1. Inhibiteurs en tant qu’outils
L’apport des inhibiteurs de Caspases a été considérable pour la compréhension des rôles des Caspases dans la mort cellulaire physiologique et pathologique aussi bien in vitro qu’in vivo. Une partie des mécanismes de mort impliquant les Caspases dans diverses pathologies et élucidés grâce aux inhibiteurs est présenté en Table 6. Dans les modèles animaux l’inhibition des Caspases s’est révélée être bénéfique dans le cas de septicémie, hépatites et de pathologie neurodégénératives.
Table 6. Pathologies associées à une dérégulation de l’activité Caspase mise en évidence grâce à des
inhibiteurs de Caspases. Kudelova J. et al., 2015.
2. Inhibiteurs de Caspases en essais cliniques.
Compte tenu de la faiblesse des paramètres pharmacocinétiques des peptides inhibiteurs tous les composés en essai cliniques sont des peptidomimétiques et son présentés en Table 7. (Onténiente B. 2004 ; Fischer U. et al., 2005 ; MacKenzie S.H. et al., 2010).
Le premier inhibiteur à entrer en essai clinique est le Pralnacasan ou VX-740 (Vertex Pharmaceuticals, Inc). Pralnacasan est une pro-drogue administrée oralement qui permet la formation d’un métabolite actif qui inhibe réversiblement et spécifiquement la CASP-1. Il a été développé dans le cadre de traitement de l’arthrose et de la Polyarthrite rhumatoïde. Sa structure est dérivée de la séquence préférentiellement reconnue par CASP-1, YVAD. Les
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études pré-cliniques ont démontré qu’il inhibait spécifiquement la CASP-1 avec une IC50 de 1,3 nM contre des valeurs au micromolaire pour les CASP-3 et -8. Dans les études initiales en Phase I/IIa, le composé est bien toléré chez les sujets sains volontaires et les patients atteints de OA et RA. De plus, le médicament présentait une bonne biodisponibilité, aucune toxicité apparente et réduisait les symptômes et l’inflammation des patients avec une RA. Cependant, les essais se sont interrompus en Phase IIb, en raison d’une toxicité hépatique observée dans les modèles animaux après une exposition prolongée au médicament bien qu’aucun effets indésirables n’aient été à déplorer chez les participants à l’essai, et ce, même après une exposition prolongée.
VX-765 ou Belnacasan, un autre inhibiteur réversible spécifique de CASP-1 développé pour le traitement des maladies inflammatoires. Les études précliniques ont révélé qu’il est plus efficace que le Pralnacasan pour l’inhibition de la réponse inflammatoire avec une IC50 deux fois plus faible que celle observé pour le Pralnacasan. En phase I, les essais ont démontré une réduction dose dépendant des taux circulant de cytokines dans le plasma et en Phase II il a démontré sa non toxicité, sa tolérance ainsi que son efficacité. En revanche, le composé ne semble pas efficace pour le traitement de l’épilepsie.
La société IDUN, racheté par Pfizer, a développé un grand nombre d’inhibiteurs larges spectres de Caspases (IDN-8066, -7503, -7436, -1965, -6556). Parmi eux, IDN-6556 (Emricasan, Conatus Phamaceuticals) est un inhibiteur large spectre irréversible avec un intérêt thérapeutique pour le traitement de l’hépatite C et des rejets de transplantation du foie. Les études précliniques menées sur ce composé ont démontrées que l’administration orale du composé améliorait la cirrhose du foie en inhibant l’apoptose des hépatocytes. Lors d’essai clinique sur des patients atteints d’hépatite C, le traitement avec Emricasan a démontré son efficacité sans déclencher d’effets indésirables. En 2013, le composé est entré en Phase II pour des patients avec une hépatite alcoolique aiguë et en 2014, en Phase II les études de pharmacocinétique et dynamique ont débutées pour des insuffisances hépatiques aigues et chroniques. En plus des pathologies hépatiques, IDN-6556 est également entré en essai clinique pour la transplantation d’îlots comme traitement pour le diabète afin de minimiser l’apoptose précoce qui survient après la transplantation.
Le GS-9450 (Nivocasan), un inhibiteur irréversible des CASP-1, -8 et -9 a été développé dans le cadre des pathologies hépatiques. En phase I, l’administration à des sujets sains volontaires a prouvé que le composé était non toxique et bien toléré. Les tests d’efficacité de tolérance
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et de pharmacocinétique ont été entrepris en Phase II pour le traitement de l’hépatite C et de la stéatose hépatique non alcoolique (NASH). Dans les deux cas, le Nivocasan a montré une efficacité mais les essais ont été interrompus lors de la mise en évidence de lésions hépatiques suite à une longue exposition (6mois) du composé chez les patients atteints de l’hépatite C. NCX-1000 est un composé anti apoptotique qui inhibe les CASP-3, -8 et -9 qui est entré en Phase IIa pour le traitement de l’hypertension portale. Cependant, bien que le composé soit bien toléré, son administration orale pendant 16 jours n’a pas montré d’effet sur la pathologie, sans doute en raison d’une faible sélectivité.
Le composé M-867 développé par Merck-Frost, est un inhibiteur réversible des CASP-3 et -7. Cependant, bien qu’il soit capable de bloquer les phénotypes d’une mort par apoptose in vivo, il est inefficace dans la prévention de la mort cellulaire (Kudelova J. et al., 2015).
Le développement d’inhibiteurs du site actif repose sur la nécessité d’avoir un Asp en P1 pour toutes les Caspases. Les chercheurs se sont concentrés sur des inhibiteurs de l’interface de dimérisation. Ainsi, des chercheurs de Sunesis ont développé un nouveau composé, composé 34, qui forme un lien covalent avec une cystéine à l’interface de dimérisation de la CASP-1. Cette molécule est semblable au domaine BIR3 de XIAP Callus B.A. et al., 2007 ;).
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