Vaccin

Il n'existe à ce jour aucun vaccin prophylactique capable de prévenir une infection à ZIKV. Toutefois, les précédents travaux menés sur d’autres flavivirus (YFV, JEV, WNV, DENV) ont permis de mettre en œuvre très rapidement la fabrication de candidats vaccins contre le virus Zika. Treize candidats vaccins ont été enregistrés par l’OMS [33]. La vaccination a pour objectif premier de prévenir les infections prénatales à ZIKV et leurs conséquences. Elle sera donc destinée en priorité aux femmes en âges de procréer (de 15 à 49 ans). Les hommes, qui contribuent également à la transmission de la maladie, pourront être vaccinés si les ressources le permettent. Du fait qu’il existe un risque d’infection au 2èmeet 3èmetrimestre, la vaccination des femmes enceintes dans un contexte d’épidémie en cours ou d’épidémie imminente pourrait avoir un fort impact positif en matière de santé publique. La stratégie vaccinale, en urgence (épidémie) ou en routine (endémicité), sera définie dès lors que les vaccins arriveront à leur terme. Le profil de produit cible (TPP), révisé en novembre 2016, établit les caractéristiques attendues du vaccin. Il a été défini par l’OMS en collaboration avec l’UNICEF [33]. Les technologies utilisées pour le ZIKV sont nombreuses [128].

8.2.1. Principaux types de vaccin

Vaccins à virus vivants atténués (réplicatifs).

Vaccins homologues. Ces vaccins sont constitués d’une souche virale atténuée de l’agent étiologique d’intérêt. Les avantages de ces vaccins résident dans leur efficacité (pouvoir immunogène élevé et prolongée) et leur coût limité (production aisée, dose unique le plus souvent) permettant la mise en place de programmes de vaccination de masse. En contrepartie, ces vaccins peuvent être fragiles (sensibilité à la chaleur) ou encore peuvent évoluer vers des souches virulentes par réversion des mutations associées à l’atténuation, recombinaison ou acquisition de nouvelles mutations. Le rapport bénéfice/risque devra en conséquence être correctement évalué. En outre, ces vaccins ne sont pas recommandés pendant la grossesse. Même si aucune étude n’a révélé d’augmentation d’issues fœtales défavorables de la grossesse avec les vaccins à virus vivants atténués actuellement

Revue bibliographique Chapitre 8.Prévention commercialisés [128], le risque théorique de passage de la barrière placentaire et d’infection du fœtus demeure. Des tests de neurovirulence et de reprotoxicité devront donc être réalisés en phase préclinique avant toute autorisation d’utilisation en urgence. La non-compétence vectorielle, la stabilité génétique et le risque d’excrétion devront également être démontrées.

Vaccins vectorisés hétérologues (flavivirus) recombinants (ou vaccins chimériques). Des souches vaccinales atténuées recombinées pourront être développées. L’exemple d’un virus atténué de la dengue (souche vaccinale) porteur des protéines d’enveloppe et de matrice de ZIKV est présenté dans la Figure 40.

Figure 40. Différents types de candidat vaccin Zika [69]

A. Les vaccins à ADN ou ARNm nu, produits sous forme de plasmide, conduisent à la production de particules

subvirales composées uniquement de protéines E et prM sans nucléocapside. Ces particules ont des caractéristiques structurales et fonctionnelles similaires à celles de l’enveloppe de virions complets, mais sont non infectieuses. B. Les vaccins à virus inactivés, ZPIV (ZIKV Purified Inactivated Virions), ont montré une excellente immunogénicité en phase préclinique. C. Un vaccin chimérique combinant ZIKV et DENV a été imaginé et pourrait offrir une double protection.

Vaccins inertes (non réplicatifs).

Vaccins à virus inactivés. Ces vaccins sont produits à partir de souches sauvages qui sont inactivés par des procédés d’inactivation physique ou chimique. Ils ont l’avantage de pouvoir être utilisés pendant la grossesse et chez les immunodéprimés. Ce sont des vaccins sûrs et stables d’emploi (Figure 40). Leurs inconvénients sont l’absence d’immunisation efficace au niveau des muqueuses et leur faible pouvoir

immunogène (injections de rappel souvent indispensables ou utilisation d’adjuvants) [70]. Le recours à des doses multiples ne convient pas dans les situations d’urgence.

Vaccins sous-unitaires recombinants. Ces vaccins sont fondés sur l’utilisation d’antigènes viraux (E ou prM-E) obtenus par la technologie de l’ADN recombinant comportant le clonage d’un gène viral dans un plasmide et l’expression de ce gène en système procaryote ou eucaryote [70]. La bonne conformation des protéines est essentielle à l’efficacité du vaccin. Ici également, l’ajout d’adjuvants et des injections de rappel sont indispensables, et la qualité de la réponse immunitaire devra être particulièrement bien documentée.

Vaccins « intermédiaires » (non réplicatifs).

Vaccins à virus recombinés vivants non réplicatifs. Il s’agit de vecteurs non réplicatifs in vivo pour l’espèce à vacciner, mais dont le cycle abortif permet l’expression et la présentation des antigènes vaccinaux dans un contexte de réponse immune cellulaire [70]. L’adénovirus peut être utilisé comme vecteur viral pour exprimer les protéines d’enveloppe et de pré-membrane de ZIKV.

Vaccins à ADN ou ARNm nu. Ces vaccins sont constitués simplement d’un ADN ou ARNm plasmidique contenant un gène viral qui peut être exprimé à l’intérieur de la cellule sous le contrôle d’un promoteur eucaryote fort. Le gène code généralement pour la protéine prM-E (Figure 40). Leur immunogénicité n’est pas aussi importante que pour d’autres vaccins (possible ajout d’adjuvants) mais ils sont généralement bien tolérés et présentent l’avantage d’être rapidement développés et produits. Ce sont d’ailleurs les premiers vaccins de ZIKV à être passés en phase 1 des essais cliniques avec de bons résultats en termes de sûreté et d’immunogénicité [129]. Des résultats très intéressants ont aussi été obtenus sur des modèles expérimentaux [128].

8.2.2. Développement préclinique

Le développement préclinique consiste à évaluer in vivo dans des systèmes vivants non humains l’activité d’un candidat vaccin. Il s’agit d’une étape indispensable avant l’administration à l’homme qui fait appel à l’expérimentation animale. De nombreuses avancées ont été obtenues

Revue bibliographique Chapitre 8.Prévention sur des modèles expérimentaux (souris et macaques rhésus) ; les candidats vaccins s’avèrent être immunogènes (réduction de la virémie). Ces travaux ont été répertoriés dans un rapport de l’OMS [128] et dans une revue de Pierson et al. [69]. Des études de reprotoxicité sont nécessaires pour tous les types de vaccins, tandis que les études de neurovirulence ne seront limitées qu’aux vaccins à virus réplicatifs.

8.2.3. Développement clinique

Les vaccins doivent répondre à trois critères.

Efficacité. L’efficacité du vaccin doit se fonder sur un critère clinique d’évaluation (e.g., prévention du Zika virologiquement confirmé dans ≥ 80 % de la population, ou réduction de la virémie, qui à son tour, réduirait ou préviendrait les infections à ZIKV tout comme les infections fœtales et le développement ultérieur d’anomalies congénitales). Cependant, les données concernant l’efficacité clinique peuvent être difficiles à générer au regard du faible nombre d’infection cliniquement apparente, de la courte durée de la virémie, de la nature épidémique de la maladie et de la courte période épidémique (< 1 an). Une alternative possible consiste à évaluer l’immunogénicité du vaccin au moyen d’analyses standardisées. En effet, le vaccin doit induire et maintenir une immunité acquise et spécifique (humorale et/ou cellulaire) permettant notamment de protéger le fœtus. Dans cette optique, le PRNT devrait permettre, via la mesure des anticorps neutralisants, d’établir un corrélat de protection (i.e., seuil minimum à partir duquel le taux d’anticorps neutralisants protège de l’infection). Enfin, l’utilisation d’adjuvants (e.g., sels d’aluminium dont l’efficacité a été prouvée) peut avoir un effet non négligeable sur le succès vaccinal, par amplification des effets de certains effecteurs de la réponse immune.

Innocuité. Étant donné que le vaccin sera utilisé pour protéger les femmes en âge de procréer et potentiellement les femmes enceintes, celui-ci devra répondre à des normes de sécurité extrêmement rigoureuses. Les effets indésirables (réactogénicité) devront être limités au maximum. Les effets indésirables d'intérêt particulier comprennent le risque de SGB associé à l’infection ou à la vaccination, les maladies auto-immunes, une fièvre ≥ 38°C et le risque théorique d’ADE (Figure 41).

Figure 41. Les vaccins : objectifs d’efficacité et d’innocuité [75]

Différents types de vaccins sont en cours de développement, avec entre autres les vaccins à ARNm nu codant pour la protéine prM-E ou E, les vaccins sous-unitaires recombinants (ici, protéine E) et les vaccins à virus inactivés. Ces vaccins ont pour objectif de stimuler efficacement la réponse immunitaire constituée des lymphocytes B et T. Cependant, avant de pouvoir être commercialisés, ils devront répondre à la problématique du SGB et au risque de potentialisation de l’infection due au mécanisme d’ADE.

Praticabilité. Le vaccin devra être d’administration aisée, stable (température, humidité) et de coût limité.

- Doses à administrer. Idéalement, la protection devra être prolongée (> 1 an) afin de

couvrir la durée de l’épidémie, la période gestationnelle et la saison vectorielle. En zone endémique, les exigences sont plus strictes. Une (ou plusieurs) doses de rappel pourront être nécessaires pour maintenir la protection, mais pas plus d’une fois par an.

- Voie d’administration. Sous-cutanée ou intra-musculaire de préférence.

- Valence vaccinale. Un vaccin monovalent destiné à couvrir les deux lignées virales.

- Stabilité. Les vaccins devront être stables au minimum 6 mois entre 2 et 8°C.

- Forme galénique. La forme liquide est préférée à la forme lyophilisée.

Bien que certains de ces projets soient passés au stade des essais cliniques, selon les dirigeants de l'OMS, aucun vaccin pleinement testé et homologué ne sera disponible avant 2020.