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Cancer et schizophrénie : données épidémiologiques et hypothèses étiopathogéniques
Cancer in patients with schizophrenia: epidemiologic data and etiopathogenic aspects
F. Limosin
Reçu le 23 décembre 2009 ; accepté le 7 février 2010
© Springer-Verlag France 2010
RésuméEn lien avec la fréquence du tabagisme et du syn- drome métabolique, les patients souffrant de schizophrénie ont une prévalence élevée de pathologies organiques et un risque de mortalité prématurée deux à trois fois supérieur à celui constaté en population générale. Concernant le cancer, la prévalence globale serait au moins égale à celle retrouvée en population générale, mais la mortalité supérieure, princi- palement pour le cancer du sein chez la femme. Cet article propose une synthèse des principaux résultats épidémio- logiques, ainsi que des facteurs de risque et de protection impliqués.
Mots clésCancer · Facteur de risque · Mortalité · Prévalence · Schizophrénie
AbstractPartly due to the frequency of smoking and meta- bolic syndrome, patients with schizophrenia have a higher prevalence of somatic diseases and a rate of premature death 2–3 times higher than in the general population. The global prevalence of cancer is at least as high in patients with schizophrenia in comparison to the general population, and higher mortality, especially for breast cancer in women. This article is a review of epidemiologic data on the topic, and of the risk and protection factors involved in the comorbidity between cancer and schizophrenia.
KeywordsCancer · Risk factor · Mortality · Prevalence · Schizophrenia
Introduction
On assiste depuis une quarantaine d’années à une augmen- tation progressive et constante de l’espérance de vie dans l’ensemble des pays occidentaux. Entre 1950 et 2004, l’es- pérance de vie a augmenté de 13,3 ans pour les hommes et de 14,6 ans pour les femmes, soit d’une année supplémentaire environ tous les quatre ans [6]. En 2006, en France métro- politaine, l’espérance de vie moyenne était estimée à 84,1 ans pour les femmes et 77,2 ans pour les hommes [20].
Dans le champ des troubles mentaux, cet allongement de l’espérance de vie est également constaté chez les patients souffrant de schizophrénie, même s’il est de moindre ampleur, avec un risque de mortalité prématurée (avant l’âge de 65 ans) deux à trois fois supérieur à celui constaté en population générale et une espérance de vie en moyenne amputée de 20 % [7,21]. La première cause de cette surmor- talité est le suicide [14], mais les autres causes de mortalité (causes accidentelles, causes médicales) sont également sur- représentées chez les patients schizophrènes ; c’est particu- lièrement le cas des maladies cardiovasculaires et respiratoires [10]. Cette surreprésentation s’explique en grande partie par une augmentation des facteurs de risque liés à la maladie (sédentarité, tabagisme, alcoolisme, mau- vaise hygiène alimentaire) ou aux traitements, comme le syndrome métabolique induit par certains antipsychotiques.
Ainsi, la prévalence du syndrome métabolique est deux à trois fois plus élevée chez les patients souffrant de schizo- phrénie qu’en population générale, ce syndrome multipliant le risque de présenter une maladie cardiovasculaire d’un fac- teur 1,5 à 3 et celui de développer un diabète d’un facteur 1,3 à 4,2 [5,15].
Le moindre accès aux soins somatiques des patients schi- zophrènes représente un autre facteur explicatif de la sur- mortalité observée dans ce groupe de patients. Chez le patient schizophrène, les pathologies somatiques sont dépis- tées plus tardivement et bénéficient d’une prise en charge thérapeutique souvent moins rigoureuse. De fait, les patients
F. Limosin (*)
Service universitaire de psychiatrie, hôpital Corentin-Celton (AP–HP), université Paris-Descartes, 4, parvis Corentin-Celton, F-92130 Issy-les-Moulineaux cedex, France
e-mail : frederic.limosin@ccl.aphp.fr
Unité Inserm 894, équipe 1, centre de psychiatrie et de neurosciences, 2 ter, rue d’Alésia,
F-75014 Paris, France
DOI 10.1007/s11839-010-0238-6
schizophrènes présentent souvent des difficultés d’identifi- cation des symptômes d’alerte (douleur, fièvre, etc.), parfois interprétés comme des manifestations délirantes, ainsi qu’une moins bonne observance des traitements proposés.
De surcroît, ces patients n’ont que rarement un médecin généraliste référent. Ainsi, l’étude nord-américaine CATIE a montré que 30 % des patients schizophrènes inclus souf- fraient d’un diabète non traité, 62 % d’une HTA non traitée et 88 % d’une dyslipidémie non prise en charge [18].
Données épidémiologiques sur la prévalence du cancer chez les patients souffrant
de schizophrénie
La prévalence du cancer chez les patients schizophrènes est encore aujourd’hui source de débats et de controverses, les études épidémiologiques ayant rapporté des résultats beau- coup plus contrastés que dans le domaine des troubles méta- boliques ou des affections cardiovasculaires, voire des résultats contradictoires.
La première explication à cette absence de consensus est liée à la relative hétérogénéité méthodologique des études concernées. Certaines se sont focalisées sur l’incidence des cancers, d’autres sur les taux de mortalité imputable, certai- nes ont privilégié une approche prospective, d’autres ont consisté en des recueils rétrospectifs plus ou moins documen- tés, certaines ont tenu compte des sous-types histologiques, d’autres non. Enfin, pour les études de cohorte, les durées de suivi ne sont pas homogènes, et le poids des variables confondantes, notamment celles directement impliquées comme facteurs de risque, n’a pas toujours été pris en compte.
Dans les années 1980, les études épidémiologiques de Mortensen et Juel [16,17] ont retrouvé une incidence des can- cers du poumon et de la prostate significativement inférieure à celle constatée en population générale, mais, à l’inverse, une plus grande incidence des cancers du pancréas et du sein chez la femme. Pourtant, malgré ces résultats contrastés, c’est la diminution d’incidence des cancers du poumon et de la prostate qui retiendra l’attention, les études ultérieures se fixant pour objectif principal de répliquer ces résultats en faveur d’une « protection » des patients schizophrènes contre la survenue de certains cancers.
Globalement, ces études confirmeront la plus faible inci- dence du cancer de la prostate, mais retrouveront une plus grande fréquence des cancers du sein chez la femme.
Concernant les autres localisations et toute localisation confondue, les études se révéleront contrastées, avec des incidences parfois comparables, parfois supérieures, parfois inférieures à celles constatées en population générale [2,3,16,17,19,23].
Cohorte nationale française
En 1993, une cohorte nationale de patients schizophrènes a été constituée avec pour objectif principal un suivi prospec- tif annuel avec évaluation des taux et des causes de morta- lité. Au total, 122 secteurs de psychiatrie adulte répartis sur l’ensemble du territoire ont accepté de participer à l’étude, permettant d’inclure 3 434 patients schizophrènes (à l’exclu- sion des formes schizoaffectives qui, afin d’homogénéiser le groupe de patients, n’ont pas été retenues) d’âge moyen 37,8 ans, avec 64 % d’hommes, 76 % de célibataires, 12 % de salariés et 52 % de formes paranoïdes, ce qui cor- respond aux pourcentages retrouvés dans d’autres cohortes nationales, attestant de la représentativité de la population étudiée [14].
Concernant l’analyse de la variable principale, la morta- lité, les comparaisons des taux en fonction des causes indi- quées sur les certificats officiels de décès ont été effectuées après ajustement sur l’âge et le sexe par calcul des ratios standardisés de mortalité (RSM), en comparaison à la popu- lation de l’enquête décennale de 1991 de l’Insee–Credes, représentative de la population générale française, pour les 18–64 ans.
Les données recueillies à l’inclusion des patients ont per- mis de vérifier l’importance des facteurs de risque de patho- logies somatiques, comme le tabagisme (56 % de fumeurs contre 33 % au sein de l’échantillon apparié de population générale, avec, pour une consommation quotidienne d’au moins 20 cigarettes, trois fois plus d’hommes et cinq fois plus de femmes qu’en population générale). Toujours à l’in- clusion, on retrouvait une prévalence d’épilepsie deux fois plus élevée qu’en population générale, 1,5 fois plus élevée pour le diabète, mais équivalente pour les cancers et les maladies cardiovasculaires.
À 11 ans, la mortalité toutes causes confondues était de 13,9 % (n= 476), soit un RSM de 3,6 chez l’homme et de 4,3 chez la femme (Tableau 1), le suicide étant la première cause de mortalité, avec des RSM respectifs de 14,3 et de 16,7.
Concernant les taux de mortalité et les RSM attribuables aux cancers, la tendance globale était celle d’une plus forte mortalité par cancer parmi les patients schizophrènes, mais uniquement significative chez la femme (Tableau 2). En fonction des localisations tumorales et si on ne retient que les deux sous-types suffisamment représentés (sein et pou- mon), on constate une surmortalité significative pour le can- cer du poumon chez l’homme et pour le cancer du sein chez la femme. Les facteurs de risque identifiés pour la mortalité par cancer du poumon étaient l’âge et la durée du tabagisme [22].
Si on compare nos résultats à ceux des études de mortalité méthodologiquement comparables, on constate là encore une grande hétérogénéité, à l’exception du cancer du sein (Tableau 3).
Hypothèses étiopathogéniques
Un certain nombre de facteurs de risque et de facteurs de protection peut être avancé pour rendre compte de la com- plexité des liens entre schizophrénie et cancer, complexité qui se traduit notamment, comme on l’a vu précédemment, par des données épidémiologiques d’incidence et de préva- lence pour le moins contrastées.
Facteurs de risque Facteurs de vulnérabilité
Le tabagisme, la consommation d’alcool et de toxiques, plus fréquents qu’en population générale, ainsi qu’une hygiène
alimentaire de mauvaise qualité constituent des facteurs de vulnérabilité à la survenue de cancers. De surcroît, l’hyper- prolactinémie induite par certains antipsychotiques peut être incriminée dans la survenue de certains cancers, du sein notamment [13].
Facteurs de moins bon pronostic, susceptibles d’accroître la mortalité
Comme on l’a évoqué en introduction, l’absence de suivi somatique des patients souffrant de schizophrénie, leur éven- tuelle négligence par rapport aux symptômes somatiques, leur moindre observance des traitements prescrits peuvent induire des dépistages plus tardifs et compromettre l’effica- cité des traitements anticancéreux.
Tableau 1 Mortalité toutes causes confondues à 11 ans de suivi
Hommes Femmes
Attendu (n) Observé (n) RSM IC 95 % Attendu (n) Observé (n) RSM IC 95 %
Toutes causes 94,3 337 3,6a 3,3–3,9 32 139 4,3a 3,7–5,1
Suicide 7,9 113 14,3a 12,5–16,5 1,8 30 16,7a 12,9–21,8
Cancer 34 46 1,4 NS 14,7 28 1,9a 1,4–2,8
Maladies CV 16,7 41 2,5a 1,9–3,4 5,4 29 5,4a 3,9–7,6
Maladies digestives 6,1 11 1,8 NS 2,1 5 2,4 NS
Causes neurologiques 1,7 11 6,4a 3,8–10,8 0,9 4 4,3a 1,8–10,7
Infections 4,3 16 3,7a 2,4–5,9 0,7 2 2,7 NS
Accidents 9 16 1,8a 1,1–2,9 1,8 6 3,3a 1,7–7,1
RMS : ratios standardisés de mortalité ; CV : cardiovasculaires ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; NS : non significatif.
aRSM significatifs.
Tableau 2 Mortalité par cancers à 11 ans de suivi
Hommes Femmes
Attendu (n) Observé (n) RSM IC 95 % Attendu (n) Observé (n) RSM IC 95 %
Tout cancer 34 46 1,4 NS 14,7 28 1,9a 1,4–2,8
Poumon 10,6 23 2,2a 1,6–3,3 2,0 3 1,5 NS
Sein – – 4,0 11 2,8a 1,6–4,9
Côlon 1,5 1 0,7 NS 0,8 4 5,0a 2,1–12,0
Foie 1,9 1 0,5 NS 0,3 0 – –
Estomac 1 1 1,0 – 0,3 6,7a 2,0–22,0
Pancréas 1,5 2 1,3 NS 0,6 1 1,7 NS
Testicule 0,1 1 10a 2,1–49,0 – –
Prostate 0,7 1 1,4 NS – –
Vessie 0,7 2 2,9 NS 0,1 0 – –
ORL 0,8 4 5,0a 2,1–12,0 0,1 0 – –
Cutané 0,4 0 – – 0,2 1 5,0 NS
RMS : ratios standardisés de mortalité ; IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % ; NS : non significatif.
aRSM significatifs.
Facteurs de protection Facteurs génétiques
Quelques études d’épidémiologie génétique sont en faveur de l’implication de facteurs génétiques de protection chez les patients souffrant de schizophrénie. Ainsi, l’étude de Levav et al. en 2007 [12] retrouvait une incidence de cancers significativement diminuée parmi les apparentés au premier degré de patients schizophrènes. Néanmoins, d’autres études ne confirment pas ces résultats. En biologie moléculaire, plu- sieurs équipes ont tenté d’identifier des polymorphismes de gènes impliqués dans les mécanismes étiopathogéniques liés non seulement à la schizophrénie, mais également au cancer.
Parmi ces polymorphismes, on peut citer le polymorphisme du gène codant pour la neuréguline-1, protéine impliquée dans l’adhésion et la migration cellulaire [9], ou celui du gène codant pour la catéchol-O-méthyltransférase, à l’origine d’une augmentation du taux de catécholamine o-quinone adrénochrome aux effets hallucinogène et antitumoral [8].
Facteurs immunitaires
Cette hypothèse incrimine le rôle du NF-κB et des cytokines pro-inflammatoires. Le NF-κB est fortement impliqué dans la prolifération tumorale, le développement de métastases et la chimiorésistance [24]. De même, certaines cytokines pro- inflammatoires (IL-1, IL-6, TNFα, IFNα) sont impliquées dans l’apparition et l’évolution des néoplasies [1]. Or, il a été montré que le stress induit dans des conditions expéri- mentales entraînait une augmentation des taux sanguins de NF-κB et de ces cytokines pro-inflammatoires. Dans ce modèle, l’hypothèse proposée est que les patients schizo- phrènes, du fait d’une moindre réactivité émotionnelle, pré- sentent une moindre augmentation de ces molécules en réponse au stress, d’où un certain niveau de protection vis- à-vis des processus néoplasiques induits [11].
Neuroleptiques
Sur le plan épidémiologique, l’étude de Dalton et al. [4] sur une cohorte de 25 000 sujets traités par neuroleptiques
retrouvait une diminution (bien que non significative sur le plan statistique) du risque de cancer (odds ratio = 0,82 [0,56- 1,19]). Ce sont principalement les phénothiazines qui ont été incriminées (chlorpromazine, perphénazine, trifluorpéra- zine) par un mécanisme d’inhibition de la croissance cellu- laire imputable à unedownregulationdu récepteur du facteur de croissance épidermique et par un effet antagoniste de l’activité de la calmoduline. Une autre hypothèse est celle de l’augmentation du taux de prolactine, à l’origine d’une diminution du taux de testostérone, susceptible de diminuer l’incidence du cancer de la prostate.
Conclusion
Malgré des données épidémiologiques dont on a souligné l’hétérogénéité, principalement due à la grande sensibilité des études d’incidence aux biais de sélection et à l’impact des variables confondantes, la plus grande exposition des patients souffrant de schizophrénie à plusieurs facteurs de risque (tabac, alcool notamment) suggère que l’incidence globale des cancers est au moins égale à celle retrouvée en population générale. Les données de mortalité sont en revan- che plus claires, retrouvant une mortalité plus élevée, princi- palement pour le cancer du sein chez la femme.
Dans une perspective de santé publique et de prévention, et afin de corriger une surmortalité prématurée encore nette- ment plus élevée chez les patients schizophrènes, l’accent doit être mis sur l’évaluation et la prévention des facteurs de risque, et sur l’amélioration de la prise en charge soma- tique de ces patients.
Conflit d’intérêt L’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt.
Références
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Tableau 3 Comparaison de nos résultats avec les principales études de mortalité antérieurement réalisées Tran
et al. [22]
Buda et al. [2]
Mortensen et Juel [16]
Mortensen et Juel [17]
Waddington et al. [23]
Ösby et al. [19]
Cohen et al. [3]
Tous cancers H NS NS ➨
NS ➨
NS ➨
F ➨ NS ➨ NS ➨ ➨ ➨
Poumon H ➨ ➨ NS
F NS
Sein F ➨ ➨ ➨
NS : non significatif.
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