Impact du Stress sur immunité anti-tumorale:

Il est bien connu que le stress aigue peut renforcer la fonction immunitaire, alors que le stress chronique peut la supprimer et augmenter la susceptibilité au cancer. Le stress peut avoir des effets bénéfiques et néfastes selon le type de réponse immunitaire. Les facteurs qui déterminent les effets du stress sur la fonction immunitaire sont notamment la durée (aiguë ou chronique), les GC endogènes et synthétiques et le facteur de stress (début ou fin de la réponse immunitaire). Il a été rapporté que le stress chronique peut affecter des composants individuels du système immunitaire cellulaire et réduire la réponse immunitaire cellulaire, se traduisant par une diminution significative du poids corporel et des organes lymphatiques (rate, thymus et nœuds lymphatiques axillaires) et une augmentation significative du nombre de cellules apoptotiques dans tous les organes lymphatiques. Le stress chronique peut influencer la fonction immunitaire et favoriser la croissance tumorale en diminuant l'immunité à médiation par les lymphocytes T et en réduisant le nombre de lymphocytes. Les lymphocytes T cytotoxiques (LTC) sont capables de sécréter des cytokines, telles que l'interféron-γ (IFN-γ), et d'autres molécules effectrices jouant un rôle dans la surveillance immunitaire contre les cellules tumorales et l'éradication des cellules souches cancéreuses, mais NE et GC peuvent réduire le nombre de LTC ou altérer leur fonction pour atténuer leur effet antitumoral. [20]

En ce qui concerne l'effet sur l'immunité cellulaire non spécifique, des études antérieures ont montré que le stress chronique peut affaiblir la fonction des cellules NK et inhiber leur activité, favorisant ainsi la progression tumorale. Plusieurs études ont démontré que le la signalisation adrénergique chronique peut supprimer l'activité des cellules NK. Dans un stress de contrainte dans de modèle de souris, le nombre de cellules NK est réduit dans la région intraparenchymateuse du poumon et la circulation. Une autre étude a montré que

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l'activation des β-AR réduit l'activité des cellules NK murines et conduit à une augmentation de la métastase tumorale. Fait intéressant, les deux bras de la réponse au stress peuvent coopérer pour réguler les cellules immunitaires. De Lorenzo et al. ont constaté que pendant la privation du sommeil, les glucocorticoïdes augmentent l'expression de β2-AR dans les cellules NK entraînant une réduction du nombre de cellules NK et de leur cytotoxicité. Contrairement aux effets observés dans ces modèles de stress chronique, certaines études ont conclu que le stress peut augmenter l'activation et la fonction des cellules NK. Dans une de ces études, six des épisodes de perturbation sociale ont augmenté l'activité des cellules NK. En outre, l'exercice volontaire réduit l'incidence et la croissance du cancer du sein et cet effet est véhiculé par la catécholamine induisant IL-6 plasmatique, qui dans ce cas mobilise les cellules NK. L'enrichissement de l'habitat pour les souris augmente également la fonction anti tumorale des NK. Clairement, les effets du stress diffèrent selon le type et la durée. [21]

Le stress peut également inciter les macrophages ou les monocytes à sécréter de l'interleukine (IL) -1, de l'IL-6 et du facteur de nécrose tumorale (TNF) -α, mais réduit la sécrétion d'IL-2, d'IFN-γ et du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH), qui peut aider les cellules tumorales à échapper à la surveillance immunitaire. Les macrophages associés aux tumeurs (TAM) sont l'un des composants du microenvironnement tumoral dans lequel le stress peut augmenter l'infiltration de la tumeur par les macrophages et l'infiltration de macrophages peut être à l'origine de métastases accentuées du stress dans le cancer du sein primitif [20]. La signalisation adrénergique affecte la polarisation des macrophages et la production de cytokines. La signalisation β-AR favorise les différenciations des macrophages vers un phénotype M2 qui produit des cytokines anti-inflammatoires. Dans une étude, les macrophages intestinaux dans la muqueuse musculeuse, qui sont à proximité du plexus mésentérique autonome, différentiellement exprimé le β2-AR, qui a médié l’activation alternative de ces macrophages, entraînant un profil anti-inflammatoire M2 et protecteur des tissus. Des études in vitro et in vivo permettent de conclure qu’au moins une manière dont la signalisation β-adrénergique peut favoriser la progression du cancer du sein se fait en polarisant les macrophages vers un phénotype M2. De plus, en réponse à la stimulation par les LPS, les monocytes humaines dérivés de macrophages produisent des quantités réduites de cytokines inflammatoires TNF-α, IL-1β, CCL2, CCL3 et CCL4 et diminue la sécrétion

d’IL-41

27 en réponse à une inflammation aiguë tout en augmentant la production de cytokines anti-inflammatoires IL-4, IL-10 et IL-13. Contrairement aux effets de la signalisation β-AR dans les macrophages, La signalisation α-AR favorise la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires

[21]. La GC peut induire des modifications du phénotype des macrophages de M1 à M2 pour

favoriser la progression de la tumeur [20]. Il a été démontré que la signalisation adrénergique avait un impact sur les CDs en altérant leur maturation, leur production de cytokines et leur présentation d’antigène. Des études ont montré que l’activation de β2-AR empêche la différenciation des monocytes en CD et améliore la production des cytokines anti-inflammatoires IL-6, IL-10 et IL-33 en diminuant la production d’IL-12 et de TNF-α par inhibition de NF-KB et AP-1. En plus de modifier la production de cytokines, Epi a également été montré pour activer β1-AR /arrestin2 – PI3K – MMP9 / CCR7 pour inhiber la migration des PED humains qui pourraient entraver la migration vers les ganglions lymphatiques. Le prétraitement des CD dérivées de la moelle osseuse (BMDC) avec des agonistes β2-AR avant le transfert adoptif réduit la migration et les réponses aux chimiokines. Des études in vitro et in vivo montrent que l’a2-AR supprime la migration des DC en inhibant la collagénase de type IV /activité gélatinase. La fonction principale CDs, la présentation d’antigène, est altérée par le traitement des cellules épidermique de Langerhans avec des catécholamines, et cet effet est bloqué en utilisant un antagoniste de β2-AR. De plus, la présentation croisée des protéines par les CD est altérée par l'activation de la signalisation β2-AR, qui à son tour diminue la prolifération des lymphocytes T CD8 + et la production d'IL-2. il a également été constaté que le stress adrénergique avait un impact sur la phénotype et la fonction des CDs de manière à supprimer leur fonction. [21]

Le stress quotidien de contrainte peut également conduire à une expression accrue de la protéine chimioattractante-1 (MCP-1) des monocytes et à une infiltration d'un groupe de (CD) 14+ et CD68 +. De plus, l'élévation du nombre de monocytes et de TAM du sang périphérique a été associée à une détérioration du temps de survie sans progression chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire. La réponse de la protéine matricellulaire thrombospondine-1 au stress via le groupe de CD 47 (CD47) et les voies de signalisation thrombospondine-1 / CD47 joue un rôle important dans l'angiogenèse tumorale. La protéine CD47 régulée à la surface des cellules cancéreuses peut se combiner à la protéine de

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régulation du signal α, située à la surface des macrophages, afin d'éviter la phagocytose. L'expression de la β2-microglobuline (un composant des molécules du CMH de classe I) dans les cellules cancéreuses les protège directement de la phagocytose, qui est médiée par le récepteur B1 du récepteur inhibiteur des immunoglobulines leucocytaires, dont l'expression est régulée positivement à la surface des macrophages. Les cellules dendritiques (CD) sont des cellules présentatrices d'antigène spécialisées qui ont un effet cytotoxique direct sur les cellules tumorales, mais le stress de contrainte compromet la fonction de suppression des cellules T régulatrices (Treg) et modifie les CD pour contribuer à l'inflammation intestinale. Une augmentation à court terme, induite par le stress, de l'IFN-γ, de la protéine inflammatoire des macrophages-3α, du TNF-a, du MCP-1, de l'IL-1α, de l'IL-1β et de l'IL-6 peut renforcer la phase d'immunisation de l'immunité à médiation cellulaire. Néanmoins, le stress chronique peut entraîner une réduction du nombre de cytokines, y compris IFN-γ, IL-2 et IL-12, en raison de l'effet inhibiteur des GC, NE et E, qui ont une fonction antitumorale importante. Il a été démontré que les modifications neuroendocriniennes chroniques induites par le stress inhibaient la réponse immunitaire, notamment la cytotoxicité des cellules NK, la phagocytose, la production de cytokines inflammatoires et l'activité des cellules T cytotoxiques, compromettant ainsi les principaux facteurs de réponse immunitaire contre les tumeurs. Il convient de souligner que, en tant que principal organe et première ligne de défense de l'organisme, l'immunité à médiation cutanée joue un rôle important dans l'élimination des tumeurs immunodéprimées telles que le carcinome épidermoïde. Le stress à court terme améliore non seulement les réponses immunitaires cutanées primaires, mais augmente également les réactions secondaires ou de rappel de la peau. De plus, le système lymphatique joue un rôle important dans la fonction immunitaire, tout en contribuant à l’invasion des cellules tumorales et à la métastase. Des études ont montré que le stress chronique peut favoriser la dissémination des cellules tumorales en remodelant le système vasculaire lymphatique [20].

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