La « belle vie » des colonies contre le « chaos » Africain.

fase I de um estudo batizado de SELECT-TDCS que conta com outras duas fases (as fase II, ensaio aberto tipo cross-over e fase III, estudo de seguimento, serão discutidas as seguir). O identificador da fase I no site clinicaltrials.gov é NCT01033084. O desenho deste também foi publicado previamente (Brunoni, Valiengo, Baccaro, et al., 2011) e seguimos as análises inicialmente planejadas naquele protocolo. Ainda, o estudo foi aprovado no Comitê de Ética em Pesquisa do HU-USP (protocolo 873/08), ligado diretamente ao Sistema Nacional de Ética em Pesquisa (SISNEP). Todos os participantes leram e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, concordando, portanto, em participar do estudo. O estudo foi unicêntrico, sendo realizado no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo (HU- USP), sendo que o período de recrutamento ativo foi de 1o _{de março de 2010 até 23 de}

setembro de 2011.

Foi realizado um ensaio clínico, randomizado, fatorial, duplo-cego, controlado. A randomização foi feita através de programa estatístico presente no endereço eletrônico

www.randomization.com, sendo programado uma randomização 1:1:1:1, em blocos, com

permuta e alternando-se o tamanho dos blocos. Os sujeitos, portanto, tinham igual probabilidade de ser alocado para os grupos: (1) sertralina e estimulação ativa, (2) sertralina e estimulação simulada, (3) placebo e estimulação ativa e (4) placebo e estimulação simulada (Tabela 5.1)

A ocultação da alocação foi feita através de uma central de randomização, em que a assistente de pesquisa informava o código que o sujeito fora alocado. O assistente de pesquisa revelava apenas à pessoa que aplicaria a ETCC se esta deveria realizar a estimulação verdadeira ou sham. Quanto ao cegamento, os avaliadores (psiquiatras e psicólogos) não foram as mesmas pessoas que aplicam a estimulação. Desta maneira, o estudo é um “duplo simples-cego”, o qual é considerado uma forma tão eficiente quanto o estudo duplo-cego.

Entre a triagem e o início do estudo os participantes que utilizavam qualquer fármaco específico para depressão tinham os mesmos descontinuados (washout), com exceção de benzodiazepínicos. O estudo se iniciava preferencialmente às segundas-feiras e tinha uma fase inicial em que os participantes retornavam ao centro de pesquisa por dez dias da semana consecutivos (portanto, até a 6a _{feira seguinte). Caso houvesse faltas, feriados ou outras razões}

que não possibilitassem o término dos dias na 6a _{feira, as sessões eram repostas até completar}

10 dias de estimulação. Em nenhum dos casos a reposição ultrapassou uma semana. Depois desta fase, os participantes retornavam ao HU-USP ao fim de 4 semanas e ao fim de 6

semanas do início do estudo, ocasião em que recebiam sessões de estimulação (ativa ou simulada). O estudo terminava ao final da 6a _semana.

5.4.1 Cálculo do tamanho da amostra no desenho fatorial

De acordo com nossas hipóteses e desenho de estudo proposto, o tamanho da amostra foi obtido para verificar a presença de uma interação estatística entre os dois fatores (droga e ETCC). Desta maneira, podemos expressar, em um modelo estatístico do tipo GLM (Generalized Linear Model) os efeitos principais da droga e da ETCC como, respectivamente:

ßD= (YD – YP) e ßE= (YE – YP) (2)

e, portanto a interação entre estes dois fatores como: ßD|E = ßD x ßE

Neste modelo, caso não haja interação (ßD|E = 0) o modelo pode ser considerado

aditivo, ou seja, ambos os fatores operam de maneira independente e a presença de ambos não modifica o efeito individual. Por outro lado, caso haja interação (ßD|E ≠ 0), o modelo é

considerado sinérgico, ou seja, quando ambos os fatores estão presentes o efeito combinado é diferente da soma do efeito de cada um. Vale notar que o termo sinérgico vale para situações em que a combinação dos dois fatores diminui o efeito de cada um (ßD|E <0, também chamada

de antagonística) ou aumenta (ßD|E > 0, ou agonística).

Com base neste modelo, estimamos uma pontuação inicial de 25 na escala MADRS com um desvio padrão (DP) de 5 (de acordo com ensaios clínicos recentes, os valores de MADRS são entre 25-35 para depressões graves, sendo que utilizamos o menor valor de maneira conservadora). De acordo com meta-análises recentes (Brunoni, et al., 2009) o tamanho de efeito da resposta placebo é de 1 DP e o tamanho de efeito dos antidepressivos é por volta de 0,4 DP além do efeito placebo (Kirsch, 2008). O efeito da ETCC também foi estimado por volta de 0,4 DP, de acordo com meta-análises recentes demonstrando este tamanho de efeito com a estimulação magnética transcraniana (Schutter, 2010) e também de ensaios piloto com ETCC (Boggio, Rigonatti, et al., 2008; F. Fregni, Boggio, et al., 2006).

Desta maneira, para um DP de 5, a pontuação final dos grupos sham – placebo, sham

2_{Sendo ß}

D e ßE a inclinação (slope) do fator droga e estimulação, respectivamente (ambos com dois níveis: presente ou

– sertralina, estimulação ativa – placebo e estimulação ativa e sertralina seriam 20, 18, 18 e 16, respectivamente. Com base nestes valores e para um erro alfa de 5%, simulamos diferentes cenários para verificar como o tamanho da amostra varia de acordo com o poder (1 – erro beta) e o efeito a ser demonstrado. Inicialmente, fizemos esta análise sem interação (ßD| E = 0), como demonstrado na Figura 20. Também consideramos, de acordo com os critérios do

manual britânico do NHS (National Health System), um efeito terapêutico clinicamente relevante equivale a 0,5 DP ou 3 pontos.

Em seguida, estimamos o tamanho de amostra considerando a presença de interação (Figura 21).

Desta maneira, com base nas Figuras 20 e 21, um tamanho de amostra adequado seria por volta de 90 participantes. Contudo, consideramos que a falta de aderência poderia ser um problema no estudo (ver discussão acima) e, estimando estas perdas em 33%, calculamos um tamanho de amostra final de 120 participantes.

-8 -6 -4 -2 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

Figura 20. Cálculo do poder do estudo, sem interação. Este gráfico representa, no eixo x, aredução média na

pontuação na comparação ETCC x não-ETCC – ou seja, análise “nas margens” (do fator), na ausência de interação. No eixo y encontra-se o poder do estudo, e as linhas cheias, pontilhadas e tracejadas representam amostras de 60, 100 e 140 participantes, respectivamente. Para um poder de 80%, o tamanho da amostra para identificar um efeito de 3 pontos seria de aproximadamente 90 participantes.

-8 -6 -4 -2 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0

Figura 21. Cálculo do poder do estudo, com interação. No gráfico acima, representamos agora no eixo “x” a

diferença de efeito entre o grupo estimulação ativa – sertralina e “sham” – placebo. Vale notar que, de acordo com o apresentado, uma diferença de 6 pontos equivale a uma ausência de interação, sendo que valores abaixo de 6 representam uma interação antagonística (ßD|E <0) e acima de 6 uma interação agonística (ßD|E