Stress, inflammation et cancer :

Environ 25% de tous les types de cancer sont associés à des inflammations chroniques d’origine étendue. Tout comme le stress peut être divisé en aiguë et chronique en fonction de ses effets bénéfiques ou néfastes sur le corps, l'inflammation aussi. Il a été démontré que les processus inflammatoires chroniques affectent tous les stades du développement de la tumeur, ainsi que l'efficacité du traitement, en particulier dans les cancers gastrique, hépatique et colorectal. Il existe deux voies de signalisation principales sous-jacentes à l'inflammation liée au cancer: le facteur nucléaire de transcription-κB (NF-κB) et le transducteur de signal et l'activateur des voies de signalisation de la transcription 3 (STAT3), qui peuvent être activés par la majorité des facteurs de risque de cancer, y compris le stress. Des études ont également révélé que les cellules inflammatoires peuvent être recrutées en cas de stress sur les sites tumoraux, augmentant ainsi la formation de vaisseaux sanguins. Pendant ce temps, le stress induisant les facteurs et les gènes inflammatoires, y compris IL-6, IL-8 et le facteur de croissance endothélial vasculaire, sont augmentés dans la circulation après l'exposition à un facteur de stress. Le stress peut conduire à une invasion métastatique et à un syndrome métabolique par l'activation de l'axe HPA et du SNS, qui sont caractérisés par une production accrue d'IL-6, de TNF-α, d'inhibiteur de l'activateur llasminogène-1 et de la métalloprotéinase-2 et -9. Un stress psychologique chronique peut induire une inflammation

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vasculaire via les voies de la kinase N-terminale TNF-α et p38 / c-Jun et augmenter l’expression de molécules inflammatoires, y compris l’ARNm et des protéines telles que la protéine TNF-α, C-réactive, MCP-1, facteur inhibiteur de la migration des macrophages et la molécule d’adhésion intercellulaire-1. Il a été démontré que la prolactine dérivée du stress psychologique induisait la production d’IL-6 et d’IL-23 par les cellules dendritiques (CD), dont les premiers jouent un rôle essentiel dans la modification des phénotypes des cellules T régulatrices, mais également une altération de leurs propriétés, entraînant une inflammation intestinale. Il a été démontré que le stress de contention chronique entraînait une diminution marquée du nombre de cellules T CD4 et de l’expression intracellulaire de l’IFN-γ, tout en augmentant la production d’IL-4. Il a également été constaté que, chez des souris souffrant de stress chronique, un traitement avec un agoniste de la 4-méthylhistamine (4-MeH) était en mesure de restaurer la réponse immunitaire, notamment via la production des cytokines Th1. La stimulation du récepteur d'histamine 4 avec du 4-MeH module les effets du stress chronique sur l'équilibre des cytokines Th1 / Th2. Il a été démontré que les réponses sympathiques et neuroendocriniennes au stress psychosocial avaient un impact significatif sur le cancer, en partie grâce à la régulation des médiateurs inflammatoires. Le stress psychologique augmente l'adénosine triphosphate extracellulaire (ATP), l'IL-1β et le TNF-α dans l'hippocampe, et active les inflammasomes via la libération d'ATP et la stimulation du récepteur purinergique de type 2X7. Les inflammasomes sont des complexes multiprotéiques qui fonctionnent comme des plates-formes pour l'activation de la caspase-1 et peuvent être classés en fonction de leur constituant principal soit comme domaine pyrin et CARD. L’activation des inflammasomes peut conduire à la conversion de médiateurs de l’inflammation inactifs en actifs (IL-1β et IL-18) et, par la suite, les médiateurs de l’inflammation active sont sécrétés à l’extérieur de la cellule pour moduler la fonction cellulaire de manière autocrine ou paracrine. Ce processus peut expliquer de manière mécanique le lien entre l'activation de l'inflammasome et la tumorigenèse, l'angiogenèse ou les métastases. En outre, l'IL-1β externe peut initier des boucles de rétroaction auto-renforçantes pour perpétuer son existence par le biais de la voie IL-1R-MyD88-NF-KB par des activateurs de l'inflammasome Fig. 18. Sur la base des résultats susmentionnés, l'inhibition des inflammations ou la neutralisation de leurs produits peut avoir des effets

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profonds sur la cancérogenèse et la progression tumorale. Les hormones de stress NE et Epi peuvent améliorer l'expression de l'IL-8 et atténuer ainsi les effets du stress sur la croissance et les métastases du cancer de l'ovaire. Il a été démontré que l'inactivation du gène de l'IL-8 avec le petit ARN interférent liposomal incorporé dans la 1,2-dioléoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine diminuait la croissance tumorale et l'angiogenèse dans le cancer de l'ovaire. De plus, l'augmentation des cytokines pro-inflammatoires a été associée à l'irritabilité, à l'insomnie et à la fatigue, qui sont à leur tour associées au cancer. [20]

Figure 18: Effets de l'inflammation induite par le stress sur la tumorigenèse, l'invasion, l'angiogenèse et les métastases.

Le stress, en particulier le stress chronique, peut non seulement entraîner l'activation de l'axe HPA et du SNS, mais également activer des médiateurs inflammatoires dans les voies extrinsèques et intrinsèques. Les facteurs de transcription NF-κB et STAT3 sont les deux principales voies reliant le cancer à l’inflammation, qui peuvent être activées par la majorité des facteurs de risque du cancer, notamment le stress, l’alimentation, les agents infectieux et les polluants environnementaux. Les cytokines et les chimiokines induites par le stress, notamment l'IL-8, l'IL-8, le VEGF, la MMP-2 et les inflammasomes, ont des effets néfastes sur l'ADN et peuvent entraîner une instabilité des gènes et des mutations étroitement

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associées à la transformation cellulaire, à l'invasion, à l'angiogenèse et à la métastase. De plus, il existe un cercle vicieux entre l'activation du SNS et de l'axe HPA et la sécrétion d'IL-6. Plus précisément, l'activation du SNS peut augmenter la libération d'IL-6, tandis que l'IL-6 peut déclencher l'activation de l'axe HPA et favoriser la libération de CRH, d'ACTH et de cortisol.

HPA, hypothalamo-hypophyso-surrénalien; SNS, système nerveux sympathique; NF-KB, facteur nucléaire-KB; STAT3, transducteur de signal et activateur de la transcription 3; IL, interleukine; VEGF, facteur de croissance endothélial vasculaire; MMP, métalloprotéinase; CRH, hormone libérant de la corticotrophine; ACTH, hormone corticotrope; NE, noradrénaline; Épi, épinéphrine; GC, glucocorticoïde; TNF-α, facteur de nécrose tumorale α; MMP, métalloprotéinase matricielle; MCP-1, protéine chimioattractante des monocytes 1. [20]