Mme Hilary Sutcliffe. Si nous nous focalisons sur des applications non médicales, le public aura du mal à comprendre.
M. Nick Meade. De plus, la terminologie est diverse, nous évoquons une utilisation pour les animaux, pour la médecine, donc nous perdons le public.
Mme Hilary Sutcliffe. Au sein du groupe, nous n’avons pas besoin de définitions mais de distinctions, ce qui est différent.
M. Nick Meade. À une question concernant les limites de la législation britannique actuelle, je réponds que « bébé médicament » est légal au Royaume-Uni. Concernant cette pratique, il n’y a cependant pas de recherches thérapeutiques avérées, il faut distinguer le traitement de la recherche. On ne parle pas des preuves sur les techniques, qui doivent être justifiée ou acceptable. Ainsi, une demande doit être faite à la HFEA, qui a par ailleurs autorisée cette recherche sur l’embryon humain, démontrant que la loi britannique est appropriée. Dans notre communauté, notre souhait est de pouvoir faire beaucoup plus de recherche avant de modifier la loi. En tant que communauté, nous n’attendons pas une modification de la loi, ni de rattrapage de la loi.
Mme Hilary Sutcliffe. Dans d’autres domaines comme l’agriculture, certains produits chimiques utilisés dans la recherche n’ont pas de procédure aussi clairement définies. Connaissez-vous l’IGEM (International Genetically Engineered Machine competition) ? C’est un concours des machines génétiquement modifiées pour des étudiants, l’exemple est un peu extrême, mais certaines personnes disent qu’il y a des étudiants qui manipulent des gènes pendant les vacances, et cela est accepté.
En ce qui concerne les insectes génétiquement modifiés par le guidage génétique (gene drive), pour éradiquer les virus tel que Zika, au Royaume-Uni, nous avons été surpris que les ONG n’ont pas poussé à agir sur cela, sachant que ce sujet est évoqué depuis dix ans. Des essais par la firme Oxitec sont faits au Brésil, au Congo peut-être. J’aurais pensé que les ONG auraient été contre. Oxitec n’a pas mis en place de participation du public, donc nous ne pouvons pas dire que ce soit un exemple de transparence et de présentation des risques.
Une demande d’essais pour cultiver des OGM a été récemment déposée au Royaume-Uni, donc nous débattons de manière animée sur ce sujet. Mais ce ne seront pas des cultures d’OGM en plein champ. Il s’agit de cultures de pommes de terre, coton et maïs.
M. Nick Meade. La modification génétique pour la médecine est très intéressante, des essais sur la souris le démontrent, malgré les oppositions aux expérimentations animales. Il y a un véritable intérêt sur les possibilités d’aboutir à un traitement.
Mme Hilary Sutcliffe. En revanche, l’alimentation génétiquement modifiée pose un problème. Les questions qui se posent sont relatives aux risques et aux bénéfices. Et cela exerce une influence néfaste sur la recherche et l’innovation. Je ne pense pas que la précision des techniques d’édition du génome infléchira l’opposition de ceux qui sont contre les OGM.
Mme Hilary Sutcliffe. À une question évoquant les risques des OGM sur la santé allégués par Greenpeace, je réponds que je ne suis pas Greenpeace. Si les entreprises avaient été plus transparentes, nous n’aurions pas la situation actuelle.
Il s’agit d’être plus ouvert, de participer à la discussion plus en amont. Les citoyens ne savent pas quoi penser des OGM alors qu’ils ont une multitude d’informations.
De plus, le public n’est pas contre les OGM, ils sont indécis à 64 %, la situation est peu claire. Seule une petite partie est contre. Il existe un centre des médias scientifiques (Science Media Center), lorsque nous travaillons avec des universitaires, nous constatons un véritable biais des journalistes.
M. Nick Meade. Concernant le débat public, nous nous organisons pour que les parties intéressées puissent participer, donc des chercheurs, des groupes qui bénéficient de traitement. Le but étant d’avoir une communauté de personnes bien informées avant d’avoir un débat avec le grand public.
Mme Hilary Sutcliffe. Pour la biologie de synthèse, le débat doit porter sur le fond et non la forme. Il doit être organisé de manière à ce que le public puisse le nourrir et influencer les décisions. Sur le sujet des nanotechnologies dans l’environnement, le public en aurait la possibilité. En réalité c’est intéressant, mais cela dépend du public. Il faut organiser un débat public sur un thème spécifique, comme par exemple sur « Horizon 2020 ».
B. ÉTATS-UNIS (MAI-JUIN 2016) 1. Boston (31 mai 2016)
CRISPR Therapeutics : M. Rodger Novak, CEO, fondateur ; M. Bill Lundberg, chef du service scientifique ; M. Chad Cowan, chercheur ; M. Samarth Kulkarni, chef du service commercial
M. Rodger Novak, CEO, fondateur de CRISPR Therapeutics. Je suis Rodger Novak et suis allemand. En ce qui concerne l’entreprise CRISPR Therapeutics, je suis le président directeur général et le fondateur de cette entreprise, avec Eve Clamp. Nous avons des bureaux en Europe, à Bâle en Suisse, et à Londres au Royaume-Uni. Mais toutes les opérations se font principalement à Boston. Mon parcours professionnel est le suivant : je suis pédiatre, professeur de médecine, et j’ai passé beaucoup de temps aux États-Unis, mais j’ai aussi travaillé à Sanofi à Paris. Je connais relativement bien le système français.
M. Bill Lundberg, chef du service scientifique de CRISPR Therapeutics. Je fais des essais cliniques en hématologie et oncologie, puis je travaille depuis un certain nombre d’année sur le développement de médicaments.
Dans cette entreprise, l’un des points importants est de développer des médicaments pour des personnes atteintes de maladies graves, en réalité ce fut l’un des objectifs de la création de cette entreprise en 2013.
Nous pouvons discuter du développement de ces technologies et de leur apport dans le processus thérapeutique. Car nous sommes peu à nous intéresser à cela, bien qu’il y ait eu un débat récemment organisé par les académies américaines des sciences (NAS) et de médecine (NAM) en Europe.
M. Chad Cowan, chercheur à CRISPR Therapeutics. Je suis chercheur rattaché à l’université de Harvard. J’ai rejoint M. Rodger Novak pour développer cette entreprise en juillet 2015. M. Bill Lundberg a très bien expliqué l’intérêt d’utiliser cette technologie pour traiter des maladies rares.
M. Samarth Kulkarni, chef du service commercial de CRISPR Therapeutics. Avant, je travaillais au sein de l’entreprise McKenzie à San Francisco, désormais je suis en charge du développement chez CRISPR Therapeutics.
M. Rodger Novak. Tout d’abord je tiens à préciser que la technique de CRISPR-Cas9 est vraiment quelque chose d’unique et d’incroyable. En effet, l’utilisation de cette technique est si simple que tout le monde pourrait l’utiliser. Il faut donc la contrôler. Je vais commencer par vous présenter les aspects bénéfiques de cette technique.
Je ne sais pas ce que vous connaissais de CRISPR-Cas9, mais il faut savoir que nous avons ainsi la possibilité de guérir les maladies que nous pouvions guérir auparavant. La thérapie génique est apparue il y a dix ou quinze ans, voire vingt ans, et est très différente de la modification ciblée du génome (genome editing). En effet, je pense que la facilité d’utiliser cette technique demeure très innovante et engendrera une révolution dans le domaine de recherche génétique.
Si nous prenons l’exemple des entreprises comme DuPont, Bayer ou Monsanto, celles-ci pourraient utiliser de manière exponentielle la méthode CRISPR-Cas9.
Ainsi, le besoin de s’appuyer sur des sujets traditionnels thérapeutiques n’est plus nécessaire. D’ailleurs, d’ici deux ans l’industrie pourra s’appuyer sur ces techniques, permettant donc de favoriser les recherches sur les maladies rares ou universitaires. Il est important de comprendre que ces techniques proposeront une solution à des patients qui n’ont pas d’alternative. Mais avant de valider l’application sur les humains, les stades précliniques puis cliniques doivent être validés. En général, il faut attendre entre quatre et cinq ans pour permettre la commercialisation d’un médicament. Pour CRISPR-Cas9, beaucoup d’entreprises travaillent sur ce sujet, et l’obtention de l’agrément se fera d’ici trois ou quatre ans maximum. La majorité des laboratoires utilisent déjà CRISPR-Cas9 sur certaines cellules.
Son utilisation peut se faire dans le cas des maladies monogéniques, mais nous pouvons très bien imaginer utiliser la technique CRISPR-Cas9 pour un patient atteint de diabète. En effet, CRISPR-Cas9 pourrait être utile pour une grande majorité de maladies existantes. Cela pourrait être Alzheimer, la maladie d’Huntington, et puis nous pourrions comprendre la maladie de Parkinson. Bien entendu, cela pourrait prendre un certain nombre d’années, entre dix et vingt ans, mais nous allons travailler là-dessus.
Sur une question relative à l’utilisation des différentes générations de modification ciblée du génome : c’est déjà l’histoire, l’utilisation de CRISPR-Cas9 sera une application plus justifiée que TALEN ou que les doigts de zinc, car cette technique est plus précise que ces dernières. Donc nous n’avons pas d’intérêt à utiliser ces deux précédentes méthodes, en effet le faire avec CRISPR-Cas9 serait beaucoup plus avantageux. En revanche, l’inconvénient serait de ne pas connaître réellement cette technique. Depuis trois ans, le monde de l’industrie estime que l’utilisation de la modification du génome ne peut être appliquée que pour des raisons spécifiques. La modification du génome se fera, selon moi, par la technique CRISPR-Cas9 et seulement par cette dernière.
M. Bill Lundberg. Sur la question des effets hors cible : à chaque fois que faisions quelque chose sur un patient, le risque d’effet hors cible est présent. Nous travaillons en thérapie génique et celle-ci est acceptée. Si nous prenons l’exemple de l’hôpital Necker à Paris qui travaille avec cette thérapie, les gènes envoyés dans le génome du patient détruisent son ADN, donc il reste encore du travail à faire.
Dans ce cas-là, où près de deux millions de cellules sont traitées, nous pensons que le traitement présente plus de bénéfices que de risques, car le spectre d’action est plus large et moins ciblé. Concernant la modification ciblée du génome, les effets hors cible sont moins dangereux que ceux de la thérapie génique.
Sur une question évoquant les publications de références pour leur analyse : ce sont nos propres données, issu d’un système aussi sûr que notre niveau de détection. Le niveau de détection s’élève à 10 000 génomes multipliés par trois milliards de nucléases.
M. Rodger Novak. Le risque serait 10 000 fois moins élevé en utilisant CRISPR-Cas9 plutôt que la thérapie génique. Donc oui les essais expérimentaux peuvent influencer sur les effets hors cible, mais ceux-ci peuvent être mesurés.
M. Bill Lundberg. Je vais résumer ce qui a été dit, car je pense que c’est important. Nous pouvons choisir d’utiliser la technique pour avoir des effets hors cible, ou nous pouvons choisir une autre technique qui permettrait d’avoir des effets hors cible très bas, voire indétectables. Ainsi les autorités doivent nous obliger à atteindre ce niveau-là.
M. Rodger Novak. Que voulons-nous dire quand nous évoquons les effets hors cible ? Cela ne veut pas dire qu’une toxicité pourrait se propager dans les cellules non ciblées. De plus, l’industrie a appris depuis les trente dernières années, à réduire le taux de toxicité de certains gènes, car les molécules ont différents degrés de toxicité. Ainsi les industries ont décidé de mettre en place des tests pour valider et assurer que la toxicité du gène soit minimale. Désormais, notre enjeu majeur de la modification génique est celui d’en connaître davantage sur la séquence génétique et sa signification. Il est important de savoir que la première application ne se fera pas sur les maladies légères, mais les maladies graves. Quand des manipulations génétiques sont envisagées, il faut bien évidement prendre en considération les bénéfices pour le patient, mais aussi les risques auxquels il sera exposé. Nous devons continuer à réfléchir davantage sur ce ratio entre bénéfice et risque.
Sur la question évoquant le passage de la recherche fondamentale aux essais : courant 2018, nous pourrons utiliser CRISPR-Cas9 sur des patients, notamment sur les cas de bêta-thalassémie, une maladie dont les individus dépendent de transfusion de sang et dont la transplantation de la moelle épinière devient une priorité pour continuer à vivre. Nous avons reçu l’autorisation de la FDA aux États-Unis, et un agrément en Europe pour un essai thérapeutique. Cette dernière autorisation se fait par un investigateur principal issu du comité d’éthique, ainsi trois niveaux d’autorisation existent, une autorisation par le
régulateur, une autre par l’investigateur principal puis la dernière par le comité d’éthique. Le 9 juin 2016 est la date d’obtention de l’autorisation, actuellement en discussion avec le régulateur en Allemagne. Les risques sont liés à la demande d’augmenter les mesures de sécurité. Cependant nous pensons que ce risque est faible, comme le démontre le cas des doigts de zinc ou des TALEN. En somme, nous comprenons ce que le régulateur du Paul Erlich Institute (pour les produits médicaux et de thérapie avancée – ATMP-1) veut voir et analyser pour justifier l’utilisation de cette technique.
Le traitement pour la moelle osseuse permet de réinjecter des cellules ex vivo. Une communauté envisage d’effectuer des essais cliniques d’ici quelques années pour le ciblage concernant la dystrophie musculaire, comme vous l’avez fait en France avec l’Association française contre les myopathies (AFM) et le Généthon, permettant d’envisager des recherches et d’effectuer des essais. Des débats similaires peuvent avoir lieu ici, cependant l’approche est différente en fonction des approches scientifiques.
M. Bill Lundberg. Trois études ont été réalisées en 2015 sur des souris avec une dystrophie musculaire, nous les avons traitées avec CRISPR-Cas9 et les tests se sont révélés compliqués.
Sur la question demandant la mise en place de la procédure in vivo : deux approches sont envisageables, celle avec CRISPR-Cas9 où nous intervenons sur le muscle du patient. Il faut savoir qu’en Europe la thérapie génique, qui fonctionne très bien, est déjà utilisée. Nous sommes heureux de collaborer en France sur les cellules souches d’un muscle, par la procédure in vivo, nous pourrons ainsi étudier, corriger et réadministrer des gènes.
Des essais sur les plantes sont effectués aux États-Unis sur la drépanocytose.
M. Bill Lundberg. Sur les craintes relatives à la modification des cellules germinales de l’homme : nous travaillons sur des cellules somatiques, ce qui est différent de ce que vous exposez, et c’est un choix. Je pense que, pour la perception technique, il est trop tôt d’utiliser la technique de CRISPR-Cas9 pour la modification du génome. Dans un premier temps, une utilisation académique sera proposée, celle-ci ne sera pas industrielle pour l’instant, car il n’y a pas de débat public qui permette de discuter de ce sujet. En revanche ce n’est pas quelque chose qui doit être promu par les entreprises.
M. Rodger Novak. Sur la question de l’opposition de certaines associations ou organismes à cette technique : vous, les parlementaires, et nous, les chercheurs, devons éduquer les individus. Il faut comprendre que cette utilisation se fera de prime à bord à des fins pédiatriques, et que cela sera un apport incroyable pour l’avancée thérapeutique, et surtout pour des parents qui n’ont pas d’autres alternatives pour guérir la maladie de leur enfant. C’est le rôle
des politiques de réguler pour permettre l’avancée et la mise en place de ces techniques.
M. Samarth Kulkarni. Il faudrait aussi plus de responsabilités pour permettre une éducation du public par les différents organismes. Car CRISPR-Cas9 est tellement facile à utiliser, comme le démontre les recherches en Chine, en Inde, que certains pays ralentissent la recherche par peur de débordement. Il est important pour la France soit la figure de proue pour ces nouvelles techniques, cela permettra de mettre en place des processus de recherches avec davantage de moyens, en créant par exemple des jeunes pousses (start-up), et permettant de faire progresser les choses.
M. Bill Lundberg. En tant que société, nous savons que ces problèmes sont très importants comme le démontre le bureau d’éthique de Stanford. Nous leur demandons des lignes directrices pour traiter les cellules somatiques et non germinales. Lors du sommet international de Washington en décembre 2015, trois de nos fondateurs ont pu s’exprimer, et par la suite nous avons publié un article dans le journal américain de bioéthique intitulé « Traiter le patient, pas des cellules germinales ». Puis l’Office de la politique scientifique et technologique de la Maison blanche nous a conviés, avec le représentant Bill Foster, le seul biologiste au Congrès américain. Suite à cela, nous avons pu discuter sur la création de médicaments sur les cellules somatiques. Nous espérons pouvoir soutenir cette organisation qui pose ces questions éthiques pour permettre le développement des médicaments. Nous serons ravis de dialoguer sur ce sujet avec vous.
M. Rodger Novak. Sur la question du développement des cellules germinales : je pense que je suis d’accord. Nous agissons dans un monde global, donc, la pratique ne se fera peut-être pas demain, mais en 2017 des initiatives sur les technologies vont commencer à émerger, ne nécessitant pas forcément une connaissance extraordinaire. En Asie, en Chine, Sibérie ou en Afrique, des efforts permettront de protéger la volaille contre certaines infections (virus ou grippe).
Cependant, le risque d’utiliser la modification ciblée (edition) des cellules germinales pour les animaux sera toujours présent, et son application pourrait se faire sur les êtres humains. Nous devons effectuer de bonnes recherches, mais aussi avoir une certaine visibilité pour présenter ces recherches, avoir un accord entre l’Europe et les États-Unis. Étant donné que les laboratoires de recherche sont partout, en Australie, au Sri Lanka et même en Indonésie, il n’est pas légitime de bloquer cette avancée.
M. Bill Lundberg. De plus, une autre préoccupation subsiste, aux États-Unis dans certaines circonstances, CRISPR-Cas9 n’ajoute pas de matériel génétique et ne peut être considéré comme OGM. Donc nous pouvons utiliser CRISPR-Cas9 comme technique pour retirer un gène sans pour autant le modifier.
Ainsi cette règlementation n’est pas applicable aux États-Unis.
M. Rodger Novak. La discussion est la même en Europe, notamment en Allemagne, pour une application sur l’agriculture.
Sur la question des « OGM cachés » : j’ai une question sans réponse.
Imaginez, vous créez de nouveaux animaux avec de nouveaux génotypes, qui résistent au froid, au chaud, en utilisant la technique de modification ciblée du génome qui raccourcit et permet cette évolution dans un laps de temps plus court mais aussi de manière plus économique, et que vous vous aperceviez que la génétique n’apparaisse pas modifiée, comment règlementez-vous cela ? Avec la technologie de la modification du génome, nous constatons qu’il n’y a pas de différence et cela pose un réel problème.
M. Rodger Novak. Concernant le débat public aux États-Unis : c’est très limité, car nous voulons rester concentrés sur le développement des médicaments, pour aider les malades, je préfère que mes équipes s’attardent sur les études.
En ce qui concerne la propriété intellectuelle, nous sommes une des meilleures entreprises de recherches dans le monde, avec un capital risque qui provient des industries pharmaceutiques, nous avons 240 millions de dollars de capital, plus un apport de 300 millions de dollars de la part de Bayer. L’effectif de notre entreprise au départ était de 6 personnes, désormais nous sommes 70 et d’ici la fin de l’année nous espérons être entre 100 et 110. Nous avons accès à la propriété intellectuelle d’Emmanuelle Charpentier, car elle est propriétaire. Mais vous le savez probablement, ce brevet est au cœur d’un litige avec le Broad Institute. Notre seul commentaire est que nous ne sommes pas inquiets et que nous venons de conclure un des accords les plus importants pour des essais cliniques avec un laboratoire pharmaceutique. Les intérêts en lien avec la propriété intellectuelle vont se poursuivre encore pendant des années.
Nous sommes la société la mieux financée, Editas est une entreprise publique cotée en bourse, mais nous ne sommes pas forcément des concurrents, car CRISPR-Cas9 peut être utilisé pour tout type de maladies. Il y a assez de place pour deux voire trois ou plus sociétés. Ce sont plus des « perturbateurs » que des concurrents.
M. Samarth Kulkarni. Concernant le coût de CRISPR-Cas9 : cette technique pourra coûter moins cher comparé aux autres thérapies. Si nous prenons le cas d’une personne ayant besoin de transfusion au moins six fois par an, comme avec la drépanocytose, cela reviendrait à 300 000 dollars par an, avec CRISPR-Cas9 vous réduisez le coût de trente ans de transfusion. Cela pourrait être bénéfique pour le système. Pour les maladies rares demandant des remplacements d’enzymes tous les ans, qui coûtent très cher, le traitement par CRISPR-Cas9 réduirait considérablement le coût, car l’intervention serait unique.
M. Rodger Novak. Notre société aujourd’hui permet davantage des traitements sur le long terme, comme le traitement contre le cancer, mais le changement doit se faire. Le but est de pouvoir réaliser des économies en