Rôle  du  récepteur  5-­‐HT2C  dans  l’addiction  et  la  récompense

Le   terme   d’addiction   viendrait   du   vieux   français  :   un   terme   juridique   qui   signifie   «  devenir   esclave  pour  rembourser  ses  dettes  ».  

En   1981,   l’OMS   définit   la   définit   la   dépendance   comme   un   «  syndrome   pour   lequel   la   consommation   d’un   produit   devient   une   exigence   supérieure   à   celle   d’autres   comportements  qui  avaient  auparavant  une  plus  grande  importance  ».  

C’est  Aviel  Goodman  qui  en  1990  théorise  le  concept  général  d’addiction  qu’il  définit  comme   «  un  processus  par  lequel  un  comportement,  pouvant  à  la  fois  produire  du  plaisir  et  soulager   un  malaise  intérieur,  est  réalisé  sous  un  mode  caractérisé  par  à  la  fois  l’échec  répété  dans  le   contrôle   de   ce   comportement   (on   parle   d’impuissance)   et   la   persistance   de   ce   comportement  malgré  les  conséquences  négatives  significatives  (c’est  le  défaut  de  gestion)   [260].  

Les   circuits   ciblés   par   les   drogues   addictives   modulent   le   plaisir   et   le   renforcement   des   comportements  associés  aux  renforçateurs  naturels  tels  que  la  nourriture,  l’eau  et  le  contact   sexuel.   Les  neurones   dopaminergiques   dans   le   VTA   sont   activés   par  les   renforcateurs   naturels,  et  vont    libérer  de  la  dopamine  dans  le  NAC.  Le  NAC  et  le  VTA  sont  des  éléments   centraux   du   circuit  de  récompense   et  de   la  mémoire   de  la  récompense.  Comme   mentionné   précédemment,   l'activité   des   neurones   dopaminergiques   dans   l'aire   tegmentaire   ventrale   semble  être  liée  à  la  prédiction  de  la  récompense.  Le  NAC  est  impliqué  dans  l'apprentissage   associé   au   renforcement   et   la   modulation   des   réponses   motrices   à  des  stimuli   qui  

répondent  aux  besoins   homéostatiques   internes.  La   capsule   du   NAC   semble   être   particulièrement   importante   pour   les  actions   initiales   des   drogues  au  sein  des  circuits   de   récompense  :   les  drogues   addictives   semblent   avoir   un   effet   plus   important   sur   la   libération  de  dopamine  dans  la  capsule  que  dans  le  coeur  du  NAC  [247].  

La  dépendance  est  aujourd’hui  reconnue  comme  une  intégration  désordonnée  des  aspects   cognitifs   et   motivationnels   de   comportement   de   la   récompense   dirigée   impliquant   les   structures  mésolimbique  et  corticostriatale  [261].  

Dès   1988,   les   travaux   de   Di   Chiara   et   Imperato   vont   montrer   que   les   substances   addictogènes   comme   l’amphétamine   et   la   cocaïne,   l’héroïne,   la   morphine,   le   cannabis,   l’alcool  et  la  nicotine,  agissent  sur  la  libération  de  dopamine  dans  le  NAC  et  stimulent  donc  le   système  de  la  récompense.  Bien  qu’induisant  des  mécanismes  initialement  différents,  dans   la   modulation   de   la   libération   ou   de   la   recapture   de   neurotransmetteur,   ou   de   l’activité   électrique   des   neurones,   les   produits   toxicomanogènes   ont   une   action   commune   finale,   à   savoir  la  libération  de  dopamine,  pouvant  induire  une  dépendance.  

Concernant  les  psychostimulants,  l’amphétamine  et  la  cocaïne  entraînent  une  augmentation   extracellulaire   très   importante   de   dopamine   et   de   noradrénaline.   Alors   que   les   amphétamines   provoquent   une   libération   de   ces   monoamines   à   partir   des   vésicules   de   stockage,  la  cocaïne  agit  sur  leur  recapture  en  bloquant  leurs  transporteurs.  Par  ailleurs  la   cocaïne   va   aussi   bloquer   la   recapture   de   sérotonine.   Ainsi,   lors   des   expériences   sur   des   animaux   «  knock-­‐out  »   dépourvus   de   système   de   recapture   de   dopamine,  on   observe   que   ceux-­‐ci   continuent   à   s’auto-­‐administrer   de   la   cocaïne   [262].   Il   existe   donc   une   action   des   psychostimulants  en  amont  de  l’effet  dopaminergique  dans  le  NAC  qui  constitue  l’arrivée  du   système  mésolimbique.  

Muller  et  Hutson  en  2006,  montrent  que  le  système  sérotoninergique  est  impliqué  dans  la   dépendance   aux   psychostimulants   et   proposent   les   récepteurs   5-­‐HT   comme   cibles   des   traitements  de  celle-­‐ci  [263].  

Or  parmi  les  récepteurs  5-­‐HT,  les  récepteurs  5-­‐HT2C  auraient  la  particularité  de  réguler  trois   axes    principaux  :  dopaminergique,  mésolimbique,  et  mésocortical  et  nigrostrié  [264].  

Ils   sont   les   seuls   présents   dans   le   VTA   qui   correspond,   comme   décrit   précédemment,   au   point  de  départ  des  neurones  dopaminergiques  du  système  mésolimbique.  

Le   récepteur   5-­‐HT2C   exerce   un   contrôle   tonique   inhibiteur   sur   l’activité   des   neurones   dopaminergiques  centraux.  Ainsi  les  agonistes  et  antagonistes  5-­‐HT2C  vont  respectivement   inhiber   ou   activer   la   libération   de   dopamine   ainsi   que   l’activité   électrique   des   neurones   dopaminergiques  [265].  

 La  cocaïne  est  un  inhibiteur  de  la  recapture  des  neurotransmetteurs  monoaminés  au  niveau   des  neurones  pré-­‐synaptiques  en  agissant  sur  les  transporteurs  protéiques  de  la  dopamine,   de   la   sérotonine   et   de   la   norépinéphrine.   Ce   sont   ses   effets   sur   la   concentration   en   dopamine  qui  sont  responsables  en  grande  partie  de  ses  propriétés  addictives.  La  cocaine,   comme   les   amphétamines,   agit   via   plusieurs   mécanismes   sur   les   neurones   catécholaminergiques   cérébraux.   Ses   effets   peuvent   néanmoins   être   atténués   par   un   prétraitement  avec  des  agonistes  spécifiques  5-­‐HT2C  qui  agissent  sur  le  VTA  donc  en  amont   du  site  d’action  de  la  cocaïne  (la  région  mésolimbique).    Navailles  en  2008  a  ainsi  démontré   que  l’injection  intra-­‐VTA  d’un  agoniste  de  5-­‐HT2C  (Ro  60-­‐0175)  atténuait  l’augmentation  de   dopamine  due  à  la  cocaïne  [266].  

Par   ailleurs,   Wise   et   Bozarth   [267]   décrivent   une   activation   psychomotrice   en   réponse   inconditionnelle   de   la   stimulation   du   circuit   de   la   récompense.   En   effet   la   récompense   se   caractérise   par   l’activation   de   la   voie   mésolimbique   dopaminergique   ce   qui   produit   une   activation  psychomotrice.  Le  processus  de  renforcement  qui  consolidera  un  comportement   opérant  dépendra  de  la  même  activation  de  la  voie  mésolimbique.  Ainsi,  selon  cette  théorie,   les  propriétés  renforçantes  d’une  drogue  peuvent  être  prédites  par  leur  capacité  à  produire   un   effet   psychomoteur   puisque   les   deux   processus   dépendent   de   la   voie   mésolimbique   dopaminergique.

Chez  les  rongeurs,  l’élévation  de  la  concentration  en  dopamine  dans  le  NAC  est  associée  à   une   hyperactivité   locomotrice   facile   à   mesurer   et   l’injection   de   produits   toxicomanogènes   donne  effectivement  lieu  à  une  hyperactivité  locomotrice  qui  augmente  avec  la  répétition   des   administrations   et   qui   se   maintient   pendant   plusieurs   mois   après   le   sevrage.   Cette   hyperlocomotricité   relative   aux   produits   toxicomanogènes   constitue   un   modèle   qui   nous   permet,  lors  des  expériences,  de  mesurer  l’effet  des  psychostimulants  au  niveau  du  système   mésolimbique  [268].