Les glucocorticoïdes et le cancer :

Les cancers avancés sont souvent associés avec des complications nécessitant une gestion clinique active, y compris les œdèmes du cerveau et la colonne vertébrale ainsi que la perte sévère d'appétit. Ceux-ci et d'autres complications liés au cancer sont couramment prises en charge avec des glucocorticoïdes synthétiques (GC), comme le dexaméthasone, qui active les mêmes récepteurs que les hormones de stress naturelles, comme le cortisol et la corticostérone. La dexaméthasone est également utilisée comme partie des régimes combinatoires pour le traitement des hémopathies malignes, y compris le myélome multiple, ainsi que pour le contrôle des inflammations sévères ou réactions auto-immunes émergeant dans le contexte de l'immunothérapie du cancer. Mais comment les glucocorticoïdes activent la progression du cancer en favorisant la diffusion métastatique et la survie cellulaire dans des sites distants [85]. Pour cela je vais citer 2 exemples expliquant les mécanismes par lesquelles les GC favorisent la progression tumorale.

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EXEMPLE 1

Selon une étude faite par Obradovic et ses collèguesa montré que La prise en charge du cancer et de ses complications par les glucocorticoïdes exogènes (GC), ainsi que par le stress social (conduisant à la production de GC endogènes) peut favoriser l’activation des récepteurs des glucocorticoïdes dans plusieurs types de cellules. Dans certaines cellules cancéreuses, l'activation de la GR entraîne la formation d'un récepteur orphelin ressemblant à la tyrosine kinase 1 (ROR1)-réponse dépendante qui favorise la dissémination métastatique. Dans les cellules immunitaires, les GR interagissent avec divers régulateurs de la transcription (TR) pour moduler l’expression des facteurs immunomodulateurs, favorisant ainsi l'établissement d'un état immunodéprimé. Ces deux effets peuvent non seulement favoriser la progression de la maladie, mais contrecarre également l’efficacité du traitement Fig. 12. [85].

Figure 12: les éffets néfastes de la thérapie aux glucocorticoïdes et du stress social sur la progression du cancer.

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EXEMPLE 2

La signalisation des glucocorticoïdes, médiée par le récepteur des glucocorticoïdes (GR), a été montrée pour favoriser la tumorigènèse et la résistance aux médicaments dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), et une augmentation de l’expression de GR dans les tumeurs du sein a été corrélée à une diminution de survie. Il a également été démontré que l'antagonisme des GR induit l’apoptose et, en association avec les chimiothérapies conventionnelles, réduit la taille de la tumeur dans les modèles de TNBC. Il a été déjà exploré les actions mécanistes du stress psychologique dans le cancer du sein, et montré que l'exposition aux hormones de stress peut induire des lésions de l'ADN dans le cancer du sein par la génération d'espèces réactives d'oxygène et d'azote (ROS / RNS). Il a été également montré que les glucocorticoïdes induisent un effet non génomique sur l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), l’enzyme qui génère du NO et augmente la signalisation de l'oxyde nitrique (NO) dans les cellules cancéreuses du sein. Bien que iNOS soit exprimé dans les cancers du sein en ER + et en ER-, il a été démontré que l’expression de iNOS était corrélée avec la progression tumorale et la faible survie dans les cancers du sein de type basal, indiquant qu’une activité de (NO) peut entraîner la croissance des lésions malignes et la propagation. En tant que tel, iNOS représente une cible potentielle pour abroger les effets néfastes de la signalisation hormonale du stress psychologique. [86]

L’oxyde nitrique (NO) est une molécule de signalisation importante modulant une gamme de fonctions au sein de la cellule, mais le rôle du NO dans la biologie tumorale est complexe et multiforme. Les aspects de la transformation tumorigène peuvent être provoquér par une inflammation et une exposition prolongées à des concentrations élevées de NO, entraînant une augmentation du stress oxydatif et des dommages consécutifs à l'ADN. On pense que NO peut aussi être capable de conduire à la transformation par l'induction de l'angiogenèse et la migration. Les plus fortes concentrations de NO sont produites par iNOS, et l'expression de iNOS s'est révélée être positivement corrélée avec le grade de la tumeur, le stade et les métastases dans le cancer du sein. Plusieurs études ont montré que l'induction de l'expression de iNOS dans les cellules tumorales favorise une augmentation de l'angiogenèse, et par la suite une augmentation de l'invasion et de la progression. Cependant, la transfection

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d’iNOS dans certains types de tumeurs a été prouvée pour inhiber la croissance, et lorsqu'il est administré en tant que thérapie génique, il prolonge la survie de souris portant des métastases. L’effet biphasique de NO dépend donc de la localisation, de l’expression et de l’activité de la NOS isoformes ainsi que la concentration et la durée d'exposition au NO. [86]

L’inhibition sélective ou non sélective de la NOS en tant que traitement potentiel a été étudié en relation avec le cancer, et il a été démontré qu'il diminue l'angiogenèse, la croissance tumorale et les métastases et augmenter la survie dans les cancers du sein [86].

Les résultats montrent que l’hormone de stress, le cortisol, augmente la production de dommages RNS et ADN par un mécanisme à médiation NOS dans des cellules tumorales mammaires de souris. Une forte corrélation a été démontré qu’il existe un lien entre le stress oxydatif, les dommages à l’ADN et la tumorigènèse, Cependant, il y a eu peu de preuves concluantes pour suggèrent que les glucocorticoïdes exercent un effet direct sur ce processus. Un travail précédent a montré qu’une exposition aiguë au cortisol stimule la production de RNS dans les lignées cellulaires du cancer du sein humain. Pour confirmer ces effets il a été utilisé un modèle in vivo de cancer du sein, la ligne mammaire tumorale d’une souris a été étudiée. Le cortisol a pu activer le GR dans les cellules tumorales mammaires de souris et, par l’activation de GR, les niveaux de nitrite a augmenté de manière similaire. L’inhibition pharmacologique de la NOS était capable d'inverser la production de nitrites médiée par le cortisol, et en outre l’inhibition sélective de iNOS prouve que la génération induite par le cortisol de nitrite est facilité par iNOS spécifiquement. Dans la même ligne cellulaire, le dommage à l'ADN et la réparation ont également augmenté de manière significative en réponse au cortisol. L’inhibition de la NOS a pu annuler l’effet du cortisol sur les dommages de l'ADN indiquant que la génération de NO est en partie responsable des dommages à l'ADN. Pris ensemble ces résultats démontrent l'implication de la régulation par le cortisol le NO dans les dommages de l'ADN, et renforce l'hypothèse selon laquelle l'un des mécanismes par lesquels l'exposition aux glucocorticoïdes peut influencer la tumorigènèse est due à la régulation à la hausse du stress oxydatif Fig. 13. [86]

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En outre, les données in vitro démontrent également que non seulement l’expression positive du cortisol par iNOS, mais aussi expression du VEGF et Twist1, deux marqueurs pro-métastatiques fortement impliqués dans la transformation des phénotypes agressifs. La dérégulation de la signalisation du facteur de croissance est une caractéristique de la tumorigènèse et elle est habituellement observée dans les tumeurs invasives. La production et la signalisation du puissant facteur angiogénique VEGF est souvent régulé positivement dans le microenvironnement tumoral hypoxique et joue un rôle dans l'augmentation de la signalisation de NO dans les tumeurs. La liaison au VEGF mobilise le calcium intracellulaire qui induit iNOS et la production de NO, augmentant la résistance au potentiel angiogénique en créant un mécanisme de retour par lequel le VEGF induit NO et NO régule à son tour le VEGF. Par conséquent, l'augmentation de la signalisation NO stimulée par les glucocorticoïdes peut servir à favoriser l'angiogenèse à travers le VEGF dans un modèle de stress chronique Fig. 13. [86]

Renee L. Flaherty et al, ont constaté que le cortisol peut augmenter la production de NO dans les cellules luminales A MCF-7, bien que l’expression de GR soit en corrélation avec une probabilité plus faible de rechute prolongée de la survie libre dans le cancer du sein de type basal, il n'a pas été significatif dans d'autres sous-types de cancer du sein, comme décrit précédemment. Dans le modèle murin syngénique du cancer du sein utilisé dans cette étude, un stress de contrainte quotidienne - un modèle bien caractérisé de stress psychologique - n'a eu aucun effet sur le volume de la tumeur primaire. Ceci est en accord avec des études antérieures et soutient l'opinion selon laquelle la signalisation hormonale du stress n'affecte pas directement la croissance de la tumeur primaire. Les effets du stress chronique de contrainte sur le volume de la tumeur primaire sont plutôt beaucoup plus prononcés en association avec la chimiothérapie, avec réduction du stress de l'efficacité des chimiothérapies dans le cancer du sein, ainsi que dans le carcinome pulmonaire. Il a toutefois été démontré que le stress chronique seul affecte le système lymphatique entourant la tumeur primitive, avec le stress de contention a augmenté de manière significative le réseau lymphatique et les métastases au ganglion lymphatique dans un modèle de souris TNBC. De même, dans cette étude le stress de contrainte a considérablement augmenté la microvascularisation de la tumeur primaire comparée au témoin, indiquant que, tandis que les tumeurs ont augmenté au

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même rythme, les tumeurs primaires chez les souris stressées étaient plus agressives et avait une propension accrue pour les métastases. L’inhibition de la NOS a pu exercer un effet significatif sur la croissance de la tumeur primitive lorsqu'elle est administrée en même temps que le stress de contention. Il y avait une réduction significative du volume de la tumeur primaire dans le groupe de stress L-NAME + par rapport au stress seul, ainsi qu’une réduction de la microvascularisation indiquant une inhibition de la signalisation de NO angiogénique. Comme telles que les données recueillies à partir de cet essai in vivo suggèrent que l'inhibition de NOS peut être en mesure de réduire l’effet pro-tumorigènique du stress psychologique dans le cancer du sein, par la réduction de l'angiogenèse médiée par le NO. Ceci est corroboré par le fait que le stress a considérablement augmenté la colonisation métastatique des poumons et la prolifération cellulaire, les deux qui ont été réduits par l’inhibition de NOS. [86]

Cependant, l'inhibition de la NOS aux côtés de traitement par des glucocorticoïdes a eu des effets sur les cellules tumorales et in vivo, l'inhibition des NOS n'a pas effet sur la libération de chimiokines pro-tumorigènes induite par le cortisol des sphéroïdes macrophages du cancer du sein. Cela peut indiquer un double rôle pour les glucocorticoïdes dans les processus métastatiques, par lesquels les glucocorticoïdes favorisent la libération par les pro-inflammations et les pro-tumorigèniques de NO à partir des cellules tumorales, et le recrutement des macrophages M2 pro-métastatique anti-inflammatoire, qui est un processus indépendant du NO Fig. 13. [86]

Twist1, un facteur de transcription reconnu pour promouvoir la TEM, l’envahissement et les métastases, a été régulée positivement à la fois in vitro en réponse au cortisol, et in vivo dans les poumons de souris stressées. En outre, l'interrogatoire des ensembles des données sur le cancer du sein ont identifié l'expression des GR et de Twist1 comme marqueurs de mauvais pronostic spécifiquement dans les sous-types agressifs de cancer du sein. Cette constatation est conforme à une découverte antérieure selon laquelle l'activation des ressources génétiques est associée à un mauvais pronostic dans les cancers seins, et elle est également liée à l'activation des voies de transition des cellules épithéliales à mésenchymateuses (TEM). L’augmentation de la signalisation NO entraînée par la surexpression d'iNOS dans les cancers

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du sein de type basal peut également activer les réseaux de signalisation oncogéniques qui induisent la TEM. Les données présentées suggèrent donc un mécanisme potentiel par lequel les glucocorticoïdes peuvent favoriser la dissémination métastatique et la modulation du microenvironnement tumoral par augmentation de la signalisation de NO et la surproduction de Twist1. [86]

Fait intéressant, Twist1 a également été montré pour modifier le microenvironnement tumoral pour favoriser l'angiogenèse et les métastases en induisant la sécrétion de CCL2 et ensuite attirer les macrophages dans un modèle de cancer du sein. Le traitement au cortisol a augmenté l’expression de CCL2 dans les cellules 66CL4 seules et dans le macrophage 66CL4 sphéroïdes ce résultat a été vérifié, avec des niveaux de CCL2 libérés significativement augmentant à la suite du traitement au cortisol. Flaherty, et al. ne savent pas si dans les expériences présentées ici, le cortisol induit la production de CCL2 directement ou à la suite d’une augmentation de Twist1. Cependant, l'identification dans l'analyse transcriptomique de CCL2, ainsi que de CCL7 et CCL12 comme induit de manière significative chez les souris stressées porteurs de tumeurs de poumons fournissent une indication supplémentaire que le stress peut favoriser les métastases par la signalisation des macrophages. Cette constatation est en accord avec des recherches antérieures détaillant le rôle de la signalisation β-adrénergique sur la polarisation des macrophages à un phénotype de type M2. En effet les deux bras de la réponse au stress ont des effets bien caractérisés sur la fonction immunitaire, avec des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes il a également été démontré qu'il est immunosuppresseur. Les glucocorticoïdes ont également été montrés pour surexprimer le récepteur CCR2 pour CCL2, CCL7 et CCL 12 dans des monocytes humains, et améliorer le potentiel migratoire des monocytes par la surproduction de CCR2. Le marqueur M2 Arginase 1 (Arg1) a également été identifié comme significativement régulée à la hausse par le stress dans les poumons, suggérant que les macrophages M2 ont été recrutés par opposition aux macrophages M1 Fig. 13 [86].

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Figure 13: Les glucocorticoïdes favorisent la dissémination métastatique en augmentant les dommages à l'ADN médiés par le NO et la signalisation angiogénique, ainsi que par

immunomodulation.

De même, leur analyse du transcriptome a également identifié S100A8, une autre protéine de signalisation impliquée dans l'invasion tumorale favorisée par les macrophages, comme étant significativement induite par le stress, un effet qui a ensuite été annulé par inhibition de NOS avec L-NAME. Les macrophages des sites métastatiques peuvent induire l'expression de S100A8, ce qui améliore la migration des cellules tumorales et l’invasion, et agit comme un marqueur de l'agressivité de la tumeur. Bien que n'étant pas explicitement lié à la fonction des cellules immunitaires, le même schéma de l'induction par le stress et la régulation par L-NAME a également été observé avec AURKA, également impliqué dans la colonisation métastatique dans le cancer du sein. En outre, la surexpression de homeobox1 apparié (PRRX2), un facteur de transcription impliqué dans l’invasion et l’induction de la TEM, se manifeste en réponse au stress et réduit lors du traitement avec L-NAME. L’expression induite par le stress de ces gènes, puis la régulation à la baisse chez les souris stressées traitées avec L-NAME, associé à la preuve que la haute expression est corrélée avec une faible probabilité de survie sans métastases, indique un lien mécanistique entre le stress et les métastases dans le cancer du sein. En outre, les données suggèrent que le stress est capable de moduler la fonction des macrophages de type M2 et modifient la signalisation des cytokines dans le microenvironnement tumoral ce qui favorise les métastases. Cette signalisation de cytokines n'est pas bloqué par L-NAME, mais il peut représenter un autre nouveau potentiel cible pour l'accélération médiée par le stress de la métastase du cancer. [86]

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L-NAME ; Un inhibiteur non sélectif de l'oxyde nitrique synthase. Il a été utilisé expérimentalement pour induire l'hypertension.

V.4 Stress et période péri-opératoire :