LES CONSEQUENCES DU STRESS SUR LE CANCER ET SON DEVELOPPEMENT.

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MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

MARS 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale MARS 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Avant tout, je remercie Dieu le tout puissant de m’avoir donné le courage

et la patience pour réaliser ce modeste travail malgré toutes les difficultés

rencontrées, pour cela je dédie ce modeste travail :

A mes très chers Parents :TAHRA ET SALEM

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le dévouement et le

respect que j’ai pour vous.

Ce travail est le fruit de vos efforts et énormes sacrifices que vous avez

consentis pour mon éducation et ma formation.

J’espère de tout mon cœur qu’en ce jour vous êtes fières de moi.

Que Dieu vous garde et vous procure longue vie.

A Ma mère mina et ma tante aicha

Ma deuxième famille, aucune expression, ni aucune dédicace ne pourrait

exprimer mes meilleures reconnaissances. Vous avez guidé mes premiers

pas, et vous étiez toujours une source intarissable d'amour et de sacrifice.

J'espère réaliser en ce jour un de vos rêves, et être digne, toute ma vie

personnelle et professionnelle, de votre éducation et de votre confiance.

A mon très cher mari : abdelouahab

pour ta patience, ton soutien, ta compréhension et ton amour.

Que Dieu nous garde unis pour toujours.

A ma petite fille mariam et à ce petit être qui arrivera dans quelques

mois in Challah.

Aux fruits de notre amour, aux rayons de soleil de notre maison, je dédie

cette thèse, avec tout l'amour instinctif d'une maman..

A mes beaux parents

A ma sœur Sanae, à son mari Mohamed-amine et leur fils Saber-Ayoub

A mon frère Abderrahim et son épouse Dounia

A mes tantes et mes oncles

A mes cousins et cousines

A tous les membres de ma famille, petits et grands

A mes meilleures amies, Kawtar, Khadija et Asmae

A tous mes amis et camarades de promotion

A tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai omis involontairement

de citer.

A Tous Mes enseignants tout au long de mes études.

A tous ceux qui ont participé de près ou de loin à la réalisation de ce

travail.

Veuillez trouver dans ce modeste travail l’expression de mon affection la

plus sincère.

A notre maitre et president du jury

Monsieur Jalil M’daghri

Professeur en

Chirurgie Générale

Nous sommes très touchés par l’honneur que vous nous faites en

acceptant de présider le jury de cette thèse.

C’est avec grande joie que nous avons accueilli votre accord.

Que ce travail soit pour nous une occasion de vous exprimer notre

A Notre Maître et Rapporteur de Thèse

Monsieur le Professeur abdelkader ehirchiou

Professeur en Chirurgie générale

Nous vous remercions pour la gentillesse avec laquelle vous avez dirigé ce

travail.

Vous nous avez accordé votre attention, et guidé de vos conseils pour

réaliser ce travail, en nous consacrons avec beaucoup d’amabilité une

partie de votre précieux temps.

Veuillez trouver ici, cher Maître, l’expression de ma haute considération

et de ma profonde reconnaissance.

A notre maitre et juge de these

Monsieur moujahid mountassir

Professeur en Chirurgie Générale

Nous sommes très touchés par la spontanéité avec laquelle vous avez

accepté de juger notre travail.

Nous sommes très honorés de votre présence parmi notre jury de thèse.

Veuillez trouver ici, cher maître, le témoignage de notre vive gratitude et

A notre maitre et juge de these

Monsieur kadiri mohamed

Professeur en psychiatrie

Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger ce travail.

Nous avons apprécié votre accueil bienveillant, votre gentillesse ainsi que

votre compréhension.

Veuillez trouver dans ce travail l’expression de notre grande attention et

notre profond respect.

A notre maître et juge de thèse

Monsieur yassir sbiti

Professeur en oncologie

C’est pour nous un immense plaisir de vous voir siéger le jury de notre

thèse.

Vous avez suscité notre grande admiration par votre compétence, votre

gentillesse et votre modestie.

Liste des abréviations

AC : Adenylyl cyclase

Ach : Acétylcholine;

ACTH : Hormone hypophysaire adrénocorticotrope Ad : Adrénaline/Épinéphrine

ADN : Acide désoxyribonucléique ADNm : ADN mitochondrial ADR : Récepteurs adrénergiques ADRA : Récepteur α-adrénérgique ADRB : Récepteur β-adrénérgique

AKT : Sérine / thréonine kinase ou protéine kinase B; AMM : Autorisation de mise sur le marché

AMPc : Adénosine monophosphate cyclique; AP1 : Activateur de la protéine 1

Apaf-1 : Facteur 1 activant la protéase apoptotique; ARN : Acide ribonucléique

ARNm : Acide ribonucléotide messager ARRB : Arrestin

ATP : Adénosine triphosphate AVP : Arginine vasopressine

BAD : Protéine de mort associée à BCL2; BC : Breast cancer ou cancer du sein Bcl-2 : Famille de protéine pro-apoptotique Bcl-Xl : Lymphome à cellules B-xL

BDNF : Facteur neurotrophique dérivés du cerveau Bim : Médiateur interagissant avec Bcl2

BMDC, CD : Dérivées de la moelle osseuse CA : Catécholamine;

CAR : Récepteur Antigène Chimérique CCL2 : Ligand 2 de chimiokine à motif C-C CCR : Cancer colorectal

CD : Cluster de différenciation CD,DC : Cellules dendritiques CHC : Carcinome hépatocellulaire

CMH : Complexe majeur d’histocompatibilité CMV : Cytomégalovirus

COX : Cyclooxygénase;

CPA : Cellule présentatrice d'antigènes

CREB : Protéine de liaison à un élément de réponse d'adénosine monophosphate cyclique;

CRF : Facteur libérant de la corticotropine CRH : Hormone libérant de la corticotrophine; CRH-R : Récepteur à la CRH

CRH-R1 : Récepteur de type 1 à la CRH CRH-R2 : Récepteur de type 2 à la CRH CRP : Protéine C réactive

CSF1 : Facteur 1 stimulant les colonies CSH : Cellules souches hématopoïétiques CTC : Cellule tumorale en circulation CTL : Lymphocytes T Cytotoxiques

CTLA-4 : Antigène 4 du lymphocyte T cytotoxique

CXCL : Chimiokine

DA : Dopamine

DoHAD : Programmation fœtale et origines développementales de la santé et des maladies DR : Récepteur de la dopamine;

DT2 : Diabète type 2

E.coli : Escherichia coli EBV : Epstein-Barr Virus

ECR : Essais contrôlés randomisés

EGFR : Récepteur du facteur de croissance épidermique; EMA : Agence européenne du médicament

EPAC : Protéine d'échange activée par l'adénylyl cyclase

Épi : Epinéphrine;

ERK : Kinase régulant les signaux extracellulaires ERO : Espèces réactives de l’oxygène

ET-1 : Endothéline-1

FAK : Kinase à adhésion focale;

FDA : Administration des aliments et des médicaments

FOXO3 : Une protéine de la famille des FOX avec un rôle de facteur de transcription fpmCTX : Cortex frontal pré-moteur

GABA : Acide gamma-aminobutyrique;

GABAB : Récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique B GC : Glucocorticoïdes ;

G-CSF : Facteur De stimulation Granulocytaire

GDNF : Facteur neurotrophique dérivé de la lignée de cellules gliales

GFRα : Récepteur 1 du facteur neurotrophique dérivé de lignée cellulaire gliale; GM-CSF : Granulocytes Monocyte-Colonie Stimulant

HDAC4 : Histone désacétylase 4

Her-2 : Récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 HETE : Acide hydroxyeicosatétraénoïque

HEV : Veinules à haut endothélium

HHS : Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien HIF : Facteur inductible par l'hypoxie

HLA : Human Leukocyte Antigen HP : Hypothalamus–glande pinéale

HPA : Hypothalamo-hypophyso-surrénalien; HPG : Hypothalamo-hypophyso-gonadique HSP : Protéine de choc thermique

ICAM-1 : Molécule d'adhésion intercellulaire-1;

IFN : Interféron

Ig : Immunoglobuline

IGF-1 : Facteurs de croissance analogues à l'insuline

IHC : Immunohistochimie

IL : Interleukine;

ILC : Cellules lymphoïdes innées

Inos : l’oxyde nitrique synthase inductible JAK2 : Janus kinase 2;

JNK : c-Jun NH2-terminal kinase

LAG-3 : Le gène 3 d'activation des lymphocytes

LB : Lymphocytes B

LC : Locus coeruleus

L-NAME : Un inhibiteur non sélectif de l'oxyde nitrique synthase

LPS : LipoPolySaccharide

LT : Leucotriènes

LT : Lymphocytes T

LTC : Lymphocytes T cytotoxiques

mAChR : Récepteurs muscariniques de l'acétylcholine; MAIT : Cellules T invariantes associées aux muqueuses MALT : Tissu lymphoïde associé à la muqueuse

MAPK : Protéine kinase activée par un mitogène; MC2-R : Récepteurs aux mélanocortines de type 2 MCP-1 : Protéine chimioattractante des monocytes 1. MDSC : Cellules suppressives dérivées de myéloïdes MEC : Matrice extracellulaire;

mg : Milligramme miARN : MicroARN min : Minute mL : Millilitre mM : Millimolaire MMP : Métalloprotéinase matricielle MRD : Maladie résiduelle minimale

mTOR : Cible de la rapamycine chez les mammifères MyD88 : Facteur de différenciation myéloïde 88 NA : Noradrénaline/Norépinéphrine

nAChR : Récepteur nicotinique de l'acétylcholine NADPH : Nicotinamide adénine dinucléotide phosphate

NE : Noradrénaline;

NGF : Facteur de croissance nerveuse;

NK : Tueur naturel;

NK-1R : Récepteur de la neurokinine-1

NO : Monoxyde d’azote ou l'oxyde nitrique NOS : Oxyde nitrique synthase

Nox : NADPH oxydase

NPV : Noyau paraventriculaire

NSCLC : Cancer du poumon non à petites cellules NT : Neurotransmetteurs

O2 : Dioxygène

OSCC : The oral squamous cell carcinoma, carcinome épidermoïde de la bouche PC1, PC2 : Prohormones convertases,

PCR : Réactions en chaîne par polymérase PG : Prostaglandine;

PHA : Phytohémagglutinine PI3K : Phosphoinositide 3-kinase PKA : Protéine kinase A

PKC : Protéine kinase C PLC : Phospholipase C;

POMC : Pro-opiomélanocorticotropine

RAF : Protéine kinase activée par un mitogène; RAS : Protéine kinase activée par un mitogène; RCPG : Récepteurs couplés aux protéines G RET : Proto-oncogène;

RG : Récepteurs aux glucocorticoïdes RNS : Espèces réactives d'azote

ROCK : Protéine kinase associée à Rho ROS : Espèces réactives oxygénées SAM : Axe sympatho-adréno-médullaire SENP1 : Protéase 1 spécifique de la sentrine

SEP : Séparation

SIDA : Syndrome d'immunodéficience acquise siRNA : ARN silencing ou Petit ARN interférent SIRS : Stress-inflammation péri - opératoire Sirt1 : Sirtuin 1 un régulateur de Acétylation de p53 SNC : Système nerveux central

SNS : Système nerveux sympathique

SP : Substance P

SPN : Stress prénatal

STAT3 : Transducteur de signal et activateur de la transcription 3 TAM : Macrophages associés aux tumeurs

TDM : Mrouble dépressif majeur

TEM : Transition épithélio-mésenchymateuse; TF : Facteur de transcription

TGF : Facteur de croissance tumorale TGF-β : Facteur de croissance tumorale bêta

Th : T Helper

TIL : Lymphocytes Infiltrant la Tumeur

TIMP : Inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases TL : Longueur des télomères

TLR : Récepteur de type Toll TLS : Système thoraco-lombaire.

TNBC : Cancer du sein triple négatif TNF-α : Facteur de nécrose tumorale α; TR : Régulateurs de la transcription Treg : Lymphocytes T régulateurs TrkA : Kinase A liée à la tropomyosine.

TRPV1 : Potentiel récepteur transitoire vanilloïde 1 TSST : Test de stress social de Trèves

TX : Thromboxanes

VAChT : Transporteur vésiculaire d’acétylcholine VEGF : Facteur de croissance endothélial vasculaire XIAP : Inhibiteur de l'apoptose lié à l'X

β2-AR : Récepteur β2-adrénergique; Βar : Récepteur β-adrénérgique

μg : Microgramme

μL : Microlitre

μM : Micromolaire

11 β-HSD : 11 bêta hydroxystéroïde déshydrogénase 6-OHDA : 6-Hydroxydopamine

Liste des figures

Figure 1: Les quatre formes de la surcharge allostatique. ... 7 Figure 2: Effet du stress aigue sur le cerveau bases neurobiologiques ... 10 Figure 3: Communication entre le locus coeruleus et le noyau paraventriculaire NE,

noradrénaline. ... 11

Figure 4: Représentation schématique de la réaction biologique de stress au niveau

cellulaire... 15

Figure 5: Organisation générale du système immunitaire. ... 22 Figure 6: Voies de communication entre les systèmes neuroendocrinien et immunitaire . ... 30 Figure 7: Voies descendantes du contrôle de l’immunité par le système neuroendocrinien .. 31 Figure 8: Les voies de signalisation possibles du système β-adrénergique dans le cancer ... 45 Figure 9: La signalisation adrénergique favorise la survie de la tumeur, sa croissance et

métastase. ... 49

Figure 10: Neurotransmetteurs signalant les voies du cancer. ... 62 Figure 11: Base moléculaire et impact fonctionnel de l'innervation tumorale... 65 Figure 12: les éffets néfastes de la thérapie aux glucocorticoïdes et du stress social sur la

progression du cancer. ... 77

Figure 13: Les glucocorticoïdes favorisent la dissémination métastatique en augmentant

les dommages à l'ADN médiés par le NO et la signalisation angiogénique, ainsi que par immunomodulation... 83

Figure 14: Les effets de la chirurgie et du stress périopératoire sur la récurrence du cancer. . 84 Figure 15: Les mécanismes putatifs de récurrence du cancer et de métastases

postopératoires. ... 87

Figure 16: Biosynthèse des eicosanoïdes. ... 89 Figure 17: Cycle- vicieux : Stress – inflammation-cancer... 98

Figure 18: Effets de l'inflammation induite par le stress sur la tumorigenèse, l'invasion,

l'angiogenèse et les métastases. ... 105

Figure 19: Mécanismes de l'effet anticancéreux de la mélatonine. Promotion, régulation et

inhibition. ... 114

Figure 20: Maladies associées au stress oxydatif , à l'inflammation chronique et

aux télomères raccourcis. ... 138

Figure 21: Évolution du concept des origines développementales de la santé (DOHaD). .... 148 Figure 22: les mécanismes d’atteinte à la santé postnatale causés par le stress maternel. .... 153 Figure 23: Historique de l’immunothérapie ... 167 Figure 24: Cancer et système immunitaire ... 169 Figure 25: La tumeur met en place plusieurs mécanismes d’échappement aux

lymphocytes T ... 174

Figure 26: Reprogrammation génique des lymphocytes T antitumoraux. ... 176 Figure 27: Mécanismes d’actions des anti-PD1 et anti-PDL1 ... 178 Figure 28: L’avenir = combinaisons thérapeutiques ... 181 Figure 29: Associations de traitements anti-cancéreux incluant des anti-PD1 et anti-PDL1 182

Liste des tableaux

Tableau 1: Les différents cancers seraient affectés par le système adrénergique ... 44 Tableau 2: Impact du stress sur la croissance tumorale ... 58 Tableau 3: Impact du stress sur l’angiogénèse et la lymphogénèse tumorale ... 59 Tableau 4: Impact du stress sur la migration et l’invasion tumorale ... 60 Tableau 5: Impact du strss sur la survie tumorale ... 61 Tableau 6: impact d’utilisation des béta-bloquants sur les cancers hormono-dépendants ... 71 Tableau 7: impact d’utilisation des béta-bloquants sur les cancers digestifs ... 72 Tableau 8: impact d’utilisation des béta-bloquants sur le mélanome ... 72 Tableau 9: impact d’utilisation des béta-bloquants sur le cancer du poumon, myélome et

angiosarcome ... 73

Tableau 10: les effets oncostatiques de la mélatonine sur les cancers hormono-dépendants 115 Tableau 11: les effets oncostatiques de la mélatonine sur les cancers

hormono-indépendants... 118

Tableau 12: L'effet synergique de la mélatonine avec d'autres médicaments anticancéreux

ou la radiothérapie ... 124

Tableau 13: Les immunothérapies spécifiques autorisées et leurs indications

SOMMAIRE

INTRODUCTION ...1 I. LE STRESS ...4

I.1 Définitions ...4 A. Selye et le stress...4 B. Lazarus et sa théorie de coping...5 I.2 L’homéostasie ...6 I.3 L’allostasie ...6 I.4 La biologie du stress ...8 A. Rôle des noyaux gris du lobe temporal ...8 A.1 L’amygdale ...8 A.2 L’hippocampe ...8 B. Système nerveux autonome et axe corticotrope ...9 B.1 L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien ...9 B.2 L’axe sympatho-adréno-médullaire ... 10 C. La communication entre les axes HPA et SAM ... 11 D. Le stress oxydant ... 12 D.1 La perturbation de la chaîne respiratoire mitochondriale ... 12 D.2 La mobilisation des dispositifs de « nettoyage » ... 14 I.5 Les différentes natures de stress ... 16 I.6 Les facteurs influençant la réponse au stress ... 16 A. Effet du sexe ... 16 B. Effet de l’âge ... 18

C. Effet de l’épigénétique ... 19

II. LES PRINCIPAUX MECANISMES DE L’IMMUNITE ... 21

II.1 L’immunité innée ... 21 II.2 L’immunité adaptative ... 21 II.3 Les acteurs de l'ante-immunité ... 23 II.4 Les acteurs de l'immunité innée ... 23 A. Les granulocytes ... 23 B. Les monocytes/macrophages ... 24 C. Les cellules dendritiques ... 25 D. Les cellules NK ... 25 E. Les cellules lymphoïdes non conventionnelles ... 25 II.5 Les acteurs de l'immunité adaptative ... 26 II.6 La réponse immunitaire ... 27

III. LE CONCEPT DE LA PSYCHONEUROIMMUNOLOGIE ... 29

III.1 La mise en évidence du contrôle neuroendocrinien de l’immunité ... 29 III.2 Vascularisation et innervation des organes lymphoïdes ... 30 III.3 Expression des récepteurs aux hormones du stress par les cellules immunitaires ... 31 III.4 Influence des cytokines sur l’axe HPA ... 32

IV. LE CANCER ... 35

IV.1 Généralités ... 35 IV.2 Processus de carcinogénèse ... 35

V. IMPACT DU STRESS SUR LE CANCER ... 39

V.2 Le stress chronique et le système nerveux autonome ... 43 A. Les récepteurs adrénérgiques ... 43 B. Les voies de signalisations du système adrénergique et leurs effets ... 45 C. Les caractérestiques de la cellule tumorale ... 46 C.1 La Croissanse tumorale ... 47 C.2 Les métastases ... 49 C.3 L’angiogénèse et lymphangiogénèse ... 50 C.4 L’adhésion ... 52 C.5 la transition épithélio-mésenchymateuse et invasion ... 53 C.6 Survie des cellules tumorales et anoikis ... 55 D. Néoneurogénèse et PNI ... 61 D.1 Stress et néo-neurogenèse ... 64 D.2 Pourquoi les nerfs sont une marque émergente ... 66 D.3 l’invasion péri-neurale ... 67 D.4 Exemples d’impacts des nerfs adrénergiques sur le cancer ... 67 E. Les béta-bloquant comme nouveau cible thérapeutique ... 69 V.3 Le stress chronique et les glucocorticoides ... 75 A. Les récépteurs aux glucocorticoides et les voies de signalisations ... 75 B. Les glucocorticoïdes et le cancer ... 76 V.4 Stress et période péri-opératoire ... 84 A. Période péri-opératoire... 84 B. Le contexte périopératoire: promotion intense des métastases ... 85 C. Stress et métabolisme ... 89

D. Le rôle de la COX-2 dans la promotion du cancer ... 90 D.1 Réponse au stress psychologique ... 92 E. Stress, cancer et rôle des eicosanoïdes ... 92 F. Effets Costimulants Et Synergiques Périopératoires Des AC Et Des PG Sur Les Processus Prométastatiques ... 93 G. L'inhibition de SIR périopératoires et ses effets sur Métastase ... 99 G.1 Essais contrôlés randomisés et périopératoires sur l'inhibition de la β-blocus ou de la COX2: effets sur les résultats oncologiques ... 100 G.2 Études cliniques péri opératoires sur l'inhibition du blocage du β-blocus et de la COX2: effets sur les résultats oncologiques ... 101 H. En conclusion ... 103 V.5 Stress, inflammation et cancer ... 103 V.6 Stress, microbiote intestinale et cancer ... 106 V.7 Stress et oncogenèse virale ... 107 V.8 Stress, rythmes circadiens et cancer ... 110 A. Stress et rythme circadien du cortisol ... 111 B. Stress et rythme circadien de la mélatonine ... 112 B.1 Effet oncostatique de la mélatonine ... 113 B.2 L'effet synergique de la mélatonine avec d'autres médicaments anticancéreux ou la radiothérapie ... 123 B.3 Effets du stress sur la mélatonine ... 129 V.9 Stress et dommage à l’ADN ... 130 V.10 Stress, télomères et cancer ... 130 A- Télomères, télomrase et sénescence ... 131

B- Stress psychologique et dynamique des télomères... 133 B.1 Stress prénatale ... 134 B.2 Stress de la petite enfance ... 135 B.3 Stress à l’âge adulte ... 135 B.4 Stress et environnement ... 135 C- Les mécanismes d’attrition des télomères ... 136 D- Stress psychologique et stress oxydant ... 137 E- Le lien entre sénescence et cancer ... 139 F- La sénescence : barrière anti-tumorale et favorisante du cancer ... 140 G- Le sécrétome des cellules sénescentes et ses effets sur la progression tumorale ... 140 V.11 Stress prénatal et cancer de la progéniture ... 141 A- Définition ... 141 B- Les causes du SPN ... 141 C- La biologie du stress ... 142 D- Différence entre stress au début de grossesse et en fin de grossesse ... 142 E- Transmission du stress maternel au fœtus ... 143 F- Programmation fœtale et origines développementales de la santé et des maladies: (DoHAD) ... 145 F1. La convergence avec d’autres domaines Scientifiques ... 146 G- Impact du SPN sur la progéniture ... 148 G.1 SPN et maladies ... 148 a. La grossesse et l’accouchement... 148 b. Système respiratoire ... 149 c. Système immunitaire ... 149

d. Le métabolisme ... 149 e. SPN et psychopathologies ... 150 G.2 SPN et risque de cancer ... 150 a. SPN et certains types de cancers ... 150 b. SPN et phénotype malin du neuroblastome ... 151 c. SPN et CCR d’apparition précoce ... 153 H- Stress prénatal et mécanismes épigénétiques ... 155 H.1 Épigénétique: un aperçu ... 155 H.2 Le stress peut-il apporter des modifications épigénétiques ? ... 156 H.3 Méthylation de l'ADN et expression génique ... 157 a. Méthylation de l'ADN et fonctionnement de l’axe HPA fœtal ... 158 b. Méthylation de l’ADN et fonctionnement de l’axe HPA postnatal ... 158 b.1 Gènes liés à la voie des glucocorticoïdes (NR3C1, 11β-HSD2 et FKBP5)... 159 H.4 Une fois modifié, l’épigénome peut-il être reprogrammé ? ... 161 H.5 La transmission des modifications épigénétiques ... 162 I- Stress maternel de début de vie ... 162

VI. TRAITEMENT DU CANCER ... 165

VI.1 Les premiers traitements anticancéreux ... 165 VI.2 La place de l’immunothérapie dans le traitement du cancer ... 167 A- Définition ... 167 B- Relation entre l’immunité et le cancer : historique ... 167 C- Rôle du système immunitaire dans le contrôle tumoral ... 171 C.1 Comment notre système immunitaire défend notre organisme ... 171

C.2 Mécanismes d’échappement à l’immunosurveillance ... 171 C.3 La place de l’immunothérapie dans le cancer ... 174 a- Les trois modes d’action en immunothérapie anti-cancéreuse ... 174 b- Les immunothérapies spécifiques autorisées et leurs indications thérapeutiques178 c- Biomarqueurs prédictifs de réponse ou de résistance aux inhibiteurs de points de contrôle ... 179 c.1 Microenvironnement tumoral : L’expression de PD-L1 ... 179 c.2 L’instabilité génétique et la charge mutationnelle ... 179 c.2.1 La charge mutationnelle ... 180 c.2.2 Les tumeurs avec une déficience du système MMR (Mismatch Repair) et une instabilité des microsatellites ... 180 d- Association de differentes immunotherapies entre elles ou avec des traitements conventionnels ... 181

VII. IMPACT DU STRESS SUR LE TRAITEMENT ANTI CANCEREUX ... 184

VII.1 Résistance à la chimiothérapie ... 184 A- Catécholamine et signalisation adrénergique... 184 B- Cortisol... 187 VII.2 Résistance aux médicaments ciblée ... 188 A- Traitement ciblant la signalisation adrénergique et l'EGFR ... 188 B- Stress et Adjuvant CpG... 190 VII.3 Résistance à l'immunothérapie ... 191 A- Inhibition de l'activation et du trafic des cellules T par la signalisation adrénergique ... 191

B- Résistance à l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire induite par l'activation de la signalisation adrénergique ... 192 C- Les effets de la signalisation adrénergique sur d'autres immunothérapies ... 194 VII.4 La radiorésistance et signalisation adrénergique ... 195

VIII. RECOMMANDATION ... 197

VIII.1 Annoncer un cancer sans traumatisme ... 197 VIII.2 La prévention du stress ... 199 A- Le rôle de la psychothérapie ... 199 A.1 Impacts de certaines interventions psychosociales ... 201 A.2 Interventions psychophysiologiques péri opératoires ... 203 B- Impacts de certains traitements pharmacologiques ... 207 B.1 Certains anti-dépresseurs : comme ISRS : la fluoxétine et le sertraline ... 207 VIII.3 Quelques histoires impréssionnantes ... 208

CONCLUSION ... 212 RESUMES ... 214 BIBLIOGRAPHIE ... 218

1

INTRODUCTION

2

Le cancer est une tumeur maligne se caractérisant par la multiplication anarchique de cellules cancéreuses au sein d’un tissu ou d’un organe et qui par dissémination finissent par envahir les tissus et organes sains voisins où elles forment des métastases.

Les origines de son développement restent encore inconnue, certains l’attribuent au destin, et d’autres font porter la responsabilité à des éléments cancérigènes extérieurs (Tabac, habitude alimentaire, surpoids et obésité, radiation ou produit chimique). D’autres enfin pensent que cette maladie ne vient pas au hasard, et que le fonctionnement psychique pourrait jouer un rôle non négligeable dans cette affaire, en particulier par l’intermédiaire du stress.

Il est temps aujourd’hui pour faire le point sur les connaissances scientifiques, c’est-à-dire comment le psychisme est impliqué dans le déclenchement de la maladie cancéreuse et son évolution.

Pour atteindre cet objectif, je vais m’intéresser en détail à la manière dont le stress fonctionne, la relation entre stress et cancer telle qu’elle est étudier en psychoneuroimmunologie, et les étapes de développement du cancer et au rôle du stress dans son évolution. Et enfin je vais donner quelques exemples convaincants que la gestion du stress pourrait avoir un effet positif sur le développement du cancer.

3

LE STRESS

4

I.

LE STRESS

I.1 Définitions

A. Selye et le stress

Dès les années 1920, hans selye (1907-1982), alors étudiant en médecine à Prague, remarquait que les patients qui étaient présentés en cours se ressemblaient d’une certaine manière, et ils se plaignaient des mêmes maux, tels que perte d’appétit ou douleurs diffuses et ce quelle que soit la maladie dont ils étaient atteint1. Une fois émigré au canada, il s’est trouvé confronté à un phénomène identique lors d’expériences d’injections hormonales sur des animaux cette fois. Il a alors décidé d’appeler cet ensemble de réactions the syndrome of just being sick, le syndrome lié au simple fait d’être malade.

Sur le plan physique, cela se manifestait principalement par une modification anormale des corticosurrénales, du thymus et des glandes lymphatiques, et par des ulcères gastro-intestinaux. Continuant ses recherches, il s’est aperçu que se syndrome se retrouvait dans toutes sortes de cas mettant l’organisme à rude épreuve, que ce soit le froid, la chaleur, la douleur, les hémorragies, etc. il choisit alors de changer l’appellation de sa découverte et renomma cet ensemble de conditions fort variées stress. Et il le définit comme la réaction de difficulté d’un organisme à faire face à ce qui lui arrive. [1 p.25-26]

Ensuite Hans Selye définissait le « syndrome d’adaptation générale » faisant suite à un stress qui évolue selon trois phases successives : l’alarme, la résistance puis l’épuisement.

La «phase d’alarme » désigne les réactions secondaires à l’exposition soudaine à un facteur de stress.

La «phase de résistance » désigne les réactions secondaires à l’exposition prolongée à ce facteur de stress.

Et la «phase d’épuisement» désigne les réactions secondaires à une incapacité de l’organisme à s’adapter au facteur de stress. [2]

Appliquant ces notions à l’homme, selye précise que le stress est le résultat non spécifique de toute atteinte imposée au corps, sur le plan physique comme sur le plan psychique. Il relié à ce syndrome toute une série d’affections courantes telles que

5

l’hypertension artérielle, les pathologies cardiaques, les ulcères, précisant qu’à ce sens, le stress est impliqué dans toutes les maladies, même s’il n’en est pas la cause unique. [1 p.26]

B. Lazarus et sa théorie de coping

Selon Lazarus et Folkman, nous sommes stressés par un dommage ou une perte touchant notre intégrité physique ou psychique, notre estime de nous-mêmes, nos valeurs et nos objectifs ou bien ceux d’une tierce personne importante à nos yeux. Notre stress sera proportionnel à l’investissement que représente pour nous ce qui a endommagé ou perdu. Lorsqu’une telle situation est simplement anticipée, il s’agit cette fois d’une menace, qui permet de se préparer à ce que va se passer. Celle-ci contraste avec le défi qui, lui, mobilise des affects positifs, dans l’anticipation d’un résultat favorable à notre bien-être.

Nous sommes donc stressés par rapport à l’enjeu de ce qui nous arrive, mais aussi par rapport à l’idée que nous nous faisons de nos capacités à réagir.

Le stress est indissociable des émotions qui vont nous permettre de choisir les stratégies de coping que nous utiliserons ensuite (la colère, la honte, la fierté…). La culture et la société ont un impact sur le ressenti et l’expression des émotions, ainsi que sur les stratégies jugées les plus appropriées par les normes sociales pour faire face à certaines situations, et peuvent constituer en elles-mêmes un facteur de stress supplémentaire.

Il ne faudrait cependant pas en conclure que le stress est quelque chose de purement subjectif. Les situations ont en elles-mêmes des caractéristiques qui les rendront plus susceptibles d’être perçues comme stressantes et il est utile d’en avoir conscience. Parmi celles-ci, on compte la nouveauté, la prévisibilité, la durée et l’ambiguïté de l’événement auquel on est confronté. Et parfois on peut observer un effet d’habituation à un stress de longue durée. Il s’agit d’une sorte d’habitude, qui voit le niveau de stress diminuer au bout d’un certain temps au sein d’une situation inchangée. Ce qui permet d’ailleurs de mettre en place des stratégies de coping qui tiennent compte de la nouvelle donne et permettent de s’y adapter au mieux. On s’habitue aussi à des situations stressantes chroniques mais intermittentes, un tel phénomène entre dans ce cas en conflit direct avec la résolution du problème, et l’élimination durable des facteurs de stress, ce qui a des effets indéniables sur la santé physique et/ou psychique.

6

Deux types principales de réactions dont on peut faire preuve pour s’adapter, les actions visant à s’attaquer directement au problème (le définir clairement, d’imaginer des solutions, d’évaluer de celle-ci, le pour et le contre, de choisir la meilleure, et de passer à l’action) et celles ayant davantage pour but de gérer les affectes mobilisés (atténuant la détresse affective en évitant la situation, en prenant de la distance, en minimisant voire en niant son impact). [1

p.26-30]

En résumant ce modèle dit transactionnel de Lazarus et Folkman. Le stress est considéré comme le résultat de la transaction entre l’individu et l’environnement. Il n’y a, de ce fait, pas de situation a priori stressante. Tout événement, qu’il s’agisse de petits tracas quotidiens ou de grandes catastrophes, peut se révéler stressant pour un sujet. Ce n’est pas le caractère objectivement stressant qui sera déterminant, mais plutôt l’évaluation qu’en fait l’individu, en prenant en compte sa vulnérabilité et ses ressources (histoire personnelle, soutien social et coping notamment). De ce fait, même un événement apparemment positif tel qu’un mariage ou une naissance peut se révéler extrêmement stressant pour certains. [3]

I.2 L’homéostasie :

Le terme « homéostasie » représente les mécanismes qui permettent une stabilité au niveau physiologique, afin d’assurer la survie de l’organisme en cas de stress aigue. Il s’agit d’un processus d’autorégulation qui inclut une coordination de nombreux systèmes pour permettre une réponse de l’organisme exposé à un facteur de stress aigue. [2]

I.3 L’allostasie :

Le terme « allostasie » représente les mécanismes qui permettent de maintenir une stabilité viable au niveau physiologique en cas de stress chronique. Il s’agit d’un processus d’adaptation pour maintenir la stabilité de l’organisme exposé à un facteur de stress chronique, nécessitant une accommodation ou adaptation prolongée dans le temps. Le terme « charge allostatique » désigne, quant à lui, les conséquences biologiques liées au fait de s’adapter ou s’accommoder à un facteur de stress chronique. Il s’agit donc des effets biologiques de l’allostasie ou en d’autres mots de la « charge » que supporte obligatoirement l’organisme pour faire face à un facteur de stress chronique.

Cette « charge » peut se refléter dans l’inefficacité de certaines réponses du système hormonal qui doivent s’activer quand un sujet est exposé à un facteur de stress puis se désactiver lorsque celui-ci vient à disparaître. L’adaptation du sujet à une série consécutive de

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facteurs de stress chroniques peut entraîner progressivement une perte de la flexibilité nécessaire pour atteindre, en cas de nécessité, un nouvel état d’allostasie. Cela favoriserait le développement de troubles fonctionnels ou lésionnels, en d’autres mots provoquerait l’apparition d’affections médicales Fig.1. [2]

Figure 1: Les quatre formes de la surcharge allostatique.

Le graphique supérieur représente la réponse allostatique physiologique à un agent stressant. Les 4 autres graphiques (A-D) illustrent les 4 types de surcharge allostatique.

A- Correspond à la répétition de multiple facteurs de stress qui sont autant de coups aux mécanismes d’adaptation, l’organisme est exposé autant de fois aux hormones du stress.

B- Ccorrespond à une sorte de phénomènes d’habituation au stress chronique et on observe une atténuation de la réponse physiologique.

C- Correspond à une réaction prolongée liée à un retard dans le retour à la normale.

D- Il s’agit d’une réponse inadéquate ou d’une faible mobilisation des systèmes classiques (le niveau d’hormones du stress n’augmente pas) [1.p151]

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I.4 La biologie du stress

La biologie du stress fait intervenir de nombreux systèmes biologiques nous tenterons de montrer le rôle des noyaux gris du lobe temporal, hippocampe et amygdale, puis la place du système nerveux autonome et de l’axe corticotrope. [4]

A. Rôle des noyaux gris du lobe temporal

Avant que les centres qui contrôlent les réponses périphériques du stress ne soient activés, la première étape de la cascade qui engendre les réponses biologiques au stress est l'interprétation subjective du stimulus. Cette fonction est attribuée aux structures limbiques du cerveau telles que l'amygdale et l'hippocampe. Ces structures reçoivent des informations des régions sensorielles du cortex et transmettent ces signaux au tronc cérébral, à l'hypothalamus et au cortex frontal qui déclencheront la modification de divers paramètres physiologiques. [4] L’axe corticotrope, dont l’activation accompagne les réactions de stress, répond à une sécrétion de CRH (Corticotropin-Releasing Hormone) par l’hypothalamus périventriculaire. Les neurones contenant du CRH sont régulés par l’amygdale et l’hippocampe.

A.1 L’amygdale

L’amygdale, située dans le lobe temporal médian, correspond à un ensemble de noyaux (latéro-basaux, central et cortico-médians) qui reçoit des afférences de tout le cortex, de l’hippocampe et du gyrus cingulaire. En particulier, les afférences de tous les systèmes sensoriels parviennent à l’amygdale par les noyaux latéro-basaux pour y être intégrées.

L’amygdale est reliée à l’hypothalamus par une voie efférente ventro-amygdalienne et par la strie terminale. Par l’hypothalamus, l’amygdale influence le fonctionnement du système nerveux autonome, sympathique et parasympathique, ainsi que l’activité de l’axe hypothalamo-hypophysosurrénalien.

Par ses liens avec le cortex, l’amygdale ajoute une tonalité émotionnelle aux stimulations corticales. [4]

A.2 L’hippocampe

Si l’amygdale stimule l’axe corticotrope dans le stress, l’hippocampe, qui possède des récepteurs aux glucocorticoïdes, exerce un rétrocontrôle négatif sur cet axe dès que le taux de

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cortisol devient excessif. L’anxiété lors du stress peut ainsi provenir d’un hyperfonctionnement amygdalien ou d’un hypofonctionnement hippocampique, dans un modèle de push-pull. En accord avec ce modèle, on observe une diminution du volume de l’hippocampe dans le syndrome de stress post-traumatique, lorsque la réaction physiologique de stress n’est plus suffisante pour assurer l’homéostasie de l’organisme. [4]

B. Système nerveux autonome et axe corticotrope

B.1 L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

L’axe HPA est constitué de différents tissus situés dans l’hypothalamus, l’hypophyse antérieure et la glande surrénale.

En réponse à un agent stressant, le noyau paraventriculaire (NPV) de l’hypothalamus synthétise et secrète majoritairement de la corticolibérine (CRH)

L’arginine vasopressine (AVP) est aussi sécrétée par le NPV. L’AVP a pour effet de renforcer l’effet stimulateur de la CRH. La CRH est ensuite transportée dans l’antéhypophyse pour se fixer à son récepteur. Il existe deux types de récepteurs à la CRH (CRHR) : le CRHR1 exprimé dans le cerveau et l’hypophyse et le CRHR2 exprimé dans les tissus périphériques.

L’action de la CRH est médiée par le CRHR1. La fixation de la CRH aux CRHR1 permet la synthèse de la pro-opiomélanocorticotropine (POMC), précurseur de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). La POMC est ensuite clivée par des prohormones convertases, PC1 et PC2, et permet la libération d’ACTH et de mélanotropine. L’ACTH se fixe ensuite sur les récepteurs aux mélanocortines de type 2 (MC2-R) dans la corticosurrénale. L’activation du récepteur MC2-R permet la synthèse de glucocorticoïdes : cortisol chez l’homme et le porc et corticostérone chez les rongeurs.

Des récepteurs aux glucocorticoïdes (RG) sont exprimés dans l’hippocampe, l’hypothalamus et l’hypophyse. À très forte concentration, les glucocorticoïdes (GC) exercent un rétrocontrôle négatif sur la production de CRH et d’ACTH par l’intermédiaire des récepteurs aux glucocorticoïdes.

Dans le cas d’un agent stressant psychologique, le système limbique est activé et module les réponses endocriniennes de l’axe HPA. [5]