IMPACT DU STRESS SUR LE CANCER
B. Stress et rythme circadien de la mélatonine :
B.1 Effet oncostatique de la mélatonine :
Au cours des dernières décennies, de plus en plus de preuves ont mis en évidence la pertinence de la mélatonine pour la physiologie et la pathologie humaines. Il est maintenant bien admis que la mélatonine n'est pas seulement une hormone, mais également un protecteur cellulaire, impliqué dans l'immunomodulation, les processus antioxydants et l'hématopoïèse. De plus, de nombreuses études ont montré que la mélatonine possède d'importantes propriétés oncostatiques, par le biais de mécanismes dépendants et indépendants du récepteur. Les récepteurs à la mélatonine MT1 (codés par MTNR1A ) et MT2 (codés par MTNR1B ) appartiennent au groupe des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), et sont principalement responsables de la médiation des effets en aval de la mélatonine [634]. Pour l'incidence, ils sont impliqués dans l'inhibition de l'adénylcyclase et de l'AMP cyclique (AMPc), entraînant une réduction de l'absorption de l'acide linoléique. L'inhibition de l'absorption d'acide linoléique induite par la mélatonine est
114
considérée comme un mécanisme responsable de ses effets antiprolifératifs. Les mécanismes indépendants du récepteur sont associés à l'activité antioxydante, à la régulation de l'apoptose, au métabolisme de la tumeur et à l'immunité au cancer, à l'inhibition de l'angiogenèse et de la migration et à la prévention de la perturbation circadienne Fig. 19. La mélatonine a également montré le potentiel d'utilisation en tant qu'adjuvant des traitements anticancéreux, en renforçant les effets thérapeutiques et en réduisant les effets secondaires des chimiothérapies ou des radiations [95].
Figure 19: Mécanismes de l'effet anticancéreux de la mélatonine. Promotion, régulation et inhibition. [95]
Les découvertes récentes sur la propriété oncostatique de la mélatonine, classées par cancers hormono-dépendants et par cancers hormono-indépendants, et des mécanismes d'action fondés sur les résultats de recherches épidémiologiques, d'études expérimentales et des essais cliniques Tableau10 et 11. [95]
115
Tableau 10: les effets oncostatiques de la mélatonine sur les cancers hormono-dépendants Type
d'étude Matière Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
Cancer du sein
in vitro Cellules CMT-U229 et MCF-7 1 mM inhiber la métastase des
cellules cancéreuses N / A [96]
in vitro Cellules MCF-7/6, MCF-7 /
Her2.1 et MCF-7 / CXCR4 10 −9 M
inhiber l'invasion des cellules cancéreuses
régulation à la baisse de la voie p38 et suppression de l'expression et de l'activité de MMP-2 et -9
[97]
in vitro 10 fragments de tumeur
mammaire canine 0,5, 1, 2, 5, 10 mM diminution de la prolifération et de la viabilité et induction de l'apoptose N / A [98]
in vitro Cellules MDA-MB-361 1 mM inhiber la prolifération
cellulaire et induire l'apoptose
COX-2 / PGE2, p300 / NF-KB et PI3K / Akt / signalisation; activation de la voie apoptotique dépendante de Apaf-1 / caspase
[99]
in vitro Cellules MCF-7 et
MDA-MB-231 1 nM effet anti-angiogenèse N / A [100]
in vitro Cellules MCF-7 1 nM
effet d'inhibition de la croissance sur les cellules cancéreuses
influencer les modèles de méthylation de
l'ADN [101]
in vitro Cellules MCF-7 1 μM inhiber la prolifération
cellulaire et la migration régulation à la baisse de miR-24 [102]
in vitro MDA-MB-231, cellules
BT-20, SK-BR-3 10
−9 M inhiber la prolifération des
cellules cancéreuses N / A [103]
in vitro Cellules MCF-7 et
116 Type
d'étude Matière Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
in vivo souris nues athymiques 100mg/kgpc
in vitro Cellules MDA-MB-231 0,0001-1 mm diminution de la viabilité cellulaire
effet anti-angiogenèse [105]
in vivo souris nues athymiques 40 mg / kg pc
réduction de la taille de la tumeur et de la prolifération cellulaire
in vivo Souris BALB / c
33 mg / L dans l'eau potable
diminution du taux de croissance tumorale induite par le LAN
méthylation globale de l'ADN [106]
Cancer de la prostate
in vitro Cellules PC-3 1 mM effet anti-angiogenèse régulation à la hausse des miRNA3195 et
miRNA374b [107]
in vitro LNCaP, cellules 22Rv1 10 -8 M inhiber la prolifération Inactivation à médiation par le récepteur MT1 de NF-KB
[108, 109]
in vitro Cellules LNCaP 1 mM
sensibiliser les cellules cancéreuses à l'apoptose induite par les cytokines
provoquant des changements phénotypiques, principalement la différenciation neuroendocrine [110] in vi vo rats nus amplifié par la lumière bleue du jour
réduire les activités métaboliques, de signalisation et de prolifération du cancer
effet inhibiteur de Warburg [111]
117 Type
d'étude Matière Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
in vivo des souris
10 et 20 mg / L dans l'eau du robinet
inhiber la tumorigenèse du
cancer supprimer l'activité de Sirt1 [113]
Cancer des ovaires
in vitro Cellules OVCAR-429 et PA-1 400, 600 et 800 μM
inhibition de la croissance tumorale
retard de G 1 / S via la régulation négative de
CDK2 et 4 [114]
in vivo les rats 200μg/100g
réduction des masses tumorales et de l'incidence des adénocarcinomes
N / A [115]
in vivo les rats 200μg/100 g réduire les masses tumorales
et induire l'apoptose
régulation positive de p53, BAX et de la caspase-3 clivée, et amélioration de la fragmentation de l'ADN
[116]
in vivo les rats 200μg /100g réduire le volume de la
tumeur
atténuation des voies de signalisation dépendantes de MyD88 et de TRIF induites par TLR4
[117]
in vivo les rats 200μg/100g réduire les masses tumorales atténuation des niveaux de Her-2, MAPK
p38, p-AKT et mTOR [118]
Cancer du col utérin
in vivo rats nus 500 pM inhiber la croissance tumorale inhiber la glycolyse aérobie et la signalisation
métabolique des acides gras [119]
in viv o rats nus 500 pM suppression du métabolisme
et de la prolifération tumorale
inhibition du transport de l'acide linoléique
118
Tableau 11: les effets oncostatiques de la mélatonine sur les cancers hormono-indépendants
Type
d'étude Sujets Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
Cancer de la bouche
in vitro HSC-3, cellules
OECM-1 0,5, 1 mM effet anti-métastatique
atténuation de l'expression et de l'activité de la MMP-9 induites par une diminution de l'acétylation de l'histone
[121]
in vitro Cellules SCC9 1 mM diminution des viabilités
cellulaires
l’inhibition de l'expression de
HIF-1α, VEGF, et ROCK-1 gènes [122]
Cancer du foie
in vitro Cellules HepG2 1 mM motilité modulante et
envahissante
régulation positive de TIMP-1 et atténuation de MMP-9 via l'inhibition de la voie de signalisation NF-κB
[123]
in vitro Cellules HepG2 1 mM activité anti-angiogenèse interférant avec l'activation de la
transcription du VEGF via Hifla et STAT3 [124]
in vitro HepG2, cellules
SMMC-7721
10 -9, 10 -7, 10 -5 , 10 -3 M
surmonter la résistance à l'apoptose
suppression de la survivine et de XIAP via
la voie COX-2 / PI3K / AKT [125]
in vitro Cellules HepG2 1000 et 2500
μM inhiber la prolifération
modulation du récepteur membranaire
MT1 et activation de l'AMPc et de l'ERK [126]
in vivo des souris 0,5 mg / kg
inverser l'horloge circadienne
perturbée par
119
Type
d'étude Sujets Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
Cancer du rein
in vitro Cellules Caki-1 et
Achn 0,5-2 mM effet anti-métastatique
suppression de la voie Akt-MAPKs et de
l'activité de liaison à l'ADN de NF-κB [128]
in vitro Cellules Caki 0.1, 0.5 ou 1
mM induisant l'apoptose
régulation à la hausse de l'expression de
Bim [129]
Cancer du poumon
in vitro Cellules A549 0.1, 0.5, 0.75,
1.0,2,5,5 mM
supprimer la migration
cellulaire et la viabilité Voie JNK / MAPK [130]
Cancer de l'estomac
in vitro Cellules SGC-7901 0,01, 0,1, 1, 3
mM
accumulation de HIF-1α inhibée et génération de VEGF endogène
inhibition du récepteur nucléaire de la
mélatonine RZR / RORγ [131]
in vitro Cellules AGS 0,25, 0,5, 1,
2, 4 mM
inhiber la viabilité cellulaire, la formation de clones, la migration et l'invasion de cellules et induire l'apoptose
activation de JNK et P38 MAPK et
suppression de NF-KB [132]
in vitro Cellules SGC-7901 10 -9 -10 -3 M
inhiber la viabilité cellulaire, la formation de clones, la migration cellulaire et favoriser l'apoptose
N / A [133]
in vitro cellule murine
MFC 4 mM inhiber la croissance du cancer
augmentation de p21 et Bax et diminution
120
Type
d'étude Sujets Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
membranaires de la mélatonine
in vitro Cellules SGC-7901 10 -4 M induisant la différenciation
cellulaire
augmentation de l'endocan, diminution de l'activité de la phosphatase alcaline et de la lactate déshydrogénase
[135]
in vitro Cellules SGC-7901 3 mM inhiber l'angiogenèse
supprimant RZR / RORγ, SENP1, HIF-1α
et VEGF [136]
in vivo souris nues N / A
réduire le volume et le poids de la tumeur et inhiber la prolifération et l'angiogenèse
in vivo Souris BALB / c
5 mg / kg / deux fois / semaine empêchant la croissance tumorale et la dissémination péritonéale
induisant le stress des urgences et inhibant
les EMT [137]
Cancer du pancréas
in vitro Cellules PANC-1 1 mM inhiber la prolifération
cellulaire et l'angiogenèse
VEGF décroissant [138]
in vitro Cellules AR42J 1 mM réduire la viabilité cellulaire induisant des changements de
mitochondrial
activité et activation de la caspase-3
[139]
Cancer colorectal
in vitro Cellules HCT 116 10 −6 M diminution de la viabilité
cellulaire du cancer augmentation du niveau de ROS [140]
in vitro Cellules LoVo 10 " 4 , 10" 3 ,
10 " 2 , 10" 1 ,
supprimer la prolifération cellulaire et induire l'apoptose
Importation nucléaire HDAC4 induite par
121
Type
d'étude Sujets Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
1, 2 mM
in vitro Caco-2 et cellules
T84
0,1, 0,25, 0,5, 1 mM
inhiber la croissance et la
progression tumorales réprimer l'activation de l'ET-1 [142]
in vitro Caco-2 cellules 1,56, 0,78 μg
/ mL
induisant des changements morphologiques dans les cellules cancéreuses
génération de ROS [143]
in vitro Cellules HCT116 10 μM activer les programmes de mort
cellulaire au début induisant une arrestation en phase G 1 [144]
in vivo des souris 1 mg / kg pc
inhiber la progression de la carcinogenèse du côlon associée à la colite
prévention du processus d'autophagie, réduction du niveau de plusieurs marqueurs inflammatoires et modulation de la voie de signalisation Nrf2
[145]
Mélanome
in vitro Cellules B16 10 -4 -10 -2 M réduire la viabilité cellulaire promotion de la production de ROS [146]
Prolactinome
in vitro cellules de
prolactinome 10 -5 -10 -3 M
induisant l'apoptose
activités de répression des complexes respiratoires mitochondriaux et production d'ATP
[147]
in viv o les rats 0,25 ou 0,50
mg / j Léiomyosarcome in vitro Cellules SK-LMS-1 100 nM-1 pM répression de la prolifération cellulaire et de l'invasion
suppression de la glycolyse aérobie et
122
Type
d'étude Sujets Dose Effet principal Mécanismes possibles Réf.
cellulaire
in vivo rats nus
sang riche en mélatonine humaine
inhiber l'activité proliférative de la tumeur
Rhabdomyosarcome alvéolaire
in vitro Cellules RH30 1, 2 mM induisant la mort cellulaire N / A [149]
Carcinome d'Ehrlich Ascites
in vivo des souris 5, 10 mg / kg activité oncostatique et
cytotoxique N / A [150]
Leucémie in vivo
Rats ayant reçu une injection de cellules HL-60
20 μg / mL dans l'eau du robinet
effets anti-apoptotiques sur les
lymphocytes et les neutrophiles inhibant l'activité des caspases 3 et 9 [151]
in vitro
cellule
hématologique humaine maligne
1 mM induisant la mort cellulaire activation de la voie extrinsèque de
l'apoptose [152]
123
B.2 L'effet synergique de la mélatonine avec d'autres médicaments