IMPACT DU STRESS SUR LE CANCER
E. Les béta-bloquant comme nouveau cible thérapeutique :
La mortalité par cancer est considérablement augmentée par des niveaux élevés de stress psychologique. D'autre part, il est suggéré que le traitement par les b-bloquants des patients atteints de cancer colorectal, cancer du sein, cancer de l'ovaire cancer, mélanome, et PDAC peuvent conduire à l’amélioration de la survie. [63]
L’épinéphrine et la noradrénaline agissent par voie de signalisation du récepteur β-adrénergique. Les études précliniques et in vitro ont démontré que l'activation adrénergique module l'apoptose, favorise l'angiogenèse et autres caractéristiques du cancer; tous ces effets peuvent être abrogé par les β-bloquants. Par conséquent, un traitement avec les antagonistes
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β-adrénergiques (par exemple, les β-bloquants utilisés largement en cardiologie) peut constituer une nouvelle stratégie thérapeutique de contrôle de la progression tumorale. Il y a trois catégories de bêta-bloquants. Première génération les bloquants, c'est-à-dire les β-bloquants non sélectifs, tels que le propranolol, sont des antagonistes à la fois des récepteurs β1 et de β2 adrénergiques. Β-bloquants de deuxième génération (par exemple, aténolol) montrent une plus grande affinité pour les récepteurs β1- que pour les récepteurs β2-adrénergiques. Β-bloquants de troisième génération (par exemple, nébivolol) exerce des effets vasodilatateurs. Des études antérieures ont examiné les effets des β-bloquants dans certaines tumeurs malignes, cancer du sein, mélanome, cancer du pancréas et cancer des cellules malpighiennes par voie orale. L’inhibition Pharmacologique des récepteurs β-adrénergiques a entraîné une diminution de l’expression de VEGF, et a favorisé l'apoptose dans les cellules cancéreuses Tableaux 6, 7, 8 et 9. Cela implique que les voies des récepteurs β-adrénergiques peuvent constituer une cible pour les thérapies anticancéreux; cette application de β-bloquants a été déjà testé chez des patients atteints de diverses tumeurs malignes. [65]
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Tableau 6: impact d’utilisation des béta-bloquants sur les cancers hormono-dépendants
Réf. Types de cancer Types de
béta-bloquant Effets sur la tumeur
[66]
Cancer du sein triple
négatif ---
L’administration des β-bloquants concomitants à la chimiothérapie néo adjuvante a été
associée à une rechute prolongée de la survie libre, mais pas la survie globale.
[67]
Cancer du sein Propanolol / Atenolol
Réduction de la progression du cancer du sein et la mortalité
[68] Cancer épithélial
ovarian --- Réduction des risques de mort
[69]
Cancer de la prostate ---
Réduction de la mortalité spécifique au cancer de la prostate dans un sous-groupe des hommes qui ont reçu un β-bloquant avec traitement de privation d’androgène (ADT)
[70]
Cancer du sein triple
négatif ---
Diminution significative du risque de cancer du sein en rapport avec les récidives, les métastases et les décès par cancer du sein
[71]
Cancer de la prostate --- Diminution du risque de cancer avancé de la prostate
[48] Cancer de la prostate Propanolol Inhibition de développement de métastases
[72] Cancer du sein triple
négatif Propanolol
Diminution de l'établissement de métastases cérébrales
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Tableau 7: impact d’utilisation des béta-bloquants sur les cancers digestifs
Réf. Types de cancer Types de
béta-bloquant Effets sur la tumeur
[73] Carcinome
hépatocellulaire Propanolol
Diminue l'occurrence de carcinome hépatocellulaire
[74] Cancer colorectal --- Favorise une survie plus longue
[75] Tête et cou, oesophage,
estomac, côlon et prostate Propanolol Réduit le risque de cancer
[53] PANC-1 lignée cellulaire
du cancer du pancréas Propanolol
Réduit la migration des cellules cancéreuses [76] D'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). ---
Amélioration de la survie des patients atteints de la PDAC, en particulier chez ceux présentant une maladie localisée.
Tableau 8: impact d’utilisation des béta-bloquants sur le mélanome
Réf. Types de cancer Effets sur tumeur
[77] Mélanome épais Réduction du risque de progression du mélanome malin épais [78] Mélanome malin Augmente le temps de survie des patients atteints de mélanome
[79] Mélanome Protége contre la récurrence du mélanome et décès
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Tableau 9: impact d’utilisation des béta-bloquants sur le cancer du poumon, myélome et angiosarcome
Réf. Types de cancer Types de
béta-bloquant Effets sur tumeur
[81] Cancer du poumon non à
petite cellule ---
Améliore la survie globale, la survie sans maladie; et survie sans métastases à distance [82] Cancer du poumon et tractus gastro-intestinal supérieur ---
Réduction du risque de cancer du poumon et du tractus gastro-intestinal supérieur
[40]
Cellules NSCLC chez des patients avec et sans adénocarcinome
pulmonaire
Propanolol
Inhibe la prolifération des cellules tumorales, l'angiogenèse et les métastases
41] Carcinome pulmonaire
pléomorphe (PPC) Propanolol Inhibe la croissance tumorale
[31] Myélome Propanolol Inhibe la croissance en induisant
l’apoptose
[83] Angiosarcomes ---
Induire l'apoptose dans les cellules d'angiosarcome in vitro et inhibent également la prolifération des cellules d’angiosarcomes.
De nombreuses études épidémiologiques rétrospectives ont soutenu la conclusion que les patients prenant des antagonistes des récepteurs β-AR («β-bloquants») et les traitements conventionnels ont de meilleurs résultats en termes de survie sans progression et de SG que ceux qui ne le sont pas. Il convient de noter, cependant, qu'il y a d'autres analyses qui n'ont pas identifié d'avantage de β-bloquants. Il y a plusieurs raisons possibles pour pourquoi certaines études montrent que les patients cancéreux bénéficient de prendre les β-bloquants alors que d'autres études concluent à l'absence de bénéfice. Une raison importante est que le type de β-bloquant utilisé par le patient influence probablement aussi la réponse du patient comme résultat global de l'étude. Il y a des études montrant des patients prenant des β-bloquants non sélectifs (blocage du β1 et β2) avaient une survi globale améliorée par rapport
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aux patients prenant les bloqueurs β1 spécifiques qui sont les plus couramment prescrits. L'hétérogénéité des effets indésirables exprimés par les tumeurs elles-mêmes peuvent également expliquer les réponses différentes chez les patients cancéreux. Outre le type de β-bloquant, il est possible que le dosage nécessaire pour provoquer un effet antitumoral favorable est supérieur à la dose de la prescription normale pour traiter les maladies cardiovasculaires. De plus, les paramètres du patient sont variables parmi les études. Bien que les principaux facteurs de confusion potentiels tels que le sexe, le stade, le traitement étaient généralement ajustés pour d’autres, tels que le statut socio-économique qui s’avère être associés à la progression du cancer, qui n'ont pas été pris en considération. Le moment de l'exposition aux β-bloquants est différent entre les études. Certaines études ont recruté des patients prenant déjà des β-bloquants avant le diagnostic du cancer, alors que certains études ont porté sur des patients ayant commencé à prendre des β-bloquants après diagnostic de cancer. De plus, il y a des dossiers limités montrant si les patients ont respecté les prescriptions. La conception de l'étude peut également influencer le résultat. Certaines études ont utilisé toutes les causes de mortalité comme point final, ce qui rend difficile l’étude de la relation entre utilisation de β-bloquants et mortalité par cancer. En d'autre études, des patients prenant des β-bloquants décédés dans les 3 mois après le diagnostic du cancer étaient encore inclus, ce qui est pensé pour être un intervalle trop court pour évaluer le bénéfice. [21]
À ce jour, une seule étude prospective a été rapportée. Traiter les patients atteints de mélanome avec du propranolol. Dans cette étude, De Giorgi et ses collègues ont proposé aux patients le choix du traitement «non conforme». Traitement au propranolol et a mis en évidence une réduction de 80% du risque de récidive chez 19 des 53 patients qui ont choisi de le recevoir. En définitive, la capacité des β-bloquants à soutenir le développement d'une réponse immunitaire antitumorale et à améliorer l'efficacité des thérapies traditionnelles et immunothérapiques auront été déterminées en aveugle, des essais cliniques prospectifs, mais les résultats de cette étude dans le mélanome soutiennent la «réutilisation» des β-bloquants en oncologie. [21]
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Les β-bloquants ont été largement utilisés en clinique pour traiter des patients souffrant d'hypertension, d'angine et d'anxiété. En général, Les β-bloquants ont un bon profil de toxicité et sont bien tolérés; Les effets secondaires courants incluent nausée, vomissement, diarrhée, insomnie, faiblesse et fatigue. Cependant, la sécurité d'utilisation des β-bloquants chez les patients cancéreux doivent être pris en compte. Bien que la plupart des patients cancéreux ne souffrent pas d'hypertension et / ou d'angine de poitrine, ils ont souvent des niveaux accrus de stress adrénergique et ainsi de cette façon peut être considéré comme ayant une signalisation adrénergique anormale. Dans plusieurs études dans lesquelles des patients atteints de cancer prenaient β-bloquants en tant que traitement non indiqué sur l'étiquette, soit aucun effet indésirable lié au médicament des effets indésirables ont été enregistrés ou un petit nombre de patients avaient des effets secondaires mineurs ne nécessitant pas l’arrêt du traitement. Cependant, une compréhension de la sécurité comparative des β-bloquants en association avec d’autres traitements anticancéreux reste à évaluer dans le cadre d'essais cliniques. [21]