L’angiogénèse et lymphangiogénèse :

Une des clés de la progression tumorale est le développement d’un nouvel approvisionnement en sang qui peut supporter une croissance rapide et des métastases à distance.

La néovascularisation est un processus multifactoriel complexe qui nécessite l'activation de nombreuses voies de signalisation pour induire la prolifération des cellules endothéliales et la migration. Il y a plusieurs protéines connu pour induire et promouvoir l'angiogenèse, y compris facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF), l’interleukine 6 (IL-6), interleukine 8 (IL-8), facteur de croissance transformant alpha et bêta (TGF-a et b) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et aussi PEG2 dans les cellules tumorales, et diminution de l'expression de TSP1, un puissant inhibiteur de l’angiogenèse. Une étude récente de Zahalka et al. a démontré que la signalisation adrénergique aussi directement modifie le métabolisme des cellules endothéliales dans le TEM, entraînant une augmentation de l'angiogenèse [21]. Des études récentes ont examiné la relation entre les altérations des états biocomportementaux et l’augmentation des facteurs pro-angiogéniques. Les données démontrent maintenant un lien clair entre le soutien social et des taux sériques de VEGF élevés chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. En outre, un faible soutien social était associé avec des taux plus élevés de VEGF dans la tumeur. Ces résultats ont été validés dans les adipocytes bruns murins et les cellules cancéreuses de l'ovaire humain in vitro qui a montré que la noradrénaline et l'isoprotérénol bêta-agoniste étaient tous deux capables d'induire l'expression du VEGF et que cet effet a été largement médiatisé par l’axe de signalisation de ADRB / AMPc / protéine kinase A (PKA). Thaker et al. ont démontré que les souris porteuses de tumeurs exposées au stress de contention chronique avait des niveaux de catécholamine de tissu plus élevé, ainsi qu'une charge tumorale accrue et une maladie plus invasive, que les souris non exposées au stress de contrainte. [19]

De plus, il a été démontré que la NE et l’isoprotérénol augmentaient le Taux de VEGF chez les souris soumises à un stress chronique et que cet effet a été abrogé par l’utilisation d’un bêta-bloquant, qui valide le rôle de l’ADRB dans ce contexte. En outre, le stress de contrainte a augmenté la densité tumorale des microvaisseaux via la production élevé de VEGF. [19]

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Il est bien connu que l’IL-6 est une cytokine qui joue un rôle important dans la progression tumorale en induisant une angiogenèse, et d’autres fonctions. Fait intéressant, les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire la détresse et le manque de soutien social ont élevé les niveaux d’IL-6, ce qui a été associés à une survie plus courte dans les études épidémiologiques. Par contre, les patients avec un soutien social plus fort avaient des niveaux inférieurs d’IL-6 dans le sérum et l'ascite. Ils ont montré que la NE peut induire la production d’IL-6 dans les cellules de cancer de l'ovaire par le biais d'un mécanisme induit par la kinase Src. [19]

On sait également que d’autres facteurs jouent un rôle clé dans l’induction de l'angiogenèse par le stress chronique. Le stress chronique peut entraîner l'activation du transducteur de signal et l'activateur de la transcription 3 (STAT-3), qui augmente l'angiogenèse associée à la tumeur dans un modèle orthotopique du cancer de l'ovaire. Plus précisement, il a été démontré que la NE et l’Epi peuvent induire l’activation du STAT-3, menant à sa translocation dans le noyau et ensuite sa liaison à l'ADN pour promouvoir la transcription des gènes associés à l'angiogenèse, entre autres processus [19].

En outre, les souris porteuses de tumeurs soumises à un stress chronique avaient une augmentation des taux de facteur pro-angiogénique, l'interleukine 8 (IL-8) qui ont été médiés par FosB. Des niveaux élevés d’IL-8 ont été associés à une augmentation de la densité microvasculaire, qui ont tous été complètement abrogés par silencing du gène de IL 8. [19]

En plus des effets sur les cellules tumorales, le stress chronique entraîne des métastases par remodelage du microenvironnement tumoral en créant de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques. Les cellules tumorales chargent ces voies vasculaires pour la dissémination à travers le corps. Le remodelage vasculaire au sein de la tumeur est dépendant de la signalisation par βAR, qui recrute les macrophages à la tumeur pour générer un environnement pro-inflammatoire. Le microenvironnement tumoral décale les macrophages vers un phénotype M2 qui conduit à la progression du cancer. Les βAR signalant plus loin amplifies un phénotype M2 dans les macrophages associés à une tumeur, ce qui élève l'expression des facteurs de croissance notamment les VEGF-A et VEGF-C qui soutiennent le développement de nouveaux vaisseaux sanguins et vaisseaux lymphatiques. Des études in

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vitro ont été utilisées pour suivre l'augmentation résultante dans la dissémination des cellules tumorales des tumeurs mammaires primitives par les vaisseaux collecteurs lymphatiques et dans les drains des ganglions lymphatiques chez des animaux vivants. [34]

De plus, puisque le système lymphatique et le pancréas sont innervés par les fibres du SNS et possèdent des récepteurs pour les neurotransmetteurs du SNS, l'activité chronique du SNS induite par le stress peut augmenter la croissance du cancer du pancréas, la contraction des vaisseaux lymphatiques et la production de lymphocytes dans la circulation lymphatique. Ces processus peuvent affecter la dissémination lymphatique de la tumeur et la progression du cancer. [20]

Le Tableau 3 résume quelques études sur l’impact du stress sur l’angiogénèse et la lymphogénèse tumorale. (Voir p. 55)

C.4 L’adhésion :

L'adhésion des cellules tumorales à la matrice extracellulaire dans le microenvironnement est la clé de l’invasion des cellules cancéreuses et de leur propagation à des organes distants. La matrice extracellulaire est en grande partie composée de collagène, laminine, fibronectine et autres glycoprotéines. Les cellules tumorales adhèrent à ces protéines principalement par l'interaction des intégrines à la surface de la cellule tumorale avec la matrice extracellulaire. Même si les mécanismes sous-jacents à l’adhésion aux composants de la matrice ne sont pas clairement compris, il est bien connu que Les voies médiées par la cAMP/PKA interviennent dans la régulation de la guanosine Hydrolyse du triphosphate (GTP), membre de la famille du gène de l'homologue de Ras A (RhoA) et Rac, qui jouent un rôle important dans le processus d'adhésion cellulaire. Récemment, les données démontrent que les hormones de stress peuvent favoriser la fixation des cellules cancéreuses à la matrice via la voie Epac – Rap1 médiée par l'AMPc. Comprendre ce processus est primordial, surtout pour certains cancers, tels que le cancer de l'ovaire, dans lequel les cellules cancéreuses se détachent de la tumeur primitive et s’implantent à plusieurs reprises dans des sites péritonéales. [19]

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