growthe Factor IMC : Indice de Masse Corporelle IP : Intra-‐Péritonéale
JAK : JAnus Kinase LPL : Lipoprotein lipase LPS : Lipo-‐poly-‐saccaharide
MCH : Melanin Concentrating Hormone MSH : Melanocyte Stimulating Hormone NAC : Noyau ACcumbens
NIH : National Institute of Health NPY : Neuropeptide Y
NTS : Noyau du Tractus Solitaire
OMS : Organisation Mondiale de la Santé (WHO en anglais) PAI : Inhibiteur de l’Activation du Plasminogène
PHI : Polypeptid Hormone Irisin
PPARα : Peroxysome Proliferator Activated Receptor α PPARγ : Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ PVN : Noyau ParaVentriculaire
SC : Sous Cutanée
SCFA : Small Chain Fatty Acids SERT : Transporteur de la Sérotonine SN : Substance Noire
STAT : Signal Transducers and Activators of Transcription T4 : Tétraiodothyronine
TC : Tronc Cérébral
TEP : Tomographie par Emission de Positons TNF : Tumor Necrosis Factor
UCP-‐1 : UnCoupling Protein 1
VMAT : Vesicle MonoAmine Transferase
VTA : Ventral Tegmental Area : Aire tegmentaire ventrale
I
NTRODUCTION
La prévalence de l’obésité dans le monde ne cesse de croître depuis plus de trente ans. Durant les quatre dernières décennies, de nombreux mécanismes cérébraux ont été identifiés dans le contrôle de la prise alimentaire et de la satiété [1]. Face aux impacts économiques et de santé publique, la recherche a tenté d’utiliser certains de ces mécanismes pour développer des traitements anti-‐obésité [2], [3], [4], [5], [6].
Si depuis plus de quarante ans, la sérotonine a été impliquée dans le contrôle de la satiété, aujourd’hui plus qu’hier, la régulation de l’appétit est un sujet majeur devant la progression incessante de l’obésité dans le monde.
La sérotonine (5-‐HT) est un neurotransmetteur monoaminé impliqué dans de nombreuses fonctions physiologiques et comportementales. Elle agit via 14 différents sous-‐types de récepteurs 5-‐HT, qui sont divisés en sept familles (5-‐HT1 à 5-‐HT7) et exprimés dans tout l’organisme [7].
Le sous-‐type de récepteur 5-‐HT2C est exclusivement exprimé dans le système nerveux central où il module divers comportements, y compris l'alimentation et la récompense. L'implication des récepteurs 5-‐HT2C dans la régulation de la prise alimentaire a été suggérée par de nombreuses études [8] ; ainsi le récepteur 5-‐HT2C est devenu une des cibles médicamenteuses dans la lutte contre l’obésité [9].
La FDA (Food and Drug Administration) a ainsi approuvé en 2012 l’utilisation de la Lorcaserin pour le traitement de l’obésité à long terme [10], [11]. Cet agoniste sérotoninergique sélectif du récepteur 5-‐HT2C, commercialisé sous le nom de Belviq®, permet de diminuer la prise alimentaire [12], [13].
On observe ainsi que les agonistes 5-‐HT2C, tels que la Lorcaserin, sont potentiellement capables d'affecter à la fois l’aspect consommatoire et appétitif de la prise alimentaire [14], [15].
Une meilleure compréhension des mécanismes sous-‐jacents est nécessaire afin de générer de nouvelles stratégies pharmacologiques et comportementales pour le traitement de ces deux pathologies (obésité et addiction).
De par cette relation évoquée entre l'efficacité des agonistes des récepteurs 5-‐HT2C dans les modèles de dépendance [16] et les effets de la Lorcaserin sur l'obésité [17], nous avons voulu évaluer la possibilité pour les agonistes des récepteurs 5-‐HT2C d’être une cible thérapeutique de l’addiction et de la récompense.
Nous avons émis l’hypothèse que les mécanismes qui bloquent l’addiction peuvent également contribuer à leur l'efficacité dans le traitement de l'obésité.
Notre étude a donc été conçue pour déterminer et dissocier le rôle fonctionnel des récepteurs 5-‐HT2C situés dans le VTA et dans l'ARC, dans le contrôle de la prise alimentaire et l’hyperlocomotion induite par l'amphétamine.
Nos expériences ont été effectuées en utilisant des microinjections de AR231630, un agoniste sélectif des récepteurs 5-‐HT2C structurellement distinct de la Lorcaserin, bien que sa puissance et sa sélectivité sont très similaires [18] ; et l’antagoniste SB242084 infusés localement dans le VTA ou l’ARC pour étudier les effets comportementaux à la fois sur l'activité locomotrice induite par l'amphétamine et sur la prise alimentaire chez le rat.
Le protocole de ce travail a pris 3 ans de réalisation grâce à la collaboration du Laboratoire Arena Pharmaceuticals, Inc (San Diego, US) dans le département CNS Drug Discovrey. Ces travaux ont été réalisés sous la direction d’Andrew Grottick et sous la supervision de Didier Bagnol.
Après une description de l’importance épidémiologique et des impacts métaboliques de l’obésité, nous détaillerons les différents mécanismes physio-‐biologiques et neurologiques qui régulent le comportement alimentaire.
5-‐HT2C dans deux structures cérébrales différentes, le VTA et l’ARC, sur l’addiction et la prise alimentaire.
L’exposé de nos résultats nous amènera enfin à pousser notre réflexion plus loin.
1 P
REAMBULES
1.1 Obésité
1.1.1 Définition et prévalence
1.1.1.1 Définition
Il semblerait que le terme d’ « obésité » soit apparu au milieu du seizième siècle.
Les formes cliniques sont nombreuses, avec des mécanismes physiopathologiques et des conséquences pathologiques différentes. Il est donc plus judicieux de parler des « obésités ». L'obésité est l'état d'un individu ayant un excès de poids par augmentation de la masse adipeuse. Elle se définit par un indice de masse corporelle supérieur ou égal à 30.
En effet le principal indicateur de mesure utilisé est l'indice de masse corporelle (IMC). Il tient compte de la morphologie de l'individu même s'il peut être exceptionnellement biaisé dans le cas de sportifs avec une masse musculaire très importante. Pour les adultes, comme la figure 1 le montre, l'indice de masse corporelle est égal à la masse (exprimée en kilogrammes) divisée par le carré de la taille de la personne (en mètres).
N’oP p F E BBNLN iNTS E1
Q–éa: d1a n5S d 2r a1a 8r l –225r l –S S r 52r S B v dr r 2 μYYî A8 BQ ôμYVœ r 11r
–8s2 d:1 d–2 vaud2d1 ê Br : 58A–dv: r 1 BQ–éa: d1a l –S S r 52r l l 5S 5B1 d–2 2 –8S B r –5 r Mlr : : dj r vr s8d : : r l –8A–8r BBr 75dAr 5125d8r B : 2 1aœ!
A8aj r 21d–2 r : 152A8–éBpS r vr : 2 1a A5éBd75r kr 1r 2 A8 1dl 5Bdr 8v2 : Br : A-‐ : vaj r B–AAa: œ BBr Ar 51j –d8vr : 8aAr 8l 5: : d–2: dS A–812 1r : : 58B : 2 1a vr BQd2vdj dv5œ
5A8 j 2 1Br : 58A–dv: r 1BQ–éa: d1a a1d r 21l –2: dva8a: l –S S r vr : A8–éBpS r : : Aal dud75r : 5 M
A-‐ : n5 1: 8r j r 25: k S d : dB: 5 sS r 21r 21 : Ar l 1l 5Bd 8r S r 21 v2 : Br : A-‐ : vd:A–: 2 1 vr
De nouvelles estimations concernant les adultes (âgés de 18 ans et plus) ont été publiées en avril 2016 à partir de données nationales standardisées par âge et sexe sur la base de la structure démographique au niveau mondial. Ces estimations sont accompagnées d'un « intervalle de confiance à 95 % » indiqué ici entre parenthèses [22].
Selon ces estimations, le taux de prévalence standardisé de l'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²) est passé de 3,2% (intervalle de confiance à 95% : 2,4–4,1) en 1975 à 10,8% (9,7–12,0) en 2014 pour les hommes, et de 6,4% (5,1–7,8) à 14,9% (13,6–16,1) pour les femmes. Le nombre d'obèses au niveau mondial serait ainsi passé d'environ 34 millions d'hommes (26–44 millions) et 71 million de femmes (57–87 millions) en 1975, soit un total de 105 millions d'adultes obèses, à environ 266 millions d'hommes (240–295 millions) et 375 millions de femmes (344–407 millions) en 2014, soit un total d',environ 641 millions d'adultes.
La prévalence de l'« obésité sévère » (IMC ≥ 35 kg/m²) au niveau mondial en 2014 était de 2,3% (2,0–2,7) pour les hommes et 5,0% (4,4–5,6) pour les femmes, soit 58 millions (49–68 millions) d'hommes et 126 millions (112–141 millions) de femmes, ou un total d'environ 184 millions d'adultes sévèrement obèses.
La prévalence de l'« obésité morbide » (IMC ≥ 40 kg/m²) était de 0,64% (0,46–0,86) pour les hommes et 1,6% (1,3–1,9) pour les femmes au niveau mondial en 2014.
Si les tendances existantes depuis l'an 2000 se poursuivaient, la prévalence de l'obésité des adultes au niveau mondial atteindrait 18% pour les hommes et dépasserait 21% pour les femmes en 2015 ; l'obésité sévère dépasserait alors 6% de la population masculine et 9% de la population féminine.
En France, l’enquête ObePi [23], est renouvelée tous les trois ans à l’initiative de Roche. Elle permet de suivre l’évolution du surpoids et de l’obésité chez les adultes (plus de dix-‐huit ans). Sous la direction d’un comité scientifique, un échantillon représentatif de 20 000 foyers est sélectionné pour l’enquête.
Figure 2 : Progression de la prévalence de l’obésité en France [23]
Ce taux de progression reste significativement inférieur à ceux relevés lors des précédentes enquêtes. Ce ralentissement du taux d’augmentation s’est observé progressivement avec, par exemple, +18,8% entre 1997 et 2000 puis +17,8 entre 2000 et 2003 et + 10,7% entre 2006 et 2009.
Figure 3 : Extrapolation de l’enquête ObePi 2012 à la population française [23]
En ce qui concerne la prévalence des adultes en surpoids, on atteint 32,3% en 2012 contre 31% en 1997 soit prés de 15 millions de personnes.
En quinze ans, le poids moyen en France a augmenté de 3,6 kilogrammes pour 0,7 centimètres en plus de taille moyenne. Le tour de taille a, lui, augmenté de 5,3 centimètres avec une moyennede 90,5 centimètres en 2012.
Par ailleurs on observe une tendance à une augmentation plus forte de cette prévalence chez la femme en quinze ans avec +89,2% contre 62,5% chez les hommes. En effet, l’obésité demeure plus fréquente chez la femme (15,7% contre 14,3%) et ce dans les classes II (IMC entre 35 et 40) et III (IMC > 40) avec respectivement une prévalence de 3,7% et 1,6% pour les femmes contre 2,5% et 0,6% pour les hommes.
Enfin, comme on peut le voir dans la Figure 4 ci-‐dessous, si chez les femmes l’augmentation de la prévalence de l’obésité touche toutes les tranches d’âge, chez l’homme elle débute à 25 ans pour atteindre un pic chez les 55-‐64 ans.
Figure 4 : Différences des prévalences de l’obésité en fonction de l’âge entre hommes et femmes en 2012 [23]
Il existe des disparités interrégionales. Le gradient nord-‐sud est maintenu lors de l’enquête de 2012 avec une prévalence de l’obésité maximale dans le Nord-‐Pas-‐de-‐Calais (21,3%) et minimale pour la région Midi-‐Pyrénées (11,6%).
Il existe aussi un gradient est-‐ouest avec 20,9% en Champagne-‐Ardenne et 12% en Bretagne.
Figure 5 : Distribution régionale de la prévalence de l’obésité en France en 2012 [23]
La Figure 6, ci-‐dessous, montre les variations de la prévalence de l’obésité dans les différentes tranches économiques.
< 1200€
1201€-‐2300€
2301€-‐3800€
>3800€
Figure 6 : Taux d’obésité en fonction du salaire mensuel en France en 2012 [23]
En 2012, l’enquête révèle l’influence de la perception des difficultés financières. En effet, le taux d’obésité atteint 30% chez les personnes déclarant « ne pas y arriver sans s’endetter » alors que le taux se situe sous la moyenne nationale chez celles se considérant « à l’aise financièrement ».
Aux vues de ces estimations, cette maladie multifactorielle peut être considérée aujourd'hui par métaphore comme une pandémie, bien qu'il ne s'agisse pas d'une maladie infectieuse. Par ailleurs, de par ses effets sur la santé, l’obésité constitue un problème aux enjeux en termes de santé publique et économique.
Dans ce pays, les dépenses médicales d'une personne obèse en 2008 sont supérieures de 36 % à celle des personnes ayant un poids normal [25]. En 2005, près de 16 % du budget de la santé étaient consacrées aux maladies en rapport avec l'obésité [26].
1.1.2 Adiposité
L’obésité est caractérisée par un excès de masse adipeuse. Le tissu adipeux constitue la masse grasse. C’est un tissu conjonctif contenant les cellules graisseuses ou adipocytes. Ces cellules représentent la partie fonctionnelle spécifique du parenchyme. Le tissu adipeux constitue un des plus grands réservoirs d’énergie du corps humain.
En plus des adipocytes, on retrouve également des pré-‐adipocytes qui sont les cellules souches adultes précurseurs des adipocytes en fonction de la balance énergétique, des conditions hormonales et de nutrition. Le tissu adipeux contient aussi des fibroblastes, des macrophages, des cellules sanguines et endothéliales. Cet ensemble de cellules constitue la fraction stroma vasculaire du tissu adipeux c’est-‐à-‐dire la fraction non spécifique du tissu. On distingue le tissu adipeux brun et le tissu adipeux blanc, ce dernier représentant 95% de la masse grasse chez l’homme.
• Le tissu adipeux blanc constitue la majorité des réserves énergétiques. Les adipocytes blancs renferment une volumineuse vacuole de triglycérides (TG). Ce tissu représente 15% à 20% de la masse d’un adulte sain.
On retrouve ce tissu dans trois types de localisation ; seules les deux premières correspondent à des réserves énergétiques qui fondent lors du jeûne ; le troisième groupe joue le rôle de soutien et de protection mécanique et est donc peu sensible au jeûne.
Il existe donc: -‐ Le pannicule adipeux sous-‐cutané, diffus et régulier chez le fœtus et le nouveau-‐né, il se localise plus tard chez l’homme de façon prédominante sur la nuque et les épaules et chez la femme sur la poitrine, les hanches, les cuisses, et les fesses.
-‐ Les régions profondes comme le mésentère, les épiploons, les régions rétropéritonéales [27]. On parle de graisses viscérales.
Le tissu adipeux blanc assure plusieurs fonctions, à savoir, la synthèse, le stockage et la libération des lipides. La lipogénèse est stimulée par l’insuline et se fait à partir du glucose et d’autres substrats. L’insuline va stimuler la translocation du récepteur transmembranaire GLUT-‐4 vers la membrane plasmique permettant ainsi l’entrée du glucose dans l’adipocyte. Par ailleurs le tissu adipeux blanc renferme la quasi-‐totalité des TG stockés dans l’organisme. Cette réserve va être sollicitée lorsque la réserve glucidique est épuisée. La lipolyse est stimulée par les catécholamines et entraîne la libération d’acides gras non estérifiés dans la circulation sanguine. Cette libération est régulée par le récepteur β-‐3 adrénergique et donc stimulée par l’adrénaline et la noradrénaline.
Il est reconnu aujourd’hui que le tissu adipeux blanc ne se résume pas à ses fonctions de réserve lipidique, isolant thermique et protecteur mécanique. Le tissu graisseux assure aussi des fonctions sécrétrices endocrine et paracrine jouant un rôle dans la régulation de la prise alimentaire et dans l’état inflammatoire. Ce rôle est décrit pour la première fois avec la découverte de l’hormone de la satiété, la leptine (cf. page 28), sécrétée par les adipocytes. Les adipocytes sécrètent aussi des molécules pro-‐ et anti-‐inflammatoires et en particulier TNF-‐α et IL-‐6 qui entraîneraient une diminution locale de l’entrée des acides gras dans le tissu adipeux. L’adipocyte sécrète en plus des facteurs angiogéniques favorisant sa propre vascularisation, des prostaglandines, des œstrogènes, de l’angiotensinogène, et des protéines du complément.
La graisse brune joue un rôle dans la thermogénèse sans frisson et celle induite par l’alimentation. De par sa localisation, c’est-‐à-‐dire au contact immédiat des principaux vaisseaux sanguins, la diffusion, dans tout l’organisme, de la chaleur qu’elle produit est facilitée et lui confère son rôle de calorifère naturel. En effet, la vascularisation et l’innervation sympathique y sont richement développées. Chaque adipocyte, porteur de récepteurs β-‐3-‐adrénergiques, est au contact d’une terminaison sympathique noradrénergique.
Au lieu d’être couplée à la phosphorylation oxydative, l’énergie libérée par l’adipocyte brun par l’oxydation mitochondriale des acides gras va se convertir en chaleur. La protéine mitochondriale responsable de ce découplage est la thermogénine ou UCP-‐1 (pour UnCoupling Protein 1). Il existe un lien étroit entre la concentration en thermogénine, dont l’expression est contrôlée au niveau transcriptionnel par les catécholamines, et le potentiel thermogénique du tissu. L’adipocyte brun contient de la T4-‐5’ déiodase, une enzyme capable de convertir la T4 (tétraiodothyronine) circulante en triiodothyronine (T3). Elle est indispensable pour la transcription du gène de l’UCP-‐1, et donc la réponse maximale au froid. L’invalidation du gène UCP-‐1 montre que les animaux Ucp-‐/-‐ sont très sensibles au froid
[29]. Ils ne peuvent pas maintenir leur température à un niveau élevé et leurs adipocytes bruns accumulent une quantité anormalement élevée de triglycérides, ce qui confirme le rôle essentiel de l’UCP dans la thermogénèse normalement induite par le froid. En outre, le tissu adipeux brun pourrait affecter le métabolisme et modifier la sensibilité à l'insuline [30], [31], ainsi que la susceptibilité à développer une obésité [32]. En effet, en plus de son implication dans la thermogenèse, des études récentes ont montré que le tissu adipeux brun pourrait être impliqué dans la réduction des concentrations de triglycérides et de glucose. Lorsque le tissu adipeux brun est actif, des quantités élevées de lipides et de glucose sont utilisés. Il servirait également de source d'adipokines jouant un rôle dans la réponse inflammatoire en parallèle du tissu adipeux blanc [33], [34], [35].
respiratoire élevée. Elles possèdent des caractéristiques des deux tissus adipeux blanc et brun et sont très sensibles à l’irisine, une hormone polypeptidique (PHI) [39].
En ce sens, il a été démontré récemment que cette hormone est stimulée par l'exercice et est alors sécrétée par le muscle squelettique. Elle induit le brunissement du tissu adipeux blanc sous-‐cutanée. Cette protéine a peu d'effet sur les adipocytes bruns classiques isolés du réservoir inter-‐scapulaire [40]. Ces résultats suggèrent que la réponse à l’irisine pourrait être une caractéristique spécifique des cellules beiges localisées à l'intérieur du tissu adipeux blanc sous-‐cutané. Elle va améliorer les complications métaboliques et vasculaires liées à l'obésité [40], [41], [42], [43].
Par ailleurs, la distribution anatomique du tissu adipeux apparaît comme un indicateur important des altérations métaboliques et cardiovasculaires. Classiquement, l’excès de masse adipeuse dans les parties hautes du corps (obésité androïde) constitue un facteur de risque de diabète de type 2, d’hypertension, de désordres lipidiques et de maladies cardiovasculaires, contrairement à l’obésité gynoïde (excès de masse adipeuse dans les parties basses du corps) sans grande incidence métabolique.
1.1.3 Mécanismes et Acteurs
1.1.3.1 Prise alimentaire
Lorsque l'organisme reçoit plus de calories qu'il ne les dépense, il stocke une partie de l'apport, sous forme de graisses dans le tissu adipeux. Cependant le métabolisme énergétique, très différent selon les individus, joue un rôle important, et certaines personnes vont donc plus facilement devenir obèses que d'autres.
La prise en compte de cette balance énergétique n'explique pas l'explosion de l'obésité contemporaine. Il y a eu bien d'autres périodes d'abondance alimentaire dans l'histoire qui n'ont pas été accompagnées d'obésité. Il faut donc prendre en compte des dérèglements de l’homéostasie énergétique, dérèglements qui peuvent être de différentes origines : psychologiques (troubles du comportement alimentaire), métaboliques (perturbateurs endocriniens), alimentaires (aliments nouveaux à l'échelle historique, comme le sucre, les sodas ou le chocolat), destructuration des repas (grignotage) et environnementales (sédentarité, chauffage, automobile, marketing, télévision, publicité, stress, manque de sommeil, phénomènes inhérents à la vie moderne).
Il existe un ensemble de mécanismes qui régit la prise alimentaire à la fois homéostasique et hédonique avec des médiateurs périphériques et cérébraux centraux.
1.1.3.2 Adipokines
Avec la découverte de la Leptine, on ne considère plus le tissu adipeux comme un tissu inerte qui ne sert qu’au dépôt lipidique. C’est un organe biologiquement actif produisant des molécules aux rôles physiologiques importants comme les hormones et les cytokines.
Les cellules adipeuses sécrètent notamment des médiateurs appelés adipokines adipocytokines dont la concentration en adipokines varie avec le nombre de cellules adipeuses. Il s’agirait de cytokines sécrétées par le tissu adipeux. Elles participent, entre autre, à la régulation de la prise alimentaire. Depuis la découverte de la leptine en 1994 [44] des centaines d’adipokines ont été découvertes [45]. Avec la terminologie de 2008 des cytokines comme agents immunomodulateurs, les trois principales adipokines,
1.1.3.2.1 Leptine
La leptine (du grec leptos, mince) est la première adipokine découverte et sa sécrétion augmente avec le nombre de cellules adipeuses. Celle-‐ci signale au système nerveux la possibilité de dépenser l'énergie emmagasinée et la non-‐nécessité de consommer plus. La leptine est l’un des plus grands régulateurs du comportement alimentaire. Hormone de satiété, elle est sécrétée en strictes proportions avec la masse graisseuse corporelle : lorsqu’on maigrit, la synthèse de leptine diminue, tandis que lorsqu’on grossit la synthèse de leptine augmente [46]. En effet sur le plan métabolique, l’élévation du taux de leptine induit une lipolyse, inhibe la lipogénèse, et augmente la sensibilité à l’insuline. Durant la période interprandiale, la leptine va diminuer la sécrétion d’insuline et réduire la néoglucogénèse. A l’inverse, une baisse en leptine entraîne une augmentation via la mélanocortine (α-‐MSH : apha-‐melanocyte stimulating hormone) et le neuropeptide Y (NPY) du stockage des graisses et de l’appétence pour les aliments.
La leptine est une protéine codée par le gène Ob situé sur le chromosome 7 chez l’Homme [47]. Constituée de 167 acides aminés, elle est synthétisée par le tissu adipeux blanc et sécrétée dans la circulation sanguine [48]. Il existe six récepteurs connus chez l’Homme pour la leptine. Via l’isoforme longue de son récepteur principalement situé dans l’hypothalamus, la leptine agit comme facteur de satiété [49], [50]. Cette isoforme OB-‐Rb possède un domaine intracellulaire long qui transmet un signal par activation de la voie Janus Kinase (JAK) / signal transducers and activators of transcription (STAT) [51], [52]. L’activation de STAT3 serait nécessaire à l’action physiologique de la leptine. Les autres isoformes courtes ne possèdent pas de domaine intracellulaire et ne permettent pas d’activer STAT3. Dans le système nerveux central, la forme courte du récepteur à la leptine est présente au niveau du plexus choroïdien, site d’échange entre la circulation sanguine et le cerveau. Il semblerait donc que les isoformes courtes soient responsables du transport de la leptine de la périphérie vers le système nerveux central.
duodénum et qui agit plus longuement, la cholecystokinine (CKK), la leptine favorise l’absorption des protéines par rapport aux lipides via un transporteur spécifique des entérocytes, intervenant ainsi sur le contrôle de l’apport énergétique [54].
La leptine agit plus particulièrement sur les neurones du noyau arqué (ARC) dans l’hypothalamus via les récepteurs de l’α-‐MSH et du NPY, stimulant ainsi la sécrétion de peptides anorexigènes qui par l’effet de la satiété diminuent la prise alimentaire [55]. La leptine va aussi agir sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentaire ventrale (VTA) [56]. Elle inhibe alors le système de récompense. Elle aide aussi à répondre aux signaux indiquant la satiété en inhibant l’activité des neurones à sérotonine dans le tronc cérébral (TC). En fonction de sa zone d’action elle va agir sur différents neurones et va impacter à la fois la régulation énergétique (TC et ARC) et la composante hédonique (VTA) comme le montre la Figure 7 ci-‐dessous. Ces circuits centraux seront détaillés par la suite.
Figure 7 : Synthèse et mode d’action de la leptine
Chez la souris, l’injection de leptine entraîne une diminution de la prise alimentaire et une perte de poids avec une augmentation de la dépense énergétique [57], [58], [59].
sécrétion de leptine qui va alors effectuer son rétrocontrôle négatif sur la concentration de NPY et l’abaisser. La leptine agit sur d’autres peptides hypothalamiques en inhibant les signaux promoteurs de la prise alimentaire tels que la galanine, le MCH (melanin concentrating hormone) et les orexines et en stimulant les signaux inhibiteurs de la prise alimentaire tels que l’α-‐MSH, le GLP-‐1 (glucagon like peptide 1), la corticolibérine, et le CART (cocain and amphetamin regulated transcript). Cette boucle de regulation est synthétisée dans la Figure 8, ci-‐dessous.
Figure 8 : Boucle régulatrice entre l’hypothalamus et la périphérie chez le rongeur normal [60]
On retrouve également chez les humains et les animaux obèses une résistance à la leptine. Le noyau arqué, situé dans la région médiobasale de l'hypothalamus, ne répond plus aux fortes concentrations de leptine circulante dans l'organisme de la personne obèse, si bien que celui-‐ci se comporte comme s'il n'y avait pas de surplus calorique.
d'une personne obèse tendent à demeurer dans un équilibre caractéristique d'une personne mince. De plus, l'exposition continuelle à de fortes concentrations de leptine est en soi une cause d'obésité : les récepteurs hypothalamiques de ce médiateur tendent à diminuer en réactivité à l’importante concentration en leptine, comme cela se produit dans le syndrome de résistance à l'insuline. Enfin, la barrière hémato-‐encéphalique devient aussi moins perméable à cette adipokine.
La leptine ne peut alors effectuer son rétrocontrôle sur le NPY dont la concentration reste élevée et on observe une hyperphagie, une stimulation de l’axe hypothalamo-‐hypophiso-‐ surrénalien, et une activation des efférences vagales qui stimulent la sécrétion d’insuline aboutissant à une obésité marquée comme schématisé dans la Figure 9 ci-‐dessous.
Par ailleurs, l’hyperleptinémie mesurée chez les obèses pourrait rendre les cellules β plus susceptibles aux effets délétères de la glucotoxicité et conduire à l’apoptose cellulaire [62].
Figure 9 : Boucle régulatrice altérée chez le rongeur génétiquement obèse [60]
sévères, le taux de leptine n’étant pas modifié ce qui nécessite un test diagnostique génétique [63]. Dans de rare cas, on retrouve un taux de leptine effondré [64].
Cependant, bien que la leptine soit essentiellement considérée comme un stimulateur de la satiété et de la dépense énergétique agissant sur l'hypothalamus, il est récemment devenu clair que d'autres parties du cerveau régissant le plaisir de manger à jeun (circuit mésolimbique) étaient inhibées par la leptine [65]. Ces mécanismes, tout comme celui qui préside au maintien du surpoids, qui seront détaillés plus tard, seraient un trait conservé pour ses avantages pendant l'évolution : la leptine ferait maigrir en situation d'excès de lipides et entraînerait une augmentation de la prise alimentaire en situation d’appauvrissement [66].
Enfin, il existe une différence sexuée dans la sécrétion de leptine : à quantité de tissu sous-‐ cutané égale, les adipocytes de la femme sécrètent trois fois plus de leptine que ceux de l’homme.
La leptine joue donc un rôle majeur dans la régulation de la prise alimentaire de par la variation de son taux qui peut être diminué en cas de régime alimentaire [67] ou de tabagisme [68] et modifié dans un sens ou un autre par divers produits dont les médicaments.
L’utilisation thérapeutique de la leptine pour parvenir à une perte de poids pourrait donner des résultats prometteurs [69]. Il existe à ce jour un analogue synthétique de la leptine : la Metreleptine (MYALEPT®). Ce médicament a été testé dans certaines formes d’obésité avec un déficit important en leptine chez l’enfant [70] ou chez l’adulte [71].
1.1.3.2.2 Adiponectine
L’adiponectine est une hormone sécrétée par le tissu adipeux en grande partie mais aussi par d’autres cellules non adipeuses comme les ostéoblastes.
Cependant, à l’inverse des autres adipokines, sa concentration est diminuée chez les individus obèses [72]. Ceci s’explique par la présence d’une boucle rétroactive inhibitrice permettant le contrôle de l’expression et de la sécrétion de l’adiponectine. Il y aurait une rétro-‐inhibition de la production d’adiponectine en réponse à l’augmentation de l’adiposité. Ainsi, l’augmentation de la concentration en adiponectine lors d’une perte de poids serait une conséquence de l’augmentation de la sensibilité à l’insuline des adipocytes consécutive à la diminution de l’adiposité. Cela entraînerait une plus grande sécrétion d’adiponectine [73], [74].
Comme pour la leptine, il existe des différences sexuelles et ce indépendamment de la quantité de graisse corporelle : les femmes sont caractérisées par des concentrations plus élevées en adiponectine que les hommes. En effet, les androgènes exerceraient un effet inhibiteur sur l’adiponectine [75]. La ménopause ne modifie pas ces concentrations [76]. Il semble aussi que l’exposition au froid stimule sa synthèse.
La concentration plasmatique d’adiponectine varie aussi en fonction de l’état de santé de l’individu. Par exemple, la concentration d’adiponectine est abaissée chez les diabétiques, les obèses et les malades avec des atteintes coronariennes.
L’adiponectine possède un domaine globulaire et un domaine collagène et s’assemble par sa partie globulaire en trimères. Elle peut former des assemblages plus complexes par le domaine collagène. La partie globulaire et les trimères sont actifs sur le muscle. Au niveau du foie, les formes multimériques semblent nécessaires pour induire une activité : l’hydroxylation et la glycosylation des quatre résidus lysine dans le domaine « collagen-‐like » jouent un rôle important dans l’augmentation de la capacité de l’insuline à inhiber la gluconéogenèse hépatique [77].
