La mutation de protéines architecturales ou la perturbation de leur liaison à

Le   maintien   d’une   organisation   spatiale   du   génome   adéquate   est   requis   pour   l’établissement   d’un   niveau   d’expression   approprié   des   gènes.   Par   exemple,   lorsque   les   domaines   topologiquement   associés   (TADs)   sont   affectés,   des   interactions   ectopiques   entre   des   éléments   régulateurs   se   produisent,   menant   ainsi   à   une   perturbation   de   l’expression   génique.   D’une   part,   cela   a   été   démontré   dans   plusieurs   études   manipulant   génétiquement   certaines   frontières   de   TAD.   C’est   ainsi   qu’il   a   été   décrit   que   la   délétion   d’une  région  incluant  une  frontière  de  TAD  dans  des  cellules  souches  embryonnaires  de   souris   induit   une   augmentation   significative   des   interactions   inter-­domaines   entre   des   TADs   adjacents   et   s’accompagne   d’une   dérégulation   de   l’expression   des   gènes347_{.   De}  

plus,   la   perte   de   sites   de   liaison   de   CTCF   ou   l’inversion   de   ces   séquences   altère   l’architecture   chromatinienne   locale   tout   comme   l’expression   des   gènes   avoisinants413,548,549.   D’autre   part,   des   mutations   se   produisant   naturellement,   comme   au   niveau  de  sites  de  liaison  de  CTCF  et  du  complexe  cohésine,  peuvent  également  altérer   des  frontières  de  TAD  et  mener,  dans  certains  cas,  à  l’activation  de  proto-­oncogènes550–

553_{.  Il  est  important  de  noter  qu’en  plus  de  son  association  avec  des  cancers,  la  perte  de}  

l’intégrité   des   TADs   a   également   été   impliquée   dans   des   pathologies   congénitales554–556_.  

En   particulier,   des   travaux   ont   montré   que   des   réarrangements   chromosomiques   (délétions,   inversions,   duplications)   menant  à   des   malformations   des   membres   chez   l’Homme  affectaient  l’organisation  spatiale  de  TADs  contenant  des  gènes  importants  pour   la  régulation  de  la  formation  des  membres556_.  

Le  régulateur  clé  du  repliement  du  génome,  le  facteur  CTCF,  est  lui-­même  retrouvé  muté   dans   diverses   pathologies.   Il   a   notamment   été   décrit   comme   un   suppresseur   de   tumeur   dont   la   perte   d’un   seul   allèle   favorise   la   formation   ainsi   que   la   progression   tumorales557_.  

Par  ailleurs,  CTCF  a  également  été  associé  à  un  trouble  développemental  nommé  MRD21   pour  autosomal  dominant  mental  retardation  21.  En  effet,  des  mutations  de  CTCF  ont  été   retrouvées   dans   des   individus   présentant,   entre   autres,   un   handicap   mental,   une   microcéphalie  ainsi  qu’un  retard  de  croissance558,559_{.  Une  analyse  du  transcriptome  de  ces}  

individus   a   révélé   une   dérégulation   de   l’expression   des   gènes,   avec   un   enrichissement   pour  des  gènes  impliqués  dans  la  transduction  du  signal558.  

Le   complexe   cohésine   ainsi   que   ses   régulateurs   sont   également   impliqués   dans   de   nombreuses   pathologies.   D’une   part,   des   mutations   somatiques   du   complexe   cohésine  

mutations   dans   les   sous-­unités   SA/STAG2,   RAD21,   SMC1   et   SMC3   ont   été   identifiées   dans   différents   types   de   leucémies560,561_{.   De   plus,   des   mutations   de   la   sous-­unité}  

SA/STAG2  ont  été  associées  au  cancer  de  la  vessie562,563  _{et  une  augmentation  du  niveau}  

protéique  de  la  sous-­unité  RAD21  a  été  associée  à  un  mauvais  pronostic  dans  plusieurs   sous-­types   de   cancers   du   sein564_{.   Les   mécanismes   impliquant   des   mutations   de}  

différentes   sous-­unités   du   complexe   cohésine   dans   divers   cancers   restent   encore   mal   compris.   Une   altération   de   la   cohésine   pourrait   notamment   mener   à   une   instabilité   génomique   causée   par   une   mauvaise   réparation   de   l’ADN   et   une   ségrégation   inefficace   des   chromosomes.   Cependant,   il   a   été   montré   que   des   cancers   ayant   des   mutations   du   complexe   ne   présentent   pas   nécessairement   des   caryotypes   aberrants560,565   _{et   il   est}  

maintenant  reconnu  que  ces  mutations  se  produisent  souvent  de  manière  précoce  dans  le   développement  du  cancer,  avant  l’apparition  de  l’instabilité  génomique417_{.  D’autre  part,  des}  

mutations   germinales   de   régulateurs   ou   de   sous-­unités   du   complexe   cohésine   sont   retrouvées   dans   des   troubles   du   développement   regroupés   sous   le   nom   de   cohésinopathies.   Les   deux   cohésinopathies   les   mieux   décrites   sont   les   syndromes   de   Roberts  (RBS,  pour  Roberts  syndrome)  et  de  Cornelia  de  Lange  (CdLS,  pour  Cornelia  de   Lange   syndrome).   Le   RBS   est   une   pathologie   autosomale   récessive   causée   par   des   mutations  du  gène  ESCO2566_{codant  pour  une  acetyltransférase  de  la  cohésine  nécessaire}  

à   l’établissement   de   la   cohésion   en   phase   S.   Le   syndrome   de   Roberts   partage   certains   phénotypes   avec   le   CdLS,   les   patients   manifestant   des   anomalies   cranofaciales,   une   réduction   des   membres   ainsi   qu’un   retard   de   croissance567.   Les   cellules   dérivées   de   patients   atteints   du   RBS   présentent   notamment   des   défauts   de   ségrégation   des   chromosomes,   une   séparation   prématurée   des   centromères,   une   aneuploïdie,   une   prolifération  cellulaire  diminuée  et  une  apoptose  augmentée566,568–570_{.  Il  est  généralement}  

considéré   que   le   RBS   est   causé   par   des   défauts   de   régulation   de   la   mitose   et   de   l’apoptose571_.  

 Le  syndrome  de  Cornelia  de  Lange  quant  à  lui  est  causé  par  des  mutations  dominantes   dans   des   gènes   codant   pour   des   sous-­unités   (SMC1A,   SMC3   et   RAD21)   ou   des   régulateurs  (NIPBL  et  HDAC8)  de  la  cohésine487,488,572–574_{.  Le  CdLS  est  caractérisé  par  un}  

retard  mental,  un  dimorphisme  facial,  des  anomalies  des  membres  supérieurs  ainsi  qu’un   retard   de   croissance,   associés   à   des   anomalies   musculo-­squelettiques,   cardiaques   et   gastro-­intestinales417_{.   Ce   syndrome,   dont   la   prévalence   est   de   1   naissance   sur   10}  

000487,575_{,   est   causé   par   des   mutations   perte   de   fonction   hétérozygotes   dans   le   gène}  

autres   gènes   causals   sont   retrouvés   mutés   chez   11%   des   patients449,576_{.   Bien   que   les}  

causes   génétiques   du   CdLS   soient   bien   définies,   les   mécanismes   moléculaires   sous-­ jacents  restent  à  élucider.  Il  est  intéressant  de  noter  que  les  lignées  cellulaires  dérivées  de   patients  atteints  du  CdLS  ne  présentent  pas  de  défauts  évidents  de  cohésion577,578,  mais   une  sensibilité  augmentée  aux  dommages  à  l’ADN579,580_{.  Cependant,  les  patients  atteints}  

du  CdLS  ne  possèdent  pas  un  risque  augmenté  de  développer  un  cancer581.  En  revanche,   que   ce   soit   dans   des   cellules   dérivées   de   patients   ou   dans   des   modèles   animaux   de   la   pathologie,  une  dérégulation  de  l’expression  des  gènes  a  été  observée582–584_{.  Il  est  alors}  

généralement  admis  que  le  CdLS  est  causé  par  un  défaut  de  l’expression  des  gènes  au   cours   du   développement   embryonnaire567_{.   À   titre   d’exemple,   les   gènes   de}  

protocadhérines,   un   cluster   de   gènes   conférant   l’identité   neuronale,   ont   notamment   été   retrouvés  dérégulés  dans  un  modèle  de  souris  knock-­out  hétérozygote  pour  NIPBL585_{.  Des}  

études   subséquentes   ont   révélé   que   des   boucles   chromatiniennes   régulées   par   le   complexe   cohésine   sont   impliquées   dans   le   choix   de   promoteur   des   gènes   de   protocadhérines413,464,586,   indiquant   comment   des   insuffisances   de   cohésine   pourraient   affecter  le  cerveau  en  développement.  En  effet,  la  perte  de  fonction  de  NIPBL  induit  une   réduction   globale   de   la   liaison   de   la   cohésine   à   l’ADN582,587_{.   L’ensemble   de   ces}  

observations   soulève   alors   l’hypothèse   de   l’existence   d’un   lien   entre   la   dérégulation   de   l’expression  des  gènes  observée  dans  le  CdLS  et  le  repliement  du  génome  dans  le  noyau.