Différents modèles des mécanismes pathogéniques des TSF a. Le modèle de la sensibilisation neuro-immunitaire

L’activation ponctuelle du système immunitaire par un agent pathogène s’accom-pagne de la production de protéines, désignées comme des cytokines pro-inflammatoires, qui déclenchent une réponse inflammatoire locale. Ces cytokines se diffusent aussi dans l’organisme par l’intermédiaire de la circulation sanguine. Lorsqu’elles atteignent l’hypotha-lamus en nombre suffisant, elles entraînent l’apparition d’une réponse inflammatoire systé-mique (se manifestant notamment par de la fièvre). Elles ont aussi des effets subjectifs et comportementaux : elles favorisent la perception de sa santé comme défaillante et l’adop-tion de conduites de maladie (qui d’un point de vue physiologique constituent une réponse adaptative). Ces effets ont été démontrés à l’aide de modèles animaux : l’injection de cer-taines cytokines provoque par exemple chez le rat une réduction de l’activité motrice, une diminution des prises alimentaires, ou encore une altération du sommeil. Ils sont normale -ment réversibles, mais tendent à persister chez les personnes dont le système immunitaire est chroniquement activé (parce qu’elles souffrent d’une infection systémique, d’un cancer, de maladies auto-immunes, etc.). Un phénomène de sensibilisation pourrait alors survenir, suite auquel la réaction du système nerveux central à l’activation périphérique du système immunitaire s’accroîtrait, et entraînerait l’exacerbation de symptômes tels que la fatigue, la douleur, l’insomnie ou l’humeur déprimée, et de comportements de retrait des activités sociales [DIMSDALE & DANTZER, 2007].

Chez l’homme, les concentrations de différentes cytokines s’avèrent effectivement plus élevées parmi les personnes souffrant de TSF que parmi les personnes en bonne santé. Mais elles le sont aussi parmi les personnes dépressives : précisément, le modèle de la sensi-bilisation neuro-immunitaire a d’abord été développé pour rendre compte de la dépression, en particulier chez les personnes souffrant de maladies somatiques chroniques [DANTZER et

al., 2008]. L’enjeu des recherches actuelles est donc de mettre en évidence des modalités

différentes d’activation du système immunitaire dans les TSF et la DM – sans quoi elles recevraient une définition pathogénique identique, invitant à y reconnaître une même mala-die. Par exemple, EUTENEUER et al. [2012] ont mesuré une concentration sanguine en néoptérine supérieure chez les personnes souffrant de TSF par rapport aux personnes dépres -sives et aux contrôles sains. Ce composé chimique est un sous-produit de certaines cyto-kines, par ailleurs connues pour stimuler les neurones nociceptifs de la corne dorsale de la

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moelle épinière (cf. infra le modèle du filtre-signal) : sa présence pourrait témoigner d’une activation particulière du système immunitaire, conduisant à une perception accentuée de la douleur. Pour conclure, le modèle de la sensibilisation neuro-immunitaire est intéressant par la diversité des symptômes dont il rend compte. Mais son implication reste à démon-trer, au-delà du constat de la présence de certains biomarqueurs, et sa spécificité vis-à-vis de la DM reste à établir.

b. Le modèle de la dysrégulation neuro-endocrinienne

Le complexe hypothalamo-hypophyso-surrénalien [HHS] est un système neuroen-docrinien (composé de l’hypothalamus, de l’hypophyse et de la glande surrénale) régulant de nombreuses fonctions physiologiques : digestion, réponse immunitaire, émotions, sexua-lité, etc. Il contrôle aussi la réponse au stress, et influence la perception de la douleur. La régulation du complexe HHS est assurée par des relations d’interdépendance complexes entre les concentrations de différentes hormones. De nombreux facteurs sont susceptibles de la perturber : événements traumatiques, stress psychosocial chronique, tabagisme, obé-sité, sédentarité, traitements médicamenteux, etc. Ils favorisent l’apparition de déséquilibres hormonaux, dont les conséquences délétères peuvent être nombreuses : céphalées, asthé-nie, troubles du sommeil, troubles cognitifs, troubles anxieux et de l’humeur, etc. [CHROUSOS, 2009]. L’hypothèse a donc été avancée que les TSF résultent d’une dysrégula-tion du complexe HHS.

Le biomarqueur le plus étudié de son fonctionnement est la concentration sanguine du cortisol (une hormone stéroïde sécrétée par la glande surrénale, qui contrôle les réac-tions physiologiques au stress). Selon une méta-analyse récente, elle s’avère effectivement inférieure à la normale chez les personnes souffrant de certains SSF, témoignant d’une sous-activation de leur complexe HHS. Plus précisément, cet effet apparaît pour la FM et le SFC, mais pas pour le SII : il est donc possible que l’hypocortisolémie soit surtout impli-quée dans les symptômes douloureux et asthéniques, relativement moins fréquents dans ce troisième trouble – ou que ces résultats soient biaisés (dans la majorité des études sur le SII, les sujets ont été examinés à l’occasion d’interventions médicales stressantes, susceptibles d’accroître leur cortisolémie). Cet effet est aussi plus marqué pour les femmes, ce qui pour-rait expliquer leur sur-représentation parmi les personnes souffrant de SSF [TAK et al., 2011]. Les études consacrées aux TSF, en revanche, sont contradictoires : elles ont rapporté des concentrations en cortisol tantôt inférieures, tantôt équivalentes et tantôt supérieures à

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la normale. Leur faible nombre ne permet pas de déterminer si des biais de mesure ou un autre phénomène sont à l’œuvre [TAK & ROSMALEN, 2010].

En définitive, le modèle de la dysrégulation neuro-endocrinienne explique la forma-tion de symptômes variés et l’acforma-tion de plusieurs facteurs de risque. Son implicaforma-tion dans certaines variétés de TSF est plausible, mais les preuves en manquent encore.

c. Le modèle de la dysfonction du système nerveux autonome

Le système nerveux autonome [SNA] est la partie du système nerveux périphérique assurant la régulation des fonctions non soumises au contrôle volontaire (digestion, suda-tion, circulation sanguine, etc.) et le maintien de l’homéostasie (c’est-à-dire des principaux équilibres physiologiques de l’organisme). Il rassemble deux composantes aux rôles antago-niques mais complémentaires : le système nerveux orthosympathique et le système nerveux parasympathique. Le premier stimule les fonctions physiologiques favorisant une utilisation rapide de l’énergie, en préparation d’une action immédiate (par exemple en réponse à une alerte : ce phénomène est désigné comme l’activation physiologique) ; le second stimule les processus métaboliques facilitant la reconstitution de l’énergie, pendant les temps de repos. L’activité du SNA est influencée par les émotions, notamment le stress et l’anxiété. Lors-qu’elles dépassent une certaine intensité (traumatisme) ou une certaine durée, elles peuvent excéder ses capacités de régulation. Apparaît alors un déséquilibre neurovégétatif, suscep-tible de se manifester dans les nombreux organes innervés par le SNA, et de produire des symptômes similaires à ceux des TSF – d’où l’hypothèse que ce phénomène est impliqué dans leur pathogénie.

Les preuves en ont été recherchées principalement par l’étude de la variabilité de la fréquence cardiaque, qui constitue le biomarqueur le plus courant de l’activité du SNA. Certains auteurs ont par exemple observé que l’abaissement de la fréquence cardiaque après la réalisation de tâches mentalement exigeantes était significativement plus lent chez les personnes souffrant de TSF, ainsi pour certaines que de DM, que chez les contrôles sains. L’activation physiologique de ces personnes persiste pendant les périodes de repos, ce qui altère leur capacité de récupération [RIEF & AUER, 2001]. Les résultats obtenus sont cepen-dant trop disparates pour permettre d’accepter ou de rejeter cette hypothèse, selon la méta-analyse de TAK et al. [2009] : s’ils témoignent d’une activité réduite du système nerveux parasympathique et d’une activation physiologique accrue au repos chez les personnes souffrant de SSF variés, un biais de publication significatif semble intervenir (en défaveur des études ne rapportant aucune différence).

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Les modèles du dysfonctionnement du SNA et de la dysrégulation neuro-endocri-nienne sont liés, car l’activité du SNA est en partie contrôlée par le complexe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Ils constituent deux dimensions d’une réponse pathologique au stress. Ils présentent les mêmes intérêts (diversité des symptômes et des facteurs de risque pris en compte) et les mêmes limites (faiblesse des preuves).

d. Le modèle de la sensibilisation nociceptive centrale

Les neurones du système nerveux central sont organisés en réseaux dont la configu-ration est susceptible d’évoluer, notamment lors des processus d’apprentissage et de mémorisation, ou en réponse à des lésions. Ce phénomène est désigné comme la plasticité neuronale. Le modèle de la sensibilisation nociceptive centrale postule qu’il affecte les réseaux neuronaux impliqués dans la perception de la douleur, c’est-à-dire dans la nocicep-tion. La circulation répétée de stimuli douloureux pourrait accroître l’excitabilité des neu-rones appartenant à ces réseaux, par l’intermédiaire de mécanismes synaptiques (i.e., concer-nant leurs interfaces : augmentation du potentiel d’excitation et réduction du potentiel d’in-hibition). En conséquence, le seuil de perception de la douleur s’abaisserait (allodynie) et son ressenti subjectif s’amplifierait (hyperalgésie), au point que des signaux sensoriels nor-malement indolores soient perçus comme douloureux, et induisent le ressenti d’une dou-leur persistante et diffuse.

Ce phénomène a été démontré expérimentalement pour des durées n’excédant pas quelques heures. Par exemple, l’injection d’une substance irritante après une anesthésie locale entraîne une hyperalgésie temporaire dans les zones voisines, dont est nécessaire-ment responsable le système nerveux central (les terminaisons nerveuses nociceptives locales étant inhibés par l’anesthésie) [WOOLF, 2011]. Il est aussi réversible : la preuve d’une reconfiguration durable des réseaux neuronaux nociceptifs des personnes souffrant de TSF reste à apporter, au-delà du constat que certaines d’entre elles (fibromyalgiques) présentent une nociception altérée. Il n’a pas non plus été démontré que ce phénomène concerne d’autres stimuli que sensoriels, notamment ceux résultant de phénomènes somatiques comme l’inflammation, pour des raisons éthiques évidentes.

En définitive, le modèle de la sensibilisation nociceptive centrale s’appuie sur un mécanisme physiologique bien connu (d’ailleurs également mobilisé pour rendre compte de la MCS, cf. supra le modèle de la sensibilisation neuronale et son extension par URSIN

[1997]). Mais les preuves manquent de son implication dans les TSF, dont il ne fournit de surcroît qu’une explication partielle, limitée aux symptômes douloureux.

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e. Le modèle du filtre-signal

La plupart des parties du corps envoient en permanence des signaux nociceptifs au système nerveux central. Mais tous n’accèdent pas à la conscience : ils sont filtrés par plu-sieurs dispositifs, dont le plus important est appelé portillon de la douleur. Il est situé dans la corne dorsale de la moelle épinière, où se rejoignent des nerfs distincts propageant les signaux sensoriels (fibres Aβ) et nociceptifs (fibres Aδ et C). Les premiers tendent à inhiber les seconds et à être transmis prioritairement par le portillon. Ils contribuent ainsi à sa fer-meture, qui entraîne une atténuation des sensations douloureuses (ce phénomène explique, par exemple, que le massage d’une zone endolorie puisse la soulager). Le modèle du filtre-signal considère donc, de même que le modèle précédent, les TSF comme des troubles de la nociception. Mais il les attribue à une atténuation du filtrage opéré par le portillon de la douleur, plutôt qu’à une amplification des signaux nociceptifs consécutive à une sensibilisa-tion neuronale (ces phénomènes n’étant d’ailleurs pas incompatibles). Cette atténuasensibilisa-tion peut résulter de facteurs cognitifs et comportementaux comme la focalisation sur les sensa -tions corporelles, l’angoisse hypocondriaque, l’humeur dépressive, l’absence de distrac-tions, etc., mais aussi de facteurs somatiques comme les infections [RIEF & BARSKY, 2005].

La théorie du portillon est aujourd’hui bien établie et constitue une explication essentielle de la douleur chronique. Elle permet de reconnaître un rôle aux tendances cog-nitives observées parmi les personnes souffrant de TSF. Mais aucune preuve directe n’a été apportée d’une altération de leur système de filtrage des signaux nociceptifs, qui par ailleurs rendrait seulement compte des symptômes douloureux.

f. Le modèle de l’amplification somato-sensorielle

Il est courant de ressentir des sensations corporelles déplaisantes et des symptômes somatiques mineurs, résultant de dysfonctions physiologiques transitoires et bénignes, d’émotions intenses, de maladies organiques passagères ou chroniques, de troubles psychia-triques, du stress psychosocial, etc. Or, certaines attitudes mentales peuvent accentuer ce ressenti. Elles concernent à la fois l’attention accordée à ces sensations et symptômes (hypervigilance, focalisation sur les perceptions inhabituelles ou de faible intensité) et leur interprétation (catastrophisme, tendance à les juger anormales ou pathologiques, à s’en inquiéter). Elles conduisent d’abord à les percevoir comme plus intenses et pénibles, puis à les attribuer à tort à des maladies graves34. Cela renforce l’angoisse qu’elles génèrent et l’at-tention qui leur est accordée, tandis que la recherche de preuves supplémentaires favorise la

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découverte de sensations jusqu’alors imperceptibles ou de symptômes précédemment igno-rés. L’amplification somato-sensorielle désigne le processus auto-entretenu qui se met ainsi en place [BARSKY & BORUS, 1999].

La somato-sensory amplification scale a été développée afin d’objectiver les attitudes mentales censément responsables de ce phénomène. Les résultats obtenus attestent de la stabilité des tendances cognitives à l’amplification somato-sensorielle, ainsi que de leur association avec le nombre ou l’intensité des symptômes somatiques rapportés par les per -sonnes souffrant de TSF. Mais les tentatives de prouver directement leur implication dans la genèse de ces symptômes ont été moins concluantes. Par exemple, ces personnes ne sont pas davantage capables de percevoir les variations de leur rythme cardiaque que les contrôles sains, et plus généralement ne présentent pas une sensibilité intéroceptive supé-rieure [DUDDU et al., 2006].

En définitive, le modèle de l’amplification somato-sensorielle rend bien compte de l’effet des facteurs étiologiques d’ordre cognitif, et peut trouver des mécanismes physiolo-giques concrets dans les modèles de la nociception altérée. Mais sa généralisation aux TSF, alors qu’il a été inventé pour expliquer l’hypocondrie, est discutable. Celle-ci désigne une angoisse excessive (i.e., aux répercussions pathologiques sur le fonctionnement social) rela-tive à l’état de santé. Elle est effecrela-tivement classée parmi les TSF dans le DSM, bien qu’elle s’apparente davantage à un trouble anxieux [OLATUNJI et al., 2009]. Le modèle de l’amplifica-tion somato-sensorielle rend vraisemblablement mieux compte de la persistance des TSF chez certaines personnes aux tendances hypocondriaques, que de leur apparition chez les autres.

g. Le modèle des conduites de maladie

La notion de conduite de maladie a été introduite par MECHANIC & VOLKART [1960] pour désigner la manière dont les personnes perçoivent et interprètent les symptômes qu’elles ressentent à un moment donné, et y réagissent (ou n’y réagissent pas)35. La réaction la plus saillante est la recherche d’une assistance médicale ; d’autres peuvent être le retrait des activités sociales, l’alitement, l’automédication, etc. Ainsi, les TSF ne sont pas seule -ment caractérisés par la présence de SMI, mais par l’adoption de conduites de maladies36.

35 Par comparaison, le rôle de malade renvoie non aux comportements effectifs mais aux comportements attendus, c’est-à-dire à une norme.

36 À cet égard, ils correspondent à des « conduites de maladie anormales » [PILOWSKY, 1994], que les médecins ne peuvent légitimer en l’absence de maladie objectivable. Elles se distinguent de la simulation, qui consiste à feindre délibérément des maladies afin de tromper les médecins et d’obtenir des bénéfices sociaux in-dus.

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C’est ce second phénomène que tente d’expliquer le modèle éponyme, en enrichissant le modèle de l’amplification somato-sensorielle de facteurs comportementaux et interaction-nels. Il permet d’intégrer les effets réciproques qu’exercent sur l’état de santé d’une per-sonne sa situation sociale et ses conduites de maladie. Par exemple, ces dernières peuvent provoquer une aggravation de la symptomatologie d’au moins deux façons.

• Par le déconditionnement physique résultant de l’évitement des activités, qui accen-tue les douleurs musculaires et articulaires et renforce la fatigabilité, selon un pro-cessus bien documenté dans le cas du SFC.

• Par la conflictualisation des rapports avec les proches ne considérant pas les conduites adoptées comme légitimes, qui accroît l’activation émotionnelle et favo-rise le ressenti de nouveaux symptômes.

Les médecins jouent également un rôle déterminant. Ils peuvent conforter l’inter-prétation catastrophiste des perceptions somatiques en prescrivant de nombreux examens complémentaires, ou conditionner leur consultation à la présentation de nouveaux symp-tômes (effet iatrogène). Inversement, ils peuvent normaliser leurs plaintes, ou fournir une réassurance réaliste et inconditionnelle quant à l’état de santé [KIRMAYER & TAILLEFER, 1997].

Plusieurs questionnaires standardisés ont été développés pour appréhender les conduites de maladie, comme l’« Illness Behaviour Questionnaire » ou la « Scale for the Assessment

of Illness Behaviour ». Ils ont permis de confirmer que les personnes souffrant de TSF

recourent fréquemment au système de soins, avec d’ailleurs un coût élevé pour la collecti-vité, mais aussi de réfuter la réciproque : ces personnes ne s’avèrent pas plus nombreuses parmi les gros consommateurs de soins que parmi les consommateurs moyens. Cette observation est cohérente avec l’hypothèse fondatrice du modèle des conduites de maladie, à savoir que ces conduites sont largement indépendantes de la maladie à laquelle elles répondent. Mais elle donne à sa validation empirique un caractère assez tautologique [DUDDU et al., 2006]. Le meilleur argument en sa faveur est peut-être thérapeutique : la rela-tive efficacité des TCC dans le traitement des TSF (cf. infra).