Leptine

La   leptine   (du   grec  leptos,   mince)   est   la   première   adipokine   découverte   et   sa   sécrétion   augmente   avec   le   nombre   de   cellules   adipeuses.   Celle-­‐ci   signale   au   système   nerveux   la   possibilité  de  dépenser  l'énergie  emmagasinée  et  la  non-­‐nécessité  de  consommer  plus.  La     leptine   est   l’un   des   plus   grands   régulateurs   du   comportement   alimentaire.  Hormone   de   satiété,   elle   est   sécrétée   en   strictes   proportions   avec   la   masse   graisseuse   corporelle   :   lorsqu’on  maigrit,  la  synthèse  de  leptine  diminue,  tandis  que  lorsqu’on  grossit  la  synthèse  de   leptine  augmente  [46].  En  effet  sur  le  plan  métabolique,  l’élévation  du  taux  de  leptine  induit   une  lipolyse,  inhibe  la  lipogénèse,  et  augmente  la  sensibilité  à  l’insuline.  Durant  la  période   interprandiale,  la  leptine  va  diminuer  la  sécrétion  d’insuline  et  réduire  la  néoglucogénèse.  A   l’inverse,   une   baisse   en   leptine   entraîne   une   augmentation   via   la   mélanocortine   (α-­‐MSH  :   apha-­‐melanocyte  stimulating  hormone)  et  le  neuropeptide  Y  (NPY)  du  stockage  des  graisses   et  de  l’appétence  pour  les  aliments.  

La  leptine  est  une  protéine  codée  par  le  gène  Ob  situé  sur  le  chromosome  7  chez  l’Homme   [47].   Constituée   de   167   acides   aminés,   elle   est   synthétisée   par   le   tissu   adipeux   blanc   et   sécrétée  dans  la  circulation  sanguine  [48].  Il  existe  six  récepteurs  connus  chez  l’Homme  pour   la  leptine.  Via  l’isoforme  longue  de  son  récepteur  principalement  situé  dans  l’hypothalamus,   la   leptine   agit   comme   facteur   de   satiété   [49],   [50].   Cette   isoforme   OB-­‐Rb   possède   un   domaine   intracellulaire   long   qui   transmet   un   signal   par   activation   de   la   voie   Janus   Kinase   (JAK)   /   signal   transducers   and   activators   of   transcription   (STAT)   [51],   [52].   L’activation   de   STAT3  serait  nécessaire  à  l’action  physiologique  de  la  leptine.  Les  autres  isoformes  courtes   ne  possèdent  pas  de  domaine  intracellulaire  et  ne  permettent  pas  d’activer  STAT3.  Dans  le   système  nerveux  central,  la  forme  courte  du  récepteur  à  la  leptine  est  présente  au  niveau  du   plexus  choroïdien,  site  d’échange  entre  la  circulation  sanguine    et  le  cerveau.  Il  semblerait   donc   que   les   isoformes   courtes   soient   responsables   du   transport   de   la   leptine   de   la   périphérie  vers  le  système  nerveux  central.  

 La   leptine   fournit   à   l’hypothalamus   les   informations   concernant   les   réserves   graisseuses   mais   aussi   les   apports   énergétiques.   C’est   ainsi   que   sa   sécrétion   augmente   après   le   repas   [53].   Une   quinzaine   de   minutes   après   l’entrée   du   bol   alimentaire   dans   l’estomac,   la   paroi   gastrique  sécrète  de  la  leptine  en  «  flash  »  qui  induit  un  effet  de  satiété  à  trois  niveaux  :  en   synergie   avec   une   autre   hormone   de   la   satiété   sécrétée   presque   simultanément   par   le  

duodénum   et   qui   agit   plus   longuement,   la   cholecystokinine   (CKK),   la   leptine   favorise   l’absorption   des   protéines   par   rapport   aux   lipides   via   un   transporteur   spécifique   des   entérocytes,  intervenant  ainsi  sur  le  contrôle  de  l’apport  énergétique  [54].  

La   leptine   agit   plus   particulièrement   sur   les   neurones   du   noyau   arqué   (ARC)   dans   l’hypothalamus   via   les   récepteurs   de   l’α-­‐MSH   et   du   NPY,   stimulant   ainsi   la   sécrétion   de   peptides   anorexigènes   qui   par   l’effet   de   la   satiété   diminuent   la   prise   alimentaire   [55].   La   leptine  va  aussi  agir  sur  les  neurones  dopaminergiques  de  l’aire  tegmentaire  ventrale  (VTA)   [56].   Elle   inhibe   alors   le   système   de   récompense.   Elle   aide   aussi   à   répondre   aux   signaux   indiquant  la  satiété  en  inhibant  l’activité  des  neurones  à  sérotonine  dans  le  tronc  cérébral   (TC).  En  fonction  de  sa  zone  d’action  elle  va  agir  sur  différents  neurones  et  va  impacter  à  la   fois   la   régulation   énergétique   (TC   et   ARC)   et   la   composante   hédonique   (VTA)   comme   le   montre  la  Figure  7  ci-­‐dessous.  Ces  circuits  centraux  seront  détaillés  par  la  suite.  

Figure  7  :  Synthèse  et  mode  d’action  de  la  leptine  

Chez  la  souris,  l’injection  de  leptine  entraîne  une  diminution  de  la  prise  alimentaire  et  une   perte  de  poids  avec  une  augmentation  de  la  dépense  énergétique  [57],  [58],  [59].  

Lorsque   la   concentration   de   NPY   augmente   dans   l’hypothalamus,   la   prise   alimentaire   est   stimulée  tout  comme  la  sécrétion  d’insuline  via  le  nerf  vague  et  la  corticostérone  produite   par   l’axe   hypothalamo-­‐hypophyso-­‐surrénalien.   L’augmentation   des   concentrations   plasmatiques  de  ces  deux  hormones  (insuline  et  corticostérone)  favorise  la  répartition  des   nutriments   vers   les   dépôts   adipeux   ainsi   que   vers   les   muscles.   Elle   va   aussi   stimuler   la  

sécrétion  de  leptine  qui  va  alors  effectuer  son  rétrocontrôle  négatif  sur  la  concentration  de   NPY   et   l’abaisser.   La   leptine   agit   sur   d’autres   peptides   hypothalamiques   en   inhibant   les   signaux   promoteurs   de   la   prise   alimentaire   tels   que   la   galanine,   le   MCH   (melanin   concentrating   hormone)   et   les   orexines   et   en   stimulant   les   signaux   inhibiteurs   de   la   prise   alimentaire  tels  que  l’α-­‐MSH,  le  GLP-­‐1  (glucagon  like  peptide  1),  la  corticolibérine,  et  le  CART   (cocain   and   amphetamin   regulated   transcript).   Cette   boucle   de   regulation   est   synthétisée   dans  la  Figure  8,  ci-­‐dessous.  

Figure  8  :  Boucle  régulatrice  entre  l’hypothalamus  et  la  périphérie  chez  le  rongeur  normal   [60]  

On  retrouve  également  chez  les  humains  et  les  animaux  obèses  une  résistance  à  la  leptine.   Le  noyau   arqué,   situé   dans   la   région   médiobasale   de  l'hypothalamus,   ne   répond   plus   aux   fortes  concentrations  de  leptine  circulante  dans  l'organisme  de  la  personne  obèse,  si  bien   que  celui-­‐ci  se  comporte  comme  s'il  n'y  avait  pas  de  surplus  calorique.    

Limiter  à  la  normale  la  consommation  de  lipides  atténuerait  ce  phénomène  [61].  Cependant,   en  raison  de  son  état  de  résistance  à  la  leptine,  la  dépense  et  la  consommation  énergétiques  

d'une  personne  obèse  tendent  à  demeurer  dans  un  équilibre  caractéristique  d'une  personne   mince.  De  plus,  l'exposition  continuelle  à  de  fortes  concentrations  de  leptine  est  en  soi  une   cause   d'obésité  :   les   récepteurs   hypothalamiques   de   ce   médiateur   tendent   à   diminuer   en   réactivité  à  l’importante  concentration  en  leptine,  comme  cela  se  produit  dans  le  syndrome   de   résistance   à   l'insuline.   Enfin,   la   barrière   hémato-­‐encéphalique   devient   aussi   moins   perméable  à  cette  adipokine.    

La  leptine  ne  peut  alors  effectuer  son  rétrocontrôle  sur  le  NPY  dont  la  concentration  reste   élevée   et   on   observe   une   hyperphagie,   une   stimulation   de   l’axe   hypothalamo-­‐hypophiso-­‐ surrénalien,   et   une   activation   des   efférences   vagales   qui   stimulent   la   sécrétion   d’insuline   aboutissant  à  une  obésité  marquée  comme  schématisé  dans  la  Figure  9  ci-­‐dessous.  

Par   ailleurs,   l’hyperleptinémie   mesurée   chez   les   obèses   pourrait   rendre   les   cellules   β plus   susceptibles  aux  effets  délétères  de  la  glucotoxicité  et  conduire  à  l’apoptose  cellulaire    [62].  

Figure  9  :  Boucle  régulatrice  altérée  chez  le  rongeur  génétiquement  obèse  [60]  

Ainsi   la   leptine,   ou   ses   récepteurs,   peuvent   être   impliqués,   via   des   mutations,   dans   les   obésités  génétiques.  Une  mutation  au  niveau  des  récepteurs  entraîne  une  obésité  extrême   par  exemple.  La  mutation  la  plus  fréquente  est  celle  de  la  leptine  elle-­‐même  qui  entraîne  la   formation   d’une   leptine   inefficiente.   Elle   serait   responsable   de   3%   des   obésités   juvéniles  

sévères,   le   taux   de   leptine   n’étant   pas   modifié   ce   qui   nécessite   un   test   diagnostique   génétique  [63].  Dans  de  rare  cas,  on  retrouve  un  taux  de  leptine  effondré  [64].  

Cependant,  bien  que  la  leptine  soit  essentiellement  considérée  comme  un  stimulateur  de  la   satiété  et  de  la  dépense  énergétique  agissant  sur  l'hypothalamus,  il  est  récemment  devenu   clair   que   d'autres   parties   du   cerveau   régissant   le  plaisir  de   manger   à   jeun   (circuit   mésolimbique)  étaient  inhibées  par  la  leptine  [65].  Ces  mécanismes,  tout  comme  celui  qui   préside   au   maintien   du   surpoids,   qui   seront   détaillés   plus   tard,   seraient   un   trait   conservé   pour   ses   avantages   pendant   l'évolution  :   la   leptine   ferait   maigrir   en   situation   d'excès   de   lipides   et   entraînerait   une   augmentation   de   la   prise   alimentaire   en   situation   d’appauvrissement  [66].  

Enfin,  il  existe  une  différence  sexuée  dans  la  sécrétion  de  leptine  :  à  quantité  de  tissu  sous-­‐ cutané   égale,   les   adipocytes   de   la   femme   sécrètent   trois   fois   plus   de   leptine   que   ceux   de   l’homme.    

La   leptine   joue   donc   un   rôle   majeur   dans   la   régulation   de   la   prise   alimentaire   de   par   la   variation   de   son   taux   qui   peut   être   diminué   en   cas   de   régime   alimentaire   [67]   ou   de   tabagisme   [68]   et   modifié   dans   un   sens   ou   un   autre   par   divers   produits   dont   les   médicaments.  

L’utilisation  thérapeutique  de  la  leptine  pour  parvenir  à  une  perte  de  poids  pourrait  donner   des  résultats  prometteurs  [69].  Il  existe  à  ce  jour  un  analogue  synthétique  de  la  leptine  :  la   Metreleptine  (MYALEPT®).  Ce  médicament  a  été  testé  dans  certaines  formes  d’obésité  avec   un  déficit  important  en  leptine  chez  l’enfant  [70]  ou  chez  l’adulte  [71].