Actuellement, quatre molécules sont utilisées en clinique : le Donepezil (Aricept), la galantamine (Reminyl), Rivastigmine (Exelon) et la Mémantine (Noojerone). Les trois premières molécules sont des inhibiteurs de l’acétylcholine estérase (AChE), tandis que la mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs au NMDA. Au départ les inhibiteurs de première génération, comme la tacrine, ciblaient les AChE mais présentaient le gros défaut d’être peu sélectifs vis-à-vis des cibles et des organes cibles. La seconde génération de molécules qui inclue l’Aricept (approuvé depuis 1996) et la galantamine (2001) présentent une bonne sélectivité envers les AChE. Une autre approche dans la stratégie médicamenteuse anti-AD a été réalisé par Novartis avec le développement de la Rivastigmine, approuvée depuis 1998. Cette molécule régiosélective, inhibe sélectivement les AChE du cerveau plutôt que les autres isoformes périphériques. Ces trois molécules ont des effets favorables sur les symptômes à des stades précoces et modérés de la pathologie. Enfin la mémantine a été introduite sur le marché en 2003, pour le traitement des formes modérées à sévère de la maladie (Figure 42 B).
Aujourd’hui, 112 molécules sont actuellement en essai clinique pour le traitement de la maladie d’Alzhieimer soit 26 agents dans 35 essais en phase III,63 molécules dans 75 essais en phase II et 23 composés dans 25 essais en phase I (Cummings J. et al., 2018). En fonction de leurs cibles, les molécules peuvent être divisées en plusieurs groupes comme représenté en Figure 42 A.
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Figure 42. Stratégie thérapeutiques actuelles pour le développement de médicaments.
(A) Molécules en essai clinique en Juin 2016 pour la maladie d’Alzheimer. Distribution des molécules en
fonction de leur mode d’action. Puisque certains composés ont plusieurs cibles, ils sont retrouvés dans plusieurs groupes. (B) Molécules sur le marché pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. (C) Molécules en essai clinique ciblant la formation d’Ab. (D) Molécules en essai qui affectents l’agrégation de Tau (Bachurin S.O. et al., 2017).
1. Cibler Ab sous toutes ses formes
Une des approches la plus attractive est le développement de molécules capables de déstabiliser, d’éliminer ou d’empêcher la formation des agrégats d’Ab. Cette catégorie de molécules est subdivisée en sous-groupe en fonction du processus ciblé. L'hypothèse initiale du déploiement du système immunitaire s'est avérée intéressante et un nombre important de vaccins anti-amyloïdes ont été développés. Actuellement neuf vaccins sont en phase I. L’une des approches la plus employée dans cette catégorie est l’inhibition des enzymes impliquées dans la protéolyse de l’APP, les b et g-sécrétases où la majorité des molécules sont des inhibiteurs de la b-sécrétase ou BACE-1. Un autre sous-groupe regroupe les agents anti-agrégatifs qui empêchent la formation et l’accumulation des plaques amyloïdes (Figure 42 B). Une autre catégorie de molécules sont les composés qui affectent l’agrégation de Tau. Il est aujourd’hui clair que les neurofibrilles sont composées d’agrégats de Tau hyperphosphorylé.
2. Agrégation de Tau
De la même manière que pour le traitement anti-amyloïde, des vaccins sont développés et affectent les agrégats de Tau. Le bleu de méthylène et ses analogues sont
B A
Anti beta-amyloid Tau aggregation inhibitor Ion channels ans receptors Enzymes modulators Other targets Unknown targets
B D
Molécules en clinique
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connus pour bloquer l’agrégation de Tau. D’ailleurs TauRx un dérivé du bleu de méthylène a complété la Phase II chez les patients AD et est passé en Phase III chez des patients avec des dommages cognitifs. D’autres agents, tels que le TPI-287, un dérivé de Taxane démontre une capacité à stabiliser les microtubules et est actuellement en phase I pour le traitement de stade léger à modéré de la pathologie ainsi que pour d’autres pathologies liées à une déstabilisation du transport cellulaire (Figure 42 D).
3. Récepteurs du SNC
Une autre catégorie de molécules affecte les récepteurs dans le système nerveux central. En effet, les cibles de ces potentiels médicaments sont des récepteurs impliqués dans la plasticité neuronale et la transduction de signaux. Souvent, ces molécules sont considérées comme modulateurs du signal affectant les niveaux de transmission synaptiques. La sérotonine ou 5-hydrotryptamine est impliquée dans la régulation d’un grand nombre de fonctions lorsqu’elle se fixe à son récepteur. Parmi tous les récepteurs à la sérotonine deux sous-types (4 et 6) liés à la consolidation de la mémoire et à la cognition concentrent l’attention pour leurs potentiels d’agents anti-AD. Les récepteurs à l’ACh nicotinique (nAChR) et muscarinique (mAChR) sont les cibles de l’ACh dans le cerveau. Ces deux familles de récepteurs sont impactées dans AD. D’ailleurs, il a été montré récemment que l’Ab pouvait interagir avec nAChR, de plus il semblerait que l’expression et la fonction de ces récepteurs soient régulés par leur interaction avec l’Ab. Les composés développés pour cibler ces récepteurs pourraient améliorer les troubles coginitifs des patients AD. Les récepteurs au L-glutamate jouent un rôle crucial dans la transmission et la plasticité synaptique et par conséquent dans l’apprentissage et à la mémoire. La mémantine fait partie de ces composés qui ciblent ces récepteurs au glutamate et notamment les NMDARs. Un seul analogue de la mémantine est en essai préclinique, la nitromemantine. Les AMPARs qui sont aussi des récepteurs au L-glutamate jouent un rôle dans la consolidation de la mémoire et sont la cible de CX-1632, qui est en phase II chez Servier pour le traitement de la démence Alzheimer.
4. Autres stratégies
Les enzymes impliquées dans la transduction du signal neuronal sont aussi la cible de molécules anti-AD. Cette stratégie consiste en l’inhibition des enzymes pour améliorer ou restaurer les signaux de transduction. Historiquement les inhibiteurs de Choline estérase sont les premiers et les plus développés. L’effet de ces inhibiteurs est associé à une augmentation
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du temps d’action et de ma concentration en neurotransmetteur au niveau de la clé catalytique, résultant en une potentialisation de l’activation des récepteurs cholinergiques qui sont impactés dans AD. Cependant, cet effet dépend de l’intégrité du neurone présynaptique et à des stades tardifs de la maladie une diminution considérable du nombre de neurones cholinergiques est à noter.
Finalement, aucun nouveau médicament pour le traitement de la maladie d’Alzheimer n’a été mis sur le marché depuis 12 ans. Et aucun des traitements actuels ne change le décours de la maladie.
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