1 Préambules
1.1 Obésité
1.1.4 Traitement de l’obésité
1.1.4.2 Thérapeutiques médicamenteuses
Figure 17 : Eléments comparatifs des différentes chirurgies bariatriques
La perte de poids est essentiellement due aux modifications anatomiques digestives entraînant dans le cas du By-pass gastrique par exemple une restriction ainsi qu’une malabsorption. Cependant de nombreuses études ont mis en évidence des changements importants dans les profils de sécrétion des hormones gastro-‐intestinales.
On a, entre autre, observé une augmentation importante du pic postprandial de GLP-‐1 chez les patients ayant subi un By-pass gastrique en Y selon Roux. De plus, les concentrations en ghréline sont fortement abaissées après chirurgie bariatrique du fait de la diminution du nombre de cellules gastriques [172]. Parallèlement, il a été montré chez le rongeur, qu’une transposition de l’iléon dans la partie proximale de l’intestin grêle induit une perte de poids et modifie les sécrétions d’hormones gastro-‐intestinales, confirmant leur rôle indépendant de la malabsorption dans la perte pondérale après By-pass gastrique [173]. Toutes ces modifications pourraient donc contribuer à la diminution de la prise alimentaire chez les patients bénéficiant d’une chirurgie bariatrique.
1.1.4.2 Thérapeutiques médicamenteuses
Les options pharmacologiques sont une solution intermédiaire, entre les modifications de style de vie et les interventions chirurgicales bariatriques. Actuellement, les options pharmacologiques pour le traitement du surpoids et de l'obésité approuvés aux Etats-‐Unis
sont nombreux : Phentermine, Orlistat, Phentermine / Topiramate (ER), Lorcaserin, Naltrexone / Bupropion et le Liraglutide. En Europe, seuls l’Orlistat, Naltrexone / Bupropion et le Liraglutide sont approuvés. Par ailleurs, beaucoup de médicaments proposés sont par la suite retirés du fait de leurs effets secondaires importants. Ainsi, la Sibutramine a été retirée aux Etats-‐Unis et en Europe à cause du risque cardiovasculaire augmenté. La demande européenne d'autorisation de mise sur le marché pour Phentermine / Topiramate ER a été rejetée deux fois, et la demande pour Lorcaserin a été retirée [174].
A ce jour, seul un médicament est indiqué en France dans la prise en charge thérapeutique de l’obésité (indice de masse corporelle IMC ≥ 30 kg/m2) ou du surpoids (IMC ≥ 28 kg/m2) associé à un facteur de comorbidité lié au poids (dysglycémie, hypertension artérielle, dyslipidémie ou syndrome d'apnée obstructive du sommeil). Il doit être associé à un régime modérément hypocalorique. Il s’agit de l’Orlistat (Xénical®) 120 mg gélule.
L'Orlistat (Xénical®) 120 mg gélule, est disponible sur ordonnance ou OTC (over-‐the-‐ counter) sous le nom de la pilule Alli (60 mg). C’est un inhibiteur réversible puissant, spécifique et d'action prolongée, des lipases gastrique et pancréatique qui réduit l'absorption des graisses d’environ 30% à la dose thérapeutique recommandée de 120 mg trois fois par jour. Dans l’étude prospective XENDOS, l'Orlistat (120 mg trois fois par jour) a produit significativement une plus grande perte de poids par rapport au placebo après 4 ans (5,2% vs 2,8%; p <0,001) [175]. L’Orlistat a des effets indésirables gastro-‐intestinaux bien connus, y compris des fuites fécales ainsi qu’une diminution de l'absorption des vitamines liposolubles A, D, E, K. Ce traitement doit être arrêté après de 12 semaines si les patients n’ont pas perdu au moins 5% du poids initial mesuré au début du traitement. Si en France l’Orlistat est la seule modalité médicamenteuse pour le traitement de l’obésité, plusieurs autres molécules sont utilisées en Europe et aux Etats-‐Unis.
Le Naltrexone / Bupropion est une combinaison de Naltrexone à libération prolongée, qui est un antagoniste des récepteurs opioïdes et de Bupropion, un inhibiteur de la recapture des catécholamines. Cette association a reçu l’autorisation de mise sur le marché de l'EMA en Mars 2015 sous le nom de marque Mysimba® en Europe et s’appelle Contrave® aux Etats-‐Unis. La Naltrexone et le Bupropion stimulent en synergie les voies de la mélanocortine centrale et antagonisent la rétroaction inhibitrice qui limite la perte de poids, entraînant une amélioration de la dépense énergétique et une réduction de l'appétit. Le traitement doit
être arrêté si les individus n’ont pas perdu au moins 5% de leur poids corporel initial après 16 semaines.
Le Liraglutide est un analogue de l’incrétine humaine GLP-‐1. Il se présente sous la forme d’un médicament injectable. Il est indiqué pour la gestion de la glycémie chez les adultes atteints de diabète de type 2 à des doses allant jusqu'à 1,8 mg une fois par jour. Il est commercialisé en Europe sous le nom de Victoza® depuis 2009 pour les patients diabétiques. Le Liraglutide 3 mg a été approuvé en Europe en Mars 2015 sous le nom de Saxenda®, en complément d’un régime pauvre en calories et d’une activité physique accrue, chez les adultes ayant un IMC ≥30 ou ≥27 kg/m2 avec une comorbidité liée au poids. L'EMA recommande son arrêt si 5% de perte de poids n'a pas été atteint au bout de 12 semaines à la dose de 3 mg.
La combinaison de Phentermine et Topiramate ER a reçu l'approbation de la FDA pour la gestion du poids en 2012 pour les personnes ayant un IMC ≥30 ou ≥27 kg/m2 avec comorbidités liées au poids, en complément d'un régime et de l'exercice. Il est commercialisé sous le nom de Qsymia®. La phentermine est une amine sympathomimétique qui agit comme un suppresseur de l'appétit et un stimulant. Le topiramate est un anticonvulsivant qui a des effets secondaires sur la perte de poids. Le mécanisme d'action exact pour les deux médicaments est inconnu.
En 2012, la Lorcaserin, un agoniste du récepteur 5-‐HT2C, a également été approuvé pour la perte de poids aux Etats-‐Unis. Sous le nom Belviq®, la lorcaserin est utilisé à une dose de 10 mg deux fois par jour. Contrairement à la phentermine/topiramate ER, aucun ajustement de la dose de Lorcaserin n’est nécessaire et aucun programme de stratégie de gestion et d'évaluation des risques est en place pour ce médicament. Si le patient n'a pas perdu ≥5% de leur poids 3 mois après avoir commencé la lorcaserin, celui-‐ci est alors considéré comme un non-‐répondeur et le médicament doit être arrêté.
L'obésité étant une maladie hétérogène, individualiser la thérapie est donc important. Les approches de traitements devraient prendre en compte les causes sous-‐jacentes de l'obésité.
De nouvelles voies thérapeutiques sont explorées comme nous l’avons évoqué dans les paragraphes précédents au fur et à mesure de la meilleure compréhension et de la découverte de nouveaux acteurs qui amènent à l’obésité.