Stress et oncogenèse virale :

Les infections virales ont été notées comme étant des cofacteurs importants au stade de début de plusieurs cancers humains. [19] elles représentent environ 15% des cancers dans le monde. [1 p.174] Le point central de ce processus est le fait que tout les principaux virus associés à une tumeur ont été retrouvés être sensible aux récepteurs béta-adrénergiques ou glucocorticoides, [19] c’est-à-dire que le stress a une influence sur les cellules des virus eux-mêmes. Ces virus n’interviennent pas au même niveau du processus tumoral. Par exemple, les virus d’Epstein Barr facilitent l’expression d’oncogènes, d’autres inhibent les anti-oncogènes de la cellule hôte comme le font les papillomavirus, et d’autres encore comme ceux de l’hépatite B et C induisent un renouvellement cellulaire en réaction immunitaire, augmentant les risques de duplication. [1 p.174]

La première démonstration expérimentale qui a démontré que les facteurs biocomportementaux pourraient favoriser le cancer est venu d'études animales de tumeur virale. De nombreuses études ont démontré que la croissance accélérée de virus induit des tumeurs chez les animaux stressés, ainsi que les effets protecteurs les plus surprenants de la manipulation, des combats et de la fuite. La fonction neuroendocrine joue un rôle central dans

108

ces processus, car il peut moduler la réplication virale, activer les oncogènes viraux, augmenter le métabolisme de la tumeur et réguler la réponse immunitaire. La preuve d’une contribution virale au cancer humain a été justifiée, et les hormones de stress ont une influence sur l’activité de divers virus tumoraux humains. [91]

Le virus Epstein-Barr (EBV) est réactivé chez les personnes en bonne santé qui font l'expérience prolongée de stress psychologique. Dans ces études, l’activité HPA a augmenté en parallèle avec la réactivation d’EBV et les glucocorticoïdes ont ensuite été trouvés pour augmenter l'expression du gène EBV in vitro. Le Papillome virus humain à haut risque (HPV), qui contribuent aux carcinomes cervicales et rectaux, répondent également aux glucocorticoïdes en activant l’expression des gènes, en interaction avec les protooncogènes cellulaires comme HRAS, et en évitant les réponses immunitaires cellulaires en régulant négativement l'expression de la tumeur des molécules CMH-I (complexe majeur d'histocompatibilité classe I). Les études cliniques ont identifié les événements de la vie stressants en tant que facteur de risque pour la progression accrue de la dysplasie cervicale chez les femmes positives pour le (HPV). En outre, les antagonistes des glucocorticoïdes peuvent inhiber l’activité de HPV in vitro, fournissant une justification moléculaire des interventions cliniques ciblant l'activité HPA. Bien que l'hépatite B et les virus C proviennent de différents lignées viraux, les glucocorticoïdes augmentent l’expression des gène et la réplication des deux virus. Ces dynamiques sont tellement prononcées que les glucocorticoïdes sont utilisés cliniquement pour activer les virus d’hépatites B et C pour l'éradication par réplication dépendente des médicaments antiviraux. [91]

Les virus liés au cancer sont également sensibles aux catécholamines et à la voie de signalisation PKA. Les mécanismes moléculaires sont particulièrement bien définis pour le sida associé aux tumeurs malignes. Les catécholamines peuvent accélérer la réplication du virus d'immunodéficience humaine 1 (VIH1) en augmentant la susceptibilité cellulaire à l'infection, en activant la transcription des gènes viraux et en supprimeant les cytokines antivirales. Les personnes avec une activité accrue du SNA montrent une augmentation de la charge virale dans le plasma et une réponse altérée aux thérapies antirétroviraux, les exposants à un risque accru pour les lymphomes à cellules B associés au SIDA. Les catécholamines peuvent également activer la Herpès virus associé au sarcome de Kaposi

109

(KSHV) par induction de la PKA du facteur de transcription viral Rta. Les virus humains lymphotropes à cellules T 1 et 2 (HTLV1 et HTLV2, respectivement) sont sensible à l'induction médiée par la PKA du facteur de transcription de la taxe oncogène. La régulation hormonale de la réplication virale représente une voie importante par lequel les facteurs bio-comportementaux pourraient influencer les processus malins, mais aussi indique de nouvelles approches thérapeutiques tels que l’amorçage β-adrénergique de génomes viraux pour éliminer par réplication dependent par des analogues de nucléosides. [91]

En plus des effets directs sur l’expression génique des virus, les facteurs biocomportementaux peut également affecter indirectement les virus tumoraux en modulant les réponses immunitaires de l'hôte. Les vaccins antiviraux auront un rôle croissant dans la prévention primaire des cancers à médiation virale et l’influence biocomportemental sur les vaccins induisant des réponses immunitaires deviendront particulièrement pertinente. Les influences neuroendocrines sur la réponse immunitaire pourrait aussi expliquer pourquoi les virus oncogènes de manière aussi constante acquirent une réplication hormonosensible dynamique. Les virus qui coordonnent leur expression génique avec les périodes d'immunosuppression induite par les hormones du stress devraient profiter d’un avantage de survie significatif. des pressions similaire sélectives pourraient également façonner l’évolution des tumeurs malignes non virales telles que les altérations génomiques sont sélectionnées sur la base de leur capacité à échapper à la clairance immunitaire ou en synergie avec la dynamique endocrinienne pour optimiser la croissance tumorale et les métastases. [91] Il est bon aussi de se rappeler que le virus d’EB et les papillomavirus sont présent à l’état latent chez une immense majorité de la population. Les niveaux d’anticorps induits par le virus d’EB servent ainsi à évaluer la mobilisation du système immunitaire dans les recherches scientifiques. Leurs porteurs sont alors des porteurs sains jusqu’à ce que vienne se greffer un autre phénomène qui réveille le virus, qui prolifère alors pour aboutir à la maladie avérée. Pour les papillomavirus, outre leurs phénotypes bénins impliqués par exemple dans les verrues, on évalue à près de 85% les femmes porteuses des types conduisant au cancer du col de l’utérus. Sur ces 85%, seules 10% ont virus actif, et parmi ces 10%, seulement 2% développeront une tumeur maligne, et le stress psychologique est un bon candidat pour rendre compte du réveil viral aboutissant au cancer, selon les mécanismes ci-dessus. [1 p.175]

110