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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Gausset, O. (1996). Recherche d'une voie de synthèse du Spiroétain (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
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Facuité des Sciences
Service de Chimie Organique
Recherche d'une voie de synthèse du Spiroétain.
Thèse présentée en vue de l'obtention du grade de Docteur en Sciences
Olivier Çausset
Mors 1996
titre de la thèse annexe:
"Il est proposé de synthétiser des coronands et cryptands polystanniques dans le but d’obtenir une reconnaissance
moléculaire sélective d'anions,"
Université Libre de Bruxelles Faculté des Sciences
Service de Chimie Organique
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Recherche d'une voie de synthèse du Spiroétain.
du grade de Docteur en Sciences
Olivier Çausset
Mars 1996
"31 eit un où (^lUeltÿÀei maH ajautéi à la, aie iu^^Uent fuuM. ééaeLo^ipjen. dlei, ^acuMél juU^'alaU,
on
enieoeliei, <&s*U un coeuA. à demi ^eAmé:
ie co44clte enfant; an ie néueiUe homme. "
^,tançoU-/iené de GhaieoultAianâ - Mémoi/iei. d'oubie-tomLe
lcieuUy<jue (^ue daui, te domauie Uumoûi. Qeci h a pu êtàe peUitde (jue (yiâce à t'aide e^Ué^^euAe de uomtiAeuiei pe^Aoeuiei,, de toui Uo^U^oui, (^ui m'oui appAii, à netatioUeA tei.
dÂ^icuUéà. fieucouiAeeL et à mieuAC, tei, oppAekeudeA.
Qeiie étude a été UUf^énée paA MouiieuA. te Pno^eUeuA, M.Qieteu, ^'aimeAaU. tui expAimeA ici ma necouuaUiauce et te nemeAoieA. de ta coupauce dout it a pût pAeuve à mou écpiAd. 9t m'a ioufouM vivemeut eucouAofé à paAticipeA à dei cottoquei oA^auUéi, à t'étAamfeA, au couAi deiqueti f'ai appAii à dévetoppeA uue cuAioUté auMi Lieu icieuUyque cjjue cuttuAetle dout je tui iuU, nedevaUe eu paAtie.
^e voudAaii. écpülemeut ioutiqaeA t'aide appoAtée paA MauÛeuA te PAojeiieuA
P.
'Wiltem tout au touq de ce tnavait.Sa
compéteuce exceptiouuette, iou e^icacité AemanquaHe cUuU que iei eucouAaqemeutl couitauti me AeiteAoui toujouAi eu mémoiAe. 2>e piul, je tieui à te ieuiCAcieA pouA ta Aûp^euA dout it a jpûi pAeuue toAA de ta plioie teAmiuate de ta Aédactiou de ce documeut.^e ue iuü pai pAet d'outdieA ta Louue tiumeuA et ta iotidoAité qui Aéquaieut au toLoAatoiAe. Jtei dilcuiiioui avec /luu, Çuq, ALei,, MouniA, MaAtiue, JtaAAau et JiauAeui piAeut iouveut tAei cUateuAeuiei. 2udi Aeçoiveut ici t'e^xpAeMiou de toute mou amitié.
JP.a ^eutiUeüe et ta diipouiLilité dout out put pAeuve Madame 9. VeAJtAuqqeu et Madame M.Sieiemaui m'out été d'uu qAaud iecouAi pouA néioudAe tei pAotUèmei eu Réiouauce Maquétique AuctéaiAe. 2u 'ettei eu ioieut ici AemeAciéei.
Ma Aecouuaiiiauce i'adAeiie éqatemeut à MeUieuAi, Q.MoulaAd et M.Jbeimet pouA te Aetevé dei ipectAei, de maUe.
liue dei étapel déteAmiuautei, de ce tAavail a été
néoUiée
toAi d'uu iéjouAà
VltuiveAiité de^oAtmuud et j'aimeAaU, tAei iiucèAemeut, AemeAcieA MouiieuA te PAo^eiieuA K.^uAkicUat de m'avoiA douué t'appoAtuuité de tAaoaitteA daui iou taLoAatoiAe. Sei qualitéi icieuti^fiquei et iou eutJuMiiaiuAecomuuuûcati^ m'out ptAtemeutimpAeiAiouué.
/I l'occaiio*i de ce iéjau/i et>i AUeMCUfUe, fcU eu le pdaiiM, de t^uwcUllen. OAjec S.Kiiehu,
&.^oltel, et (l,eMumt*:eUe*tl)e^. Ma tfiétmi^ie leuA. nâieAueAa t(U4/foWil iu>te pJjoce fiaAiicuUèAe, eu iMt4je*uA de. le44A accMeil li cUaleiiAeu^ et dei. co4UjeMatio*iA, eun^kUtii/ijattiei, c^ue uouA, auoni teuueL loM, de iodAéei, hou moinA. mémonaUei.
^e nemeneie V9HàiUut peuA V&HC044Aa<femeHt de la kecUeAcke £cieHtijû^ue daui l'OuduiMie et l'A^Aicallu'ie (ÛR.S9A) et lei, luMAiei de iMUfcufe de HnouckeAeSolucuf. pouA leuA ioutieu ^ÎHOHcieA.
^e wuidAaii, é^cJe*Hent ex/pAimeA uta necouHodiAouce à todxte ma famille, c^m'a eucouAa^
pendant louteA, ceA, amiéel, et tout paAtUMtièAemeHt à med. paAeuti çAÔce à j,'ai pu pouAAuÛJAe leA, étudeA, (^ue je ooulaU eutAepAeudAe.
/^omJiAeuA, iout leA, otniA q/Ui m'out pAodiqué leuAA, eHcouAaqemeutA, dauA, lei, momeuti, dl^icileA,, et out moutAe uu inteAet couitaut pouA ce lAauail; qu'ili, me peAmetteut cependant de doulûfneA le ioutien moAai paAticulieA appoAté paA Micttèle, Cécile et ^ean- Paul,
PniiAie^-oonA,, toui,, lAouueA ici VeAcpAeAAiou de ma piuA, qAande a^^ection.
Liste des Abréviations 1
Résumé 3
Chapitre 1 Introduction Générale 6
Le Cancer 6
La cellule cancéreuse 6
Le cycle cellulaire 7
Cancérogénèse 8
Traitement de la maladie 9
Les Drogues Antitumorales 12
Drogues agissant par interférence avec la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines 12 Drogues agissant par interférence avec la duplication de l’ADN et sa transcription 13
Drogues agissant sur la mitose 14
Drogues à actions complexes 15
Limitations de la chimiothérapie 15
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer 17
Mode d'action des complexes métalliques 17
Historique des complexes métalliques en médecine 18
Les composés de l’étain 21
But du Travail 23
Notre objectif 24
Table des Matières I
Table des Matières
Chapitre 2 Première Approche de la Synthèse du Spiroétain 26
Synthèse du Spirogermanium 26
Problème lié à l’atome d’étain 27
Proposition Initiais pour la Synthèse du Spiroétain 28
Synthèse de cycles organostanniques 28
Description et Discussion des Réactions Effectuées 30
Synthèse de la divinylcétone 30
Alkylation de la divinylcétone 32
Synthèse du 2-vinyl-2-hydroxy-3-butène-1 -carbonitrile 36
Synthèse du 2-vinyl-2-triméthylsilyloxy-3-butène-1 -carbonitrile 37
Tentatives de conversion de l’alcool en nitrile 38
Conclusions 43
Chapitre 3 Seconde Approche de la Synthèse du Spiroétain 44
Synthèse de Spirocycles 44
Seconde Proposition pour la Synthèse du Spiroétain 46
Description et Discussion des Réactions Effectuées 48
Synthèse du diacétylacétate de méthyle au départ d'acétylacétone 48 Synthèse du diacétylacétate d'éthyle au départ d'acétylacétate d'éthyle 50 Essais d'alkylation du diacétylacétate de méthyle et du diacétylacétate d'éthyle 51
W» *«• * • OW-WW W ♦ W»*» » * * *r TVTTTW «
Chapitre 4 Troisième Approche de la Synthèse du Spiroétain 53
Approche Rétrosynthétique du Spiroétain 53
Description et Discussion des Réactions Effectuées 55
N-alkylation de la pyrrolidinone 55
Protection du 2-bromoéthanol 59
C-alkylations de l’amide 60
Table des Matières II
Réduction de la fonction amide 64 Essais de transformation des tétrahydropyrannyiéthers en bromures 66
Essais de transformation du diol en dibromure 69
Transformation du diol en dichlorure 71
Conclusions 74
Chapitre 5 Tentatives de Synthèse du Spiroétain 75
Tentatives de Cyclostannylation 75
Essais de déhydrochloration du précurseur du Spiroétain 75
Tentative de cyclostannylation par une réaction de type Würtz 77 Synthèse de la N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-3,3-bis[2-(triéthylstannyl)éthyl]pyrrolidine 82
Conclusions 88
Conclusions et Perspectives 91
Chapitre 6 Partie Expérimentale 93
Synthèse des produits décrits au Chapitre 2 94
Synthèse de la 1,5-dichloro-3-pentanone 94
Synthèse de la divinylcétone 94
Synthèse du 2-vinyl-2-hydroxy-3-butène-1 -carbonitrile 95
Synthèse du 2-vinyl-2-triméthylsilyloxy-3-butène-1 -carbonitrile 95 Tentatives de synthèse du 2-vinyl-3-butène-1,2-dicarbonitrile 96 Tentatives de synthèse du 2-vinyl-2-bromo-3-butène-1 -carbonitrile 97
Synthèse des produits décrits au Chapitre 3 98
Synthèse du diacétylacétate de méthyle 98
Synthèse du diacétylacétate d'éthyle 98
Tentatives de synthèse du 2,2-diacétylsuccinate de diéthyle 99
Table des Matières III
Table des Matières
Synthèse des produits décrits au Chapitre 4 100
Synthèse de la N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-2-pyrrolidinone, (1) 100
Synthèse du 2-bromoéthyl-2-tétrahydropyrannyléther, (2) 100
Synthèse de la N-(3-N,N-dlméthylaminopropyl)-
3- [2-(2-tétrahydropyrannyloxy)éthyl]-2-pyrrolldlnone, (3) 101 Synthèse de la N-(3-N,N-dlméthylamlnopropyl)-
3.3- bis[2-(2-tétrahydropyrannyloxy)éthyl]-2-pyrrolidlnone, (4) 102 Synthèse de la N-(3-N,N-dlméthylamlnopropyl)-
3.3- bls[2-(2-tétrahydropyrannyloxy)éthyl]pyrrolidine, (5) 103 Tentatives de synthèse de la
N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-3,3-bis(2-bromoéthyl)pyrrolidine 103 Synthèse de la N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-
3.3- bis(2-hydroxyéthyl)pyrrolidine, (6) 104
Synthèse du N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-
2-aza-8-oxaspiro[4.5]décane 104
Synthèse du dichlorure de N-(3-N,N-diméthylammoniopropyl)-
3.3- bis(2-chloroéthyl)pyrrolidinium, (7) 105
Synthèse des produits décrits au Chapitre 5 106
Synthèse du chlorure de N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-
4- vinyl-1 -azoniabicyclo[2.2.1 Jheptane, (8) 106
Synthèse de la N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-
3.3- bis[2-(triéthylstannyl)éthyl]pyrrolidine, (9) 106
et du chlorure de N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-
4-[2-(triéthylstannyl)éthyl]-1 -azoniabicyclo[2.2.1Jheptane, (10) 106
Appendice A Noms des Molécules Décrites aux Chapitres 4 et 5 108;
Appendice B Bioisostérisme 110
Les Bioisostères 110
Les isostères classiques 110
Les isostères non-classiques 111
Table des Matières IV
ADN acide déoxyribonucléique
ARN acide ribonucléique
ARNt acide ribonucléique de transfert
BuLi butyl lithium
CH2CI2 dichlorométhane
CHCI3 chloroforme
d doublet
dd doublet de doublets
ddn doublet de doublets non résolu
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DIBALH hydrure de diisobutylaluminium
DMF diméthylformamide
DMSO diméthylsulfoxyde
Et20 diéthyléther
FAB Fast Atom Bombardment
FGI Functional Group Interconversion
HOMO Highest Occupied Molecular Orbital
HMBC Heteronuclear Multiple Bond Corrélation
HMDS hexaméthyldisilane
HMQC Heteronuclear Multiple Quantum Cohérence
HMPA hexaméthylphosphotriamide
IR infrarouge
LCAO Linear Combination of Atomic Orbitals
LDA diisopropylamidure de lithium
Lit. Littérature
LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital
m massif
MeOH méthanol
PTSA acide paratoluènesulfonique
Pyr pyridine
PyrWBra^") tribromure de pyridinium
q quadruple!
RMN résonance magnétique nucléaire
RMN 2D résonance magnétique nucléaire bidimensionnelle
Liste des Abréviations
Liste des Abréviations 2
RMN iR résonance magnétique nucléaire du proton
RMN 13c résonance magnétique nucléaire du carbone-13 RMN ll7sn résonance magnétique nucléaire de l'étain-117 RMN 119Sn résonance magnétique nucléaire de l'étain-119
s stngulet
S n I substitution nucléophüe monomoléculaire
t triplet
TMS tétraméthylsüane
tn triplet non résolu
tt triplet de triplets
ttn triplet de triplets non résolu
THF tétrahydrofuranne
Liste des Abréviations
Résumé
Ce travail décrit les recherches effectuées afin de découvrir une voie de synthèse possible pour le "Spiroétain", 1, molécule dont on espère des propriétés antitumorales.
En raison de la fragilité des liaisons carbone-étain en milieu protique, le schéma de synthèse mis au point pour le Spirogermanium (1, Ge à la place de Sn) ne peut être appliqué tel quel à la S5mthèse du Spiroétain. Afin de contourner cet obstacle, l'atome d'étain doit être introduit le plus tard possible au cours du schéma de synthèse.
La première difficulté que nous avons rencontrée a été de synthétiser le carbone quaternaire, futur carbone spirannique du Spiroétain.
Dans un premier temps, nous nous sommes engagés dans une voie de synthèse assez proche de celle du Spirogermanium, la construction du carbone quaternaire se faisant à partir d'un carbone provenant d'un groupe carbonyle.
Malheureusement, la transformation de l'alcool tertiaire en nitrile est apparue comme étant plus que probablement irréalisable.
Dans un second temps, nous avons tenté de construire le Cco-bone quaternaire en effectuant une acylation, puis une alkylation d'un groupe méthylène activé par deux groupes électrocapteurs.
Résumé
Dans ce cas-ci, c'est l'étape d'allylation du diacétylacétate d'éthyle qui n'a pu être menée à bien.
Finalement, le carbone quaternaire a pu être construit en effectuant une double alkylation en a d'un lactame.
Le dichlorure de N-(3-N,N-diméthylammoniopropyl)-3,3-bis(2-chloroéthyl) pyrrolidinium, précurseur du Spiroétaln, a pu ainsi être synthétisé.
Cependant, ce ligand, une fois déprotégé de sa forme hydrochlorée, cyclise spontanément de manière intramoléculaire.
Résumé
Résumé 5
Nous sommes toutefois parvenus à synthétiser un composé organostannique contenant un squelette carboné de type l-azoniabicyclo[2.2. IJheptane, ainsi que la N-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-3,3-bis[2-(triéthylstannyl)éthyl]pyrrolidine qui pourrait nous permettre, si le rendement de sa synthèse est amélioré, d'essayer de synthétiser le Spiroétain selon une réaction de dismutation.
Cl'
+
Résumé
Chapitre 1
Introduction Générale
Au cours de la première partie de ce chapitre, nous parlerons du cancer en général et des différents types de drogues utilisées aujourd'hui dans les traitements chimiothérapeutiques.
Dans la deuxième partie, nous présenterons quelques complexes organométalliques faisant l’objet de recherches avancées dans le domaine de la thérapie cancéreuse, ce qui nous amènera à décrire le but de notre travaü.
Le Cancer
Le cancer est le résultat de la prolifération d’un clone, d’une famille de cellules anormales qui envahissent l’organisme en altérant de façon notable son bon fonctionnement! d.
Après les maladies cardio-vasculaires, le cancer constitue la deuxième cause de mortalité dans les pays développést^l. Il est donc très important de progresser dans différents domaines de recherche, afin d’en faire une maladie guérissable.
La cellule cancéreuse
Le seul point commun à toutes les cellules cancéreuses est leur capacité de proliférer sans être parfaitement contrôlées par les mécanismes normaux de régulation: elles présentent donc des anomalies qui induisent des perturbations fonctionnelles à la base de la malignité.
Le Cancer
Cette prolifération incontrôlée se traduit, en culture in vitro, par la perte de l’inhibition de contact (figure 1.
O
—►ono ccxrr) ^rrrrrrr.
___ m __
—►A H A \-Jtbj
Fig. 1.1 : Jlliistration de la perte de l'inhibition de contact: la prolifération des cellules normales, en blanc, s’arrête lorsqu’elles sont assez nombreuses pour former une couche monocellulaire recouvrant tout le flacon de culture. Ces cellules ne se superposent pas.
Les cellules cancéreuses, en noir, peuvent ne plus obéir à ce phénomène d'inhibition: leur croissance n'est pas limitée et les cellules continuent à synthétiser de l’ADN au delà de la densité cellulaire à laquelle les cellules normales entrent en repos: elles s'empilent les unes sur les autres et forment des foyers caractéristiques.
La diminution de l’adhésivité mutuelle, la mobilité accrue et surtout la capacité de division et de multiplication en général autonome, anarchique et illimitée, sont d’autres anomalies que présentent les cellules cancéreuses.
Le cycle cellulaire
Comme toute cellule qui se divise, la vie d’une cellule cancéreuse peut se décrire selon le cycle cellulaire, ensemble d’événements survenant dans la cellule entre deux mitosest"^].
Juste après la mitose (phase M), la cellule passe par une phase Gi durant laquelle la synthèse d’ADN pour la réplication des cellules est apparemment absente, alors que la synthèse d’ARN et de protéines continue normalement.
Durant cette période, le niveau d’activité de la cellule est extrêmement variable selon le type cellulaire et les conditions écologiques; tantôt
extrêmement élevé en cas de renouvellement cellulcdre rapide, tantôt au contraire très lent, la cellule apparaissant pratiquement quiescente (G q ), ou enfin, orienté vers un affinement qualitatif correspondant à la différenciation cellulairel^l.
Le Cancer
Chapitre 1 Introduction Générale 8
La phase S est la période durant laquelle le contenu en ADN double (duplication).
La phase G2 constitue la période qui sépare la fin de la synthèse d’ADN et le début de la mitose. Pendant cette période, de fins fQaments apparaissent dans le voisinage des centrioles, qui traduisent probablement le début de la synthèse protéique liée à la formation du fuseau mitotique. Contrairement à la phase Gi, elle présente une durée relativement fixe, quel que soit le type de cellules.
Enfin, durant la mitose, la synthèse des protéines et de TARN s’interrompt brusquement et le matériel génétique est partagé entre les deux cellules filles.
Cancérogénèse
Chaque jour, l’organisme humain remplace de 250 à 500 milliards de cellules (250 à 500 g de tissus) Un très petit pourcentage de cellules participent à ce renouvellement; 3% environ. Sur ce nombre énorme de divisions, on estime qu’il se produit entre dix mille et un million de cellules anormales, le taux augmentant avec l’âge (probablement à cause d’un brouillage de l’information génétique) et avec les trritations subies.
Devant cette quantité de cellules anormales, il est étonnant que le cancer ne soit pas plus fréquent. Il existe certainement des défenses très efficaces de l’organisme et on commence à mieux cerner leurs complexitésOn suppose, bien sûr, que ces cellules se comportent comme des antigènes et que l’organisme fabrique contre elles des anticorps. Une autre hypothèse est que les lymphocytes T reconnaissent ces cellules comme anormales, les attaquent et les tuent directement par contact, grâce â des anticorps de surface.
Avec l’âge, la réponse immunitaire diminue, comme toutes les fonctions organiques, augmentant la probabilité qu'une cellule cancéreuse échappe aux défenses de l’organisme.
Tout ce qui provoque la production de cellules anormales en nombre élevé favorise le cancer. On conçoit donc bien le rôle de l’irritation chronique, des anomadies et de la vieülesse.
Expérimentalement, on sait qu’en dessous de 10^ cellules, le cancer est instable et peut être éliminé facilement de l’organisme. Au-delà de 10^ cellules, on admet que le cancer est fixé. Jusqu’à 10® cellules, il peut encore être détruit par les défenses organiques. On arrive alors au stade dit d’irréversibilité^®].
Le Cancer
La cancérogénèse est un phénomène fréquent et normal, la cancérisation est rare et constitue un accident.
Traitement de la maladie
En général, l’approche de la maladie cancéreuse est pluridisciplinaire. Les techniques de traitement spécifique sont essentiellement la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapiel^l.
Chaque radiothérapie et chimiothérapie ne détruit qu’un pourcentage donné de cellules malignes. Théoriquement, leur destruction complète ne peut être garantie.
Avant de parler de ces techniques, nous présenterons rapidement une autre voie de recherche importante: l'immunothérapie.
L’immunothérapie
Les mécanismes de défense immunitaire reconnaissent chaque cellule cancéreuse: ils sont capables de venir à bout de la dernière cellule maligne, mais ils ne peuvent agir efficacement que si le nombre de cellules cancéreuses n’excède pas leurs possibilités (< 10^).
Les années 1970 ont été marquées par l’espoir que l’on pourrait aider l’organisme à se “défendre” contre sa tumeur. 11 est en passe de se concrétiser et un certain nombre de faits existent: cancer et immunité sont liés chez l’homme comme le prouve la fréquence des cancers chez les malades greffés, subissant des traitements immunodépresseurs au long cours. L’immunothérapie n’en est donc encore qu’à un stade expérimentait^!.
La chirurgie
La chirurgie guérit près du tiers des cancéreuxt^l. Elle est donc l’arme essentielle contre le cancer. Elle constitue le moyen le plus radical et le plus sûr d’assurer la guérison d’un cancer en extirpant toutes les cellules cancéreuses, mais, pour cela, il faut que le cancer n’ait pas dépassé une extension loco-régionale. Sinon, elle peut servir à réduire la tumeur, à prolonger la survie de certains malades, ou encore à améliorer la qualité de leur survie.
Le Cancer
Chapitre 1 Introduction Générale 10
Les chances de guérison, après la chirurgie dite radicale, reposent sur l’absence de métastases à distance et sur la possibilité technique d’ablation complète de la tumeur.
La radiothérapie
La radiothérapie a pris en un demi-siècle une place importante en cancérologie, au fur et à mesure que ses techniques se perfectionnaient et que ses indications se précisaient. Elle s’adresse essentiellement aux tumeurs à extensions définies, pouvant être comprises en totalité dans des “volumes irradiés”. La mort des cellules malignes est causée par des radiations de courtes longueurs d'onde qui provoquent des lésions du matériel génétique, l’ADN, rendant la division cellulaire impossible.
Comme dans le cas de la chirurgie, la radiothérapie n'est très efficace que si le cancer n'a pas dépassé une extension loco-régionale: sinon, elle peut servir comme traitement palliatif (soulagement de douleurs).
La chimiothérapie
La chimiothérapie est un traitement général, systématique, capable d'interférer avec le processus de division cellulaire et donc capable d’atteindre toutes les cellules malignes. Ses indications majeures sont les localisations disséminées visibles ou présumées de la maladie cancéreuse. Elle peut aussi se proposer de réduire une tumeur avant un traitement loco-régional.
Elle peut être très efficace chez la souris: il est possible, avec une seule dose d’un seul produit, de tuer 99,99% d’une population de cellules malignes (leucémie L1210) sans tuer la sourisl^l. Cependant, le passage de l’efficacité biologique à l’efficacité clinique est un problème auquel la communauté scientifique se heurte encore actuellement.
11 n’est peut-être pas inutile de rappeler que la chimiothérapie n’est que l’aboutissement d’une longue chaîne qui débute par la mise au point de nouvelles molécules dotées d’activité cytotoxique, se poursuit par un long cheminement d’explorations animales et d’expertises toxicologiques extrêmement sélectives et conduit enfin, véritable heure de vérité, au lit du malade lors d'essais cliniques.
Le Cancer
Ainsi, entre le laboratoire et l’application médicale, un temps extrêmement long s’écoule avec, tout au long des différentes étapes, l’abandon de la quasi-totalité des produits proposés au départ. Seules quelques rares drogues auront pu prouver leur réelle efficacité et leur innocuité, souvent en fait très relative, et pourront ainsi entrer dans la panoplie du cancérologue^^®!.
Protocole des tests
La première étape dans l'étude des propriétés antitumorales d'une molécule est un large "screening" sur un éventail important de lignées cellulaires cancéreuses d'origine humaine!®!.
Les drogues actives, prises en considération pour de futurs essais sur les humains, doivent d’abord subir une étude toxicologique in vivo sur des souris, afin de déterminer la toxicité spécifique ainsi que la dose léthale pour 10% (LDio), 50% (LD50) et 90% (LD90) des animaux.
La dose initialement utilisée pour les essais cliniques correspond à 10% de la dose léthale LD 10 déterminée précédemment.
Les essais cliniques de Phase 1 sont réalisés dans le but de trouver les doses tolérées des nouveaux médicaments et pour identifier les effets toxiques de ces drogues sur les humains.
Les essais de Phase 11 tentent de définir le spectre d’activité du nouveau produit.
Les essais de Phase 111 sont réalisés sur des types de tumeurs spécifiques.
Les essais de Phase IV permettent d'étudier le rôle du nouvel agent thérapeutique dans les modes d’administration et les combinaisons de la chimiothérapie.
Le Cancer
Chapitre 1 Introduction Générale 12
Les Drogues Antitumorales
Il est commode de distinguer schématiquement:
□ les drogues agissant par interférence avec la synthèse des acides nucléiques et des protéines.
□ les drogues agissant par interférence avec la duplication de l’ADN et sa transcription.
□ les drogues agissant sur la mitose.
□ les drogues à actions complexes moins facilement systématisées.
Drogues agissant par interférence avec
la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines__________ ____________
On donne le nom d’antagonistes à des composés dont la formule chimique présente une ressemblance plus ou moins étroite avec celles de coenzymes ou de métabolites nécessaires à ces synthèses, mais qui en diffèrent suffisamment pour les remplacer de façon compétitive et aboutir ainsi à une inhibition des enzymes concernées et/ou à la formation d’acides nucléiques inefficacesl^l.
Le 5-fluorouracile, ou 5FU, est le plus utilisé des analogues des pyrimidines. La 6-mercaptopurine, ou 6MP, est convertie par les cellules sensibles en 6-
Les Drogues Antitumorales
mercaptopurine nucléotide, qui interfère avec diverses réactions concernées dans le métabolisme des purines.
Drogues agissant par interférence avec la duplication de TADN et sa transcription
Ce sont des agents alkylants ou intercalants. Ils agissent quelle que soit la phase du cycle cellulaire.
En général, les agents alkylants possèdent deux groupes alkyles très électrophiles. Ils ont donc une forte tendance à établir un lien avec des sites nucléophiles, dont sont particulièrement riches les acides nucléiques et certaines protéines. L’ADN est cependant leur cible privilégiée pour des raisons de cinétique d’action encore mal comprises t^l.
La présence de deux fonctions alkylantes va déterminer, via le principe actif, la formation d’un pont entre deux sites d’actions. Selon que ces deux sites seront situés sur le même brin ou sur les deux brins d’ADN, le pontage sera intra- ou intercaténaiire.
Fig. 1.4: Agents interférant avec la duplication et la transcription de l’ADN.
Les agents intercalants sont généralement des molécules planes, aromatiques ou hétéroaromatiques. Ils se fixent de manière non-covalente entre deux paires de bases et altèrent la structure hélicoïdale de l’ADN.
Dans les deux cas, la duplication et la transcription de l’ADN en sont affectées.
Les Drogues Antitumorales
Chapitre 1 Introduction Générale 14
Drogues agissant sur la mitose______________________________________
Ce sont tous des alcaloïdes extraits de plantes ou des dérivés de ces composés naturels. Leur cible biologique est la tubuline (protéine qui, lors de la mitose, polymérise pour former les microtubules et les microfilaments qui constituent le fuseau mitotiqueli^l).
Sont aujourd’hui d’intérét clinique notable, deux substances extraites de la pervenche Catharantus roseus: la Vinblastine, ou VLB, et la Vincristine, ou VCRli 11. Ces produits inhibent la polymérisation de la tubuline en microtubules.
Récemment, le Taxotère®, alcaloïde extrait de feuilles d'if Taxas baccata, a montré une activité antimitotique supérieure à celles de la VLB et de la VCRl^^l.
Actuellement, ce produit est arrivé au stade des tests cliniques de phase 111.
Contrairement à la VLB ou à la VCR, le Taxotère® favorise la polymérisation de la tubuline en microtubules et micro filaments. Par contre, il empêche la
"dépolymérisation" de ceux-ci, empêchant la migration des chromosomes vers les futures cellules fillesti^l.
L’action antimitotique de ces composés n’est pas forcément unique et pure; ainsi la Vinblastine, et dans une moindre mesure la vincristine, inhibent également la synthèse de l’ARNt, empêchant la formation de complexes entre celui-ci et les acides aminés et, partant, peuvent perturber d’une façon générale la synthèse protéiquel^l.
Les Drogues Antitumorales
Drogues à actions complexes
Certains cancers, comme les cancers du sein et de la prostate, sont hormonosensibles: la croissance et la différentiation de ces tumeurs sont contrôlées par les stéroïdes sexuels.
En dehors de la suppression par la chirurgie ou par irradiation d’une glande endocrine dont la sécrétion favorise la croissance du cancer, on peut administrer une hormone antagoniste pour inhiber l’hormone indésirable ou pour freiner directement la croissance du cancer.
Dans d'autres circonstances, on cherche à mettre une glande au repos par l'administration de fortes doses de l’hormone même qu’elle synthétise.
La prednisone est un corticostéroïde surrénal chimiothérapie! 14] _
très souvent utilisé en
Limitations de la chimiothérapie
Malgré toutes les drogues à notre disposition, la chimiothérapie ne permet que très rarement de guérir un malade atteint d’un cancer. 11 y a trois explications à celatsi:
□ l’absence de spécificité des drogues; elles agissent sur les tissus à croissance rapide, or il est des tissus normaux comme la moëlle osseuse et la muqueuse de l’intestin grêle qui ont également de hauts taux de croissance. Ceci limite l’utilisation de ces drogues.
□ la sensibilité des cellules tumorales; elles ne sont sensibles à la plupart des drogues que pendant leur multiplication. Les cellules au repos échappent à leur action. C’est pourquoi les cancers les plus sensibles au traitement chimique comme aux radiations, sont aussi les plus évolutifs.
□ la résistance des cellules malignes; il existe une certaine résistance spontanée ou acquise de certaines cellules malignes aux agents antitumoraux. Les
Les Drogues Antitumorales
Chapitre 1 Introduction Générale 16
cellules luttent par exemple contre la compétition des antimétabolites en fabriquant un excès d’enz3rmes qui permet une capacité de duplication des cellules dépassant les possibilités d’inhibition de l’agent chimique.
La solution à ces problèmes est cherchée dans les associations et les séquences de drogues afin de s’adapter aux cinétiques différentes des populations de cellules malignes et normcdes, et profiter ainsi de la synchronisation partielle des cellules malignes.
On peut être amené à proposer de nouvelles drogues chez des malades ayant épuisé l’effet des chimiothérapies habituelles ou bien chez des malades sur qui une chimiothérapie, pour des raisons de toxicité, est irréalisable.
11 s’agit souvent de produits dérivant de la modification chimique d’une molécule déjà connue.
Le but de la recherche de nouveaux analogues est toujours d’obtenir une efficacité au moins équivalente, en diminuant la toxicité ou en éliminant une toxicité particulièrement gênante.
Les Drogues Antitumorales
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
Comme la plupart des autres drogues, la grande majorité des agents antitumoraux couramment utilisés en chimiothérapie sont des composés organiques (alcaloïdes, antibiotiques, hormones,...).
Cependant, certains composés contenant des métaux trouvent également une application en chimiothérapie.
Certains auteurs ont classé ces composés de la manière suivantel^^l:
□ les complexes organométalliques, contenant par définition au moins un lien direct carbone-métaJ.
□ les complexes de coordination, résultant formellement d'une interaction entre le métal se comportant comme un acide de Lewis et une molécule organique dont au moins une fonction agit comme base de Lewis.
□ les complexes
k, dans lesquels le métal est lié au(x) carbone(s) par des interactions électroniques entre ses orbitales et les orbitales n (conjuguées ou non) du squelette carboné.
Mode d'action des complexes métalliques
L’ion métallique est connu pour réagir avec des molécules organiques contenant un atome d'azote, d'oxygène, de phosphore ou de soufre pour former des complexes de coordination. Les ligands organiques agissent comme des nucléophiles, tandis que l'atome de métal agit comme un électrophile. Le résultat de cette interaction est appelé coordination. Le nombre de coordination est défini par le nombre d'atomes directement liés à l'atome de métalt^®!.
Les molécules biologiques, contenant en général plusieurs hétéroatomes (azote, oxygène et soufre), sont capables d'interagir avec les ions métalliques pour former des complexes de coordination.
Ce type d'interaction joue un rôle essentiel dans les processus biologiquest^^I. La perturbation de processus métaboliques, basée sur la coordination d'une molécule biologique à un métal, peut provoquer la maladie ou même la mort.
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
Chapitre 1 Introduction Générale 18
Inversément, des processus biologiques non désirés peuvent être stoppés ou prévenus en utilisant des interactions métal-ligand.
En conclusion, la formation de complexes de coordination peut aussi bien produire que guérir le cancert^®!. Une des approches possibles du traitement du cancer pourrait donc être l'introduction de composés contenant des métaux, ces métaux étant capables de perturber les mécanismes de croissance et de multiplication incontrôlée des cellules de l'organisme en interagissant avec les molécules biologiques impliquées dans ces processus.
Les propriétés des composés organométalliques sont déterminées par la nature du(des) lien(s) carbone-métal. Pour une application médicale potentielle, la réactivité de la molécule vis-à-vis de l'oxygène de l'air et de l'humidité en général est déterminante. La bonne compréhension de ces propriétés est généralement le
"challenge" de tous les composés organométcdliquesl^^l.
Les composés organométalliques du bore, du silicium, du germanium, de l'étain, du plomb, de l'arsenic, de l'antimoine et des métaux de transition sont peu sensibles et même plutôt stables à l'air et à l'humidité. Leurs liens carbone-métal sont donc suffisamment stables pour permettre leur introduction dans des systèmes biologiques et leur acheminement vers les cellules malades.
Historique des complexes
métalliques en médecine____________________________________________
Suite aux nombreux cas connus d'empoisonnement aux métaux lourds, le monde scientifique a longtemps pensé que les composés contenant des métaux ne pouvaient être de bons agents thérapeutiques.
Ce n'est qu'il y a quelque temps que des études systématiques sur les relations entre la structure chimique et l'efficacité ou la toxicité des composés métalliques ont été entreprises. En 1931, Collier et Krauss décrivirent la première étude systématique dans le domaine des complexes métalliques antitumoraux
Ils furent les premiers à émettre l'idée, actuellement toujours admise, que l'activité antitumorale des composés contenant des métaux lourds n'était pas seulement due au métal, mais aussi au type et à la structure de ces composés, c'est-à-dire au nombre et au(x) type(s) de ligands qu'ils possèdent.
Aujourd'hui, l’intérêt pour les complexes métalliques en tant qu’agents antitumoraux potentiels est renforcé par le grand succès thérapeutique du Cis
tes Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
platine, composé inorganique, et de quelques complexes du platine de seconde génération, contenant des ligands organiques.
Le Cis-platine
^C1 H3N Cl /\
Cis-Platine
Le Cis-diamminedichloroplatine(Il), Cis-platine ou Cis-DDP fut synthétisé pour la première fois peir Peyrone, en 1844 12U. plus d'un siècle plus tard, en 1965, Rosenberg en découvrait les propriétés antitumoralest22]. H prouva que la configuration cis de ce composé était déterminante pour qu'il ait une influence sur l'inhibition de la tumeur, le composé trans ne possédant aucune activitét23]. De nos jours, le Cis-platine est une drogue souvent utilisée, seule ou en combinaison avec d’autres produitsl24]. n est surtout actif contre certaines tumeurs relativement rares telles que les carcinomes testiculaires et ovariens, les tumeurs du foie, de la nuque et du cerveau. Malheureusement, son utilisation est accompagnée d’effets secondaires graves résultant notamment d’une néphrotoxicité et d’une myélotoxicité qui limitent souvent son application.
Seconde génération des dérivés du platine
Tenant compte de l’expérience acquise avec les composés antitumoraux, les nouveaux dérivés du platine ne devraient pas avoir un spectre d’activité très différent du produit de référence, puisque leur mécanisme d’action est probablement similaire. L’idée est donc d’atteindre la même efficacité que celle du Cis-platine, tout en ayant une toxicité moindre.
C'est ainsi que le Carboplatine (figure 1.6.) fut développél251. Son activité antitumorale in vitro et in vivo est comparable à celle du Cis-platine 126],
Fig. 1 . 6 : Dérivés du platine de seconde génération.
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
Chapitre 1 Introduction Générale 20
Les essais cliniques ont montré que la néphrotoxicité et la myélotoxicité du Carboplatine sont nettement plus faibles que celles du Cis-platine[27l.
L’évaluation de leur activité cytotoxique respective n’a montré aucune différence statistiquet28].
Aujourd'hui, le Carboplatine est préféré au Cis-platine pour le traitement de patients souffrant de défaillance rénalel^I.
L’iproplatine est un autre complexe du platine ayant atteint le stade des tests cliniques en 1981; il a montré peu de toxicitél^si. D’autres études sont en cours pour déterminer s’il est avantageux de l’utiliser en remplacement du Cis-platine.
De par leurs propriétés chimiques différentes, les complexes antitumoraux non dérivés du platine pourraient agir sur d’autres tumeurs que celles affectées par le Cis-platine.
Bien sûr, il est plus difficile de trouver des produits actifs selon cette voie, car on ne peut se baser sur une relation structure-activité établie, comme c’est le cas pour les dérivés du platine. Cependant, quelques résultats ont pu être obtenus.
Complexes d'autres métaux que le platine
11 n'y a que peu de complexes métalliques, autres que ceux du platine, qui ont réussi à atteindre le stade des tests cliniques. Parmi ceux-ci, signalons deux composés du germanium, le Spirogermanium (dont nous reparlerons plus loin) et le Germanium 132, des sels de gallium et le Budotitane (figure 1.7.).
Fig. 1.7: Complexes métalliques étant arrivés au stade des tests cliniques.
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
Des métallocènes, ainsi que certains complexes métalliques contenant du ruthénium (figure 1.8.), ont déjà été étudiés dans les systèmes de tests précliniques [3*^1.
OSM c 2 [ .OSM c 2 Cl—Ru—Cl Me2SO'^ (
OSM c 2
Métallocène (M = Ti, V, Nb, Mo) /ran^-RuCl2(DMSO)4 Fig. 1.8: Complexes métalliques étudiés dans les tests précliniques.
Les composés de Tétain_____________________________________________
En 1982, Narayananl^H rapporte que, sur les 700 dérivés organostanniques testés par le NCI (National Cancer Institute), 25% se sont révélés actifs, in vivo, contre la leucémie P388 de la souris; 48% des dérivés diorganostanniques (R2SnX2) testés furent actifs, pour seulement 9% des dérivés triorganostanniques (RsSnX) testés.
Depuis plusieurs années, notre laboratoire, dont l'activité est axée sur la recherche de composés organostanniques ayant des propriétés antitumorales potentielles, a synthétisé de nombreux composés diorganostanniques dont beaucoup se révélèrent actifs in vitro sur deux lignées cellulaires cancéreuses d’origine humaine, MCF-7, une tumeur mammaire, et WiDr, une tumeur du colon[32].
L’analogue di-n-butylstannique du Carboplatine, le “Carboétain”, a été synthétisé dans notre laboratoire son activité antitumorale in vitro est supérieure à celle du Cis-platine (figure 1.9.).
Bu2Sn
composés IDso (ng/ml) testés MCF-7 WiDr
"Carboétain" 63 121 Cis-platine 850 624
Fig. 1.9: Activité antitumorale du “Carboétain"; doses pour lesquelles la croissance de 50% des cellules cancéreuses testées est totalement inhibée.
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
Chapitre 1 Introduction Générale 22
Récemment, plusieurs dérivés diorganostanniquest34]^ mais également triorganostanniques, synthétisés dans notre laboratoire, ont montré une activité cytotoxique particuliérement intéressantel^Sl (composés 1 à 6 de la figure 1.10.);
lors de tests in vitro sur les tumeurs MCF-7 et WiDr, ces produits se sont montrés plus actifs que le Cis-platine et d’autres produits couramment utilisés en chimiothérapie (tableau 1.1.).
composés testés
ID50 (ng/cm3) MCF-7 WiDr
1 68 51
2 38 163
3 11 18
4 14 17
5 6 15
6 100 131
Cis-platine J 850 624 Etoposidet^S] 187 624 Doxorubicine [36] 63 31 Mitomycine C[36] 3 17 Fig. I.IO: Composés organostanniques Tableau I.l: doses pour lesquelles la croissance
synthétisés dans notre laboratoire. de 50% des cellules cancéreuses testées est totalement inhibée.
Depuis, certains de ces dérivés ont été testés in Seul le composé 2 a montré une activité antitumorale suffisamment intéressante pour la poursuite de son étude in vivo.
11 a été suggéré que les diorganoétedns de type R2SnX2 ou RR’SnX2 auraient un mode d’action comparable à celui du Cis-platine: une espèce formellement représentable comme “R2Sn2+”, par ailleurs mal définie, se lierait aux atomes d’azote de l’ADNt^®!.
Cependant, l’étain IV, ayant une géométrie tétraédrique, ne peut former des complexes plan-carré avec l’ADN, contrairement aux dérivés du platine. L’espèce R2SnX2 pourrait former un complexe octaédrique avec l’ADN, en formant des liaisons coordinatives en positions cisI^S).
Toutefois, des travaux récents suggèrent que les interactions entre les diorganoétains et l’ADN s’établiraient plutôt sur les groupes phosphates de celui- ci, plutôt qu’au niveau de ses atomes d’azotel‘^'^1.
Les Complexes Métalliques en Thérapie du Cancer
But du Travail
Lors d’une étude sur les propriétés physiologiques de systèmes hétérocycliques, Rice et ses collaborateurs synthétisèrent une série de dérivés diversement substitués contenant un noyau azaspiranniquel'^^J (composés 1 et 2 de la figure 1.11.).
Z = CH2, CHR', 0, S, NR' R = CH2CH2CH2N(CH3)2 Fig. I.ll; Composés azaspiranniques synthétisés par Rice.
Ils observèrent une diminution de l’activité cytotoxique lorsque le méthylène (Z = CH2) est remplacé par un oxygène, un soufre ou un azote (Z = O, S, N). La plus grande activité fut trouvée pour une monosubstitution sur le groupe méthylène par un substituant t-butyle (Z = CHR' ; R' = ^Bu).
En appliquant le principe des bioisostères (Appendice B, page 110), Rice synthétisa les composés où Z = SiMe2 et où, dans le composé substitué (Z = CHR': R' = ^Bu), le groupe t-butyle est remplacé par le groupe triméthylsilylel42].
Ceux-ci se révélèrent aussi actifs que les composés carbonés (inhibition complète in vitro de la croissance de la tumeur humaine pour une concentration de 1.10'^
g/ml).
Il synthétisa également le dichlorure de N-(3-N,N-diméthylammoniopropyl)-2- azonia-8,8-diéthyl-8-germaspiro[4.5]décane['^21, composé mieux connu sous le nom de Spirogermanium.
Ce composé doublement hydrochloré montre une augmentation spectaculaire de l'activité antitumorale, en comparaison de celle des dérivés carboné et silylé. En effet, pour une concentration de 1.10"® g/ml, on observe non seulement une inhibition complète de la croisscmce de la tumeur, mais également une atrophie et
But du Travail
Chapitre 1 Introduction Générale 24
une dégénérescence de 95% des cellules cancéreuses, ce qui ajoute un élément de
"quasi-guérison" à cette activité.
Depuis, le Spirogermanium est devenu le premier composé contenant du germanium à avoir été testé cliniquement comme agent antitumorall'^'^l.
11 montre une activité cytotoxique in vitro sur de nombreuses cultures cellulairesl'^^1.
La phase 1 de l’étude clinique a révélé de la neurotoxicité et surtout un état de léthargie, des vertiges et de rataxleï"^®]. D’autres effets secondaires comme la perte de goût, des nausées et vomissements sont réversibles. 11 n’y a pas eu de signe de toxicité hématologique, rénale ou hépatique.
Durant la phase II des essais cliniques, la drogue a montré une certaine activité sur les l5nmphomes malins, le cancer des ovaires, le cancer du sein et le cancer de la prostatet'^^-'*^®’'’^®].
Expérimentalement, la drogue produit une inhibition significative de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines. Une étude a suggéré que le Spirogermanium agit au niveau des microtubules, en interagissant avec la tubuline!®®].
Une découverte intéressante est son activité in vitro sur des souches aussi bien sensibles que résistantes à la chloroquine. Aussi, des essais cliniques de cette drogue en tant que médicament potentiel contre la malaria semblent indiqués!®^1.
Notre objectif_______________________________________________________
Les bons résultats des tests antitumoraux obtenus pour plusieurs dérivés organostanniques s5mthétisés dans notre laboratoire nous ont motivés à tenter de synthétiser le composé isostère du Spirogermanium contenant un atome d’étain, le "Spiroétain", afin de compléter de surcroît la série étudiée par Pdce.
But du Travail
La SyntJaèse du Spiroétain permettra de:
□ compléter les corrélations structure-activité des squelettes carbonés de type azaspiranne.
□ vérifier si une augmentation du caractère métallique, dans une même famille de molécules chimiques, permet d’augmenter l’activité antitumorale, comme le suggère Rlce.
□ examiner si un dérivé tétraorganostannlque peut avoir une activité cytotoxique intéressante, contrairement à ce qui est généralement observét^H.
But du Travail
O
Première Approche de la Synthèse du Spiroétain
Au cours du chapitre précédent, nous avons vu combien les qualités antitumorales du Spirogermanium ont attiré l'attention du monde scientifique et combien il serait intéressant de synthétiser son analogue stannylé, le Spiroétain, dans l'espoir que l'activité cytotoxique de ce dernier soit supérieure à celle du Spirogermanium.
Dans la première partie de ce chapitre, nous verrons comment le Spirogermanium a pu être synthétisé et les raisons pour lesquelles, dans le cas du Spiroétain, nous avons opté pour un schéma de S5mthèse différent.
Dans la deuxième partie, nous analyserons les réactions effectuées et les difficultés rencontrées lors de ce premier essai de S5mthèse du Spiroétain.
Lors de leurs études sur les composés azaspiranniques, Rice et ses collaborateurs ont toujours utilisé la même stratégie de synthèsef^^]; qg partent d’une molécule cyclique contenant une fonction cétone (figure II. 1.).
Cette molécule est la clé de voûte de leur synthèse dans la mesure où le carbone cétonique est appelé à devenir le carbone spirannique de la molécule finale.
Synthèse du Spirogermanium
Z v_y ,c=o
Z = R2C, R2Si
Fig. n.i ; Le carbone cétonique devient le carbone spirannique de la molécule finale.
Synthèse du Spirogermanium
Chapitre 2 Première Approche de la Synthèse du Spiroétain 27
En résumé, pour toutes les molécules azaspiranniques, ils synthétisent en premier lieu le cycle à six atomes comprenant une fonction cétone, puis, à partir de cette cétone, le cycle à cinq atomes contenant le groupe 3-(N,N- diméthylamino) propylamino.
La synthèse du Spirogermanium s’inspire de la même stratégie: elle est représentée à la figure 11.2.
Problème lié à l’atome d’étain
Comme nous pouvons le remarquer, les étapes n°® 2, 3 et 5 de la synthèse du Spirogermanium font intervenir des acides forts.
Or, étant donné leur plus grande polarisabilité, les liaisons carbone-étain sont beaucoup plus facilement rompues par des réactifs électrophiles que les Uaisons carbone-germanluml^^]
La stratégie de synthèse du Spirogermanium ne peut donc être appliquée telle quelle pour synthétiser le Spiroétain car les étapes n°® 2, 3 et 5 mèneraient plus que probablement à la rupture d’un ou de deux liens carbone-étain.
Synthèse du Spirogermanium
Il faudrait, dans notre cas, synthétiser en premier lieu le cycle à cinq atomes, contenant le groupe (3-N,N-diméthylaminopropyl)amino, puis le cycle à six atomes, de manière à introduire l’atome d’étain lors de la dernière étape et éviter ainsi tous les problèmes dus aux hydrolyses acides, fréquemment utilisées en synthèse organique.
Proposition Initiale pour la Synthèse du Spiroétain
Les réactions utilisées pour la synthèse des dérivés azaspiranniques étant plutôt simples et ayant de bons rendements, il a été décidé, dans un premier temps, d'utiliser une voie de synthèse la plus proche possible de celle utilisée par Rice.
Dès lors, il a fallu sélectionner une cétone qui nous permette de synthétiser le cycle à cinq, tout en gardant la possibilité de générer le cycle à six en introduisant l’atome d’étain lors d’une étape ultérieure (figure II.3.).
...3c^^‘^^2CH2CH2NMe2 ... ^ \,^^^CH2CH2CH2NMe2
R R
Fig. n.3: Stratégie proposée pour synthétiser le Spiroétain.
Analysons les différentes manières de synthétiser un cycle organostannique.
Synthèse de cycles organostanniques_______________________________
La littérature mentionne trois méthodes pour la synthèse de cycles organostanniquest54,551;
□
