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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Picron, J.-F. (2012). Synthèse et étude de récepteurs calix[6]aréniques porteurs de fluorophores (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des Sciences – Chimie, Bruxelles.
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Laboratoire de Chimie Organique
Synthèse et étude de récepteurs
calix[6]aréniques porteurs de fluorophores
Thèse de doctorat présentée en vue de l’obtention du grade de Docteur en Sciences
Jean-François Picron
Octobre 2012
Promoteur :
Pr. Ivan Jabin
ULB
Laboratoire de Chimie Organique
Synthèse et étude de récepteurs
calix[6]aréniques porteurs de fluorophores
Thèse de doctorat présentée en vue de l'obtention du grade de Docteur en Sciences
Jean-François Picron
Octobre 2012
Promoteur :
Pr. Ivan Jabin
ULB
A mes Amis,
Saint François d'Assise
Une thèse, au début, ça ressemble à une colline... Elle est jolie, elle donne envie de la gravir... Quand on s’en approche, on se rend vite compte qu’elle est plus élevée que de loin, la colline devient montagne... Alors on commence l’ascension, parce qu’on se dit qu’arriver là- haut, cela doit valoir le coup... Mais la pente est raide, très raide par moments, parfois glissante, alors on retombe parfois bien bas... Heureusement, en cours de route, on peut compter sur le soutien de créatures souvent extraordinaires qui vous construisent des échelles, créent des passages, déblaient le terrain, des sherpas qui vous enlèvent quelques kilos des épaules en somme... Ces quelques lignes sont dédiées à ces persoimes, qui m’ont aidé à gravir la montagne Thèse...
Pour commencer, je voudrais remercier le Pr. Ivan Jabin, Chef de Service au LCO, pour m’avoir accueilli dans son laboratoire pendant ces 6 années, pour ses conseils avisés, ses suggestions, sa patience et surtout pour les (nombreuses) corrections qu’il a bien voulu apporter au présent manuscrit malgré ma manie du timing serré ! Ca n’a pas toujours été simple, mais il y a aussi eu pas mal de bons moments... Au bout du compte, je pense ne pas me tromper en disant que, tous les deux, nous n’oublierons jamais mon passage au LCO !
J’aimerai aussi remercier les Pr. Luhmer, Vandenbranden, Kirsch-Demesmaeker, Bartik et le Dr. Colasson d’avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse.
Un merci particulier aux Pr. Reinaud et Bartik et au Dr. Colasson pour leur collaboration dans le cadre de ce travail et les discussions que nous avons pu avoir.
Je voudrais également remercier le PRIA pour le financement de cette thèse.
Un grand merci à tous mes collègues d’aventure, mémorants et doctorants passés ou présents pour leur soutien pendant mes moments d’angoisse, pour avoir survécu à mes cris dans le bureau et pour la bonne humeur qui a toujours régné entre nous : Alice, Angélique, Damien, Steven, Axel, Alexandra, Alex, Manu, Benjamin C., Gaël, Benjamin L., Mickaël, Coryse, Gaëlle, Guillaume D., Mélanie, Anne, Eveline, François, Jean, Myriam, Edouard, Stéphane, Fabien, Sébastien, Jonathan, Alix, Yassine, Minh-Dung, Larla, Xavier ...
Un merci particulier à Alice, Angélique, Gaël et Roy pour l’ultime relecture de ce manuscrit.
Angélique « Chouchou », tu es la plus ancienne du labo, la pioimière, tu as d’abord été ma « maman du labo » au cours de mon mémoire ! Tu as toujours été là pour me remonter le moral, pour me détendre les cervicales (wouw ca rime !), on a passé beaucoup de bons moments ensemble ! Merci pour ta bonne humeur (enfin, pas toujours....!!!), ton sourire et tes conseils. Je te souhaite tout le meilleur pour la fin de la rédaction et la suite, courage, le bout du tunnel est proche ! Alice, « le récepteur sélectif à poils urticants »... que dire ? Nous avons vécu les débuts du LCO ensemble, et j’espère qu’on y aura laissé un peu de « notre patte » ! Tes crises d’humeur (bonnes ou mauvaises :D) résonneront encore longtemps dans mes oreilles ! Merci de m’avoir soutenu jusqu’au bout ! J’espère pour toi beaucoup de réussite avec ta Spin-Off. Et je n’oublie pas ta promesse d’embauche !!! Alexandra, avant de t’attaquer aux béta-carbolines & co., toi aussi tu faisais partie de la « Calixteam » en participant à mes travaux, un tout grand merci pour ce boulot, pour ton calme et ton sourire ! Je ne te souhaite également que du succès pour la poursuite de ta thèse et dans ta vie en général ! Merci à
neurones ont passé (notre réputation n’est plus à faire !), les innombrables concerts, les attaques de poils... Merci pour tous ces bons moments ! Tu m’as emmené dans tes lipides cationiques pendant ton mémoire pour m’évader un peu de mes calixarènes, puis tu t’es lancé toi aussi dans l’ascension, je te souhaite beaucoup de succès pour finaliser cette thèse ! Manu « Mon Bon Manu », tu es arrivé parmi nous sage comme une image, mais tu as compris la Belgique, et la Belgique t’a adopté ! Merci pour « les tartes du vendredi », pour tous les grands moments qu’on a passé - et qu’on passera- ensemble, dans un tram sur roues ou ailleurs ! Que tout se passe au mieux pour toi dans ton nouveau boulot. Gaël, un tout grand merci pour ton soutien informatique, et bonne chance avec tes calix ! Alex, j’attendrai aussi dans quelques années une invit’ pour ta défense de thèse, d’ici là, que tes calix soient gentils avec toi ! Aux futurs nouveaux doctorants du service, Roy, Céline, Sarah : j’espère pour vous une réussite au PRIA et beaucoup de succès avec vos projets respectifs ! Et Roy, mange nondidjou ! Je voudrais également remercier le Dr. Mickaël Ménand pour son calme, les conseils et les explications qu’il m’a fournit au cours de son passage au LCO. Axel ! MacGyver ! Il vous fait un PC avec un corps de chauffe, une balle de foot, 10 gobelets Guillaume Gillet, un détrompeur et un fil ! Merci pour ce que tu es, pour les soirées foot et pour les coups de main informatiques ! Mes pensées vont également aux PATGS du Service, Jessica, Marc, Georges et Mohamed, sans qui tout ne tournerait pas si rond ! Une dédicace spéciale pour Michel, notre «joyeux et dynamique retraité », merci pour ta bonne humeur et pour tout ce que tu as géré au cours de la rénovation du Service, tout ça n’aurait pas été possible sans toi ! Un énorme merci à Rita d’Orazio du CIREM pour sa disponibilité et les nombreux relevés des spectres d’échantillons RMN !
Merci également aux «People du P2 », Javiera, Jonathan G., Kevin, Matthieu...
également à Ludo et Lionel pour m’avoir coaché au cours des études photophysiques... Je tiens le bon porte-cellule !
Une mention spéciale à Emilio pour avoir participé au cours de son mémoire aux études spectrophotométriques et ITC de mes composés avec succès ! Un tout grand merci, tu as fait un super boulot ! Courage pour ton PRIA, quelques uns de tes futurs calixarènes, tes futurs enfants, t’attendent avec impatience dans le congélateur ! Beaucoup de succès pour la suite !
Merci à tous ceux qui, de près ou de loin, ont contribué par leur présence, par leurs sourires, par le fait d’avoir parcouru un bout de chemin ensemble, à faire de toutes ces années ULBistes une période inoubliable. Je pense notamment à tous mes anciens cokoteurs, Jonathan C., JF, Frédéric, Guillaume T., Isa, Maud, Laurie... Vous êtres bien trop nombreux pour que je parvienne à tous vous citer mais non moins exceptionnels.
Un petit retour en arrière s’impose ! Je voudrais remercier profondément le Pr.
Benjamin Elias de m’avoir donné le goût de la synthèse, d’avoir cru en moi et d’être toujours positif Merci pour les discussions humaines que nous avons pu avoir ensemble, tes conseils et ta motivation.
Je tiens également à remercier Catherine, ma féministe préférée, pour avoir accordé un peu de temps à la relecture de ce manuscrit et pour les innombrables concerts auxquels nous avons assisté ensemble !
Et puis, il y a ceux qui, un jour, débarquent dans votre vie et vous comprenez vite que ceux-là vous suivront pour longtemps.... J’aimerais adresser mes plus sincères et profonds remerciements à Olivier et Nicolas pour leur soutien pendant cette rédaction et pour tous les à-
back ! Merci d’être là les gars, vous êtes les Amis sur qui tout le monde devrait pouvoir compter...
Et puis, il y a Lui, Yusuf ! Merci à toi ma croquette, d’être à mes côtés depuis plus de 2 ans maintenant, même si je suis conscient de ne pas toujours être un cadeau. Tu n’as pas toujours compris dans quoi je m’étais embarqué, mais tu m’as toujours épaulé au maximum et m’a toujours aidé à évacuer le stress. Je ne serais sûrement pas arrivé au bout sans toi... Merci de m’avoir attendu, parfois bien tard la nuit, et de m’avoir aidé à franchir le mur.
Enfin, il y a celle sans qui je ne serais pas là ! Du plus profond de mon cœur, je voudrais remercier ma maman d’avoir toujours cm en moi, d’avoir les mots pour me réconforter et de m’avoir soutenu de manière inconditioimelle comme elle l’a fait tout au long de ces aimées. La vie n’a pas toujours été sympa avec toi, mais la page est tournée et tu vas de l’avant. Je ne te le dis pas assez, mais tu es une personne exceptionnelle.
procurent un apport théorique important en reconnaissance moléculaire et peuvent trouver des applications en nanoscience, science séparative, biologie, médecine, catalyse, chimie analytique, science des matériaux ou industrie alimentaire. Dans le cadre de la reconnaissance moléculaire, les calix[6]arènes sont des candidats de choix car ils possèdent des arguments structuraux uniques et une cavité hydrophobe de taille propice à l’inclusion de petites molécules organiques. De plus, de nombreuses méthodes ont été mises au point pour les modifier chimiquement. Ainsi, dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la complexation d’anions, de paires/triades d’ions de contact (anion et ammonium(s) associé(s)) ou de cations métalliques et de molécules neutres. Ces complexations sont classiquement mises en évidence par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RAIN).
Toutefois, cette méthode souffre d’un manque de sensibilité, et nous nous sommes donc proposé de développer une nouvelle génération de calix[6]arènes portant des fluorophores, ce qui permettait la détection d’analytes présents en faible concentration dans le milieu par des méthodes spectrophotométriques. A notre cormaissance, seuls de rares exemples de calix[6]arènes porteurs de fluorophores ont été décrits pour la détection de paires/triades d’ions de contact ou de cations métalliques et de molécules neutres. Notre démarche est donc tout à fait originale dans le sens où la cavité du récepteur est exploitée, au contraire de la plupart des exemples décrits dans la littérature qui n’utilisent que des sites de complexation extra-cavité.
Deux types de récepteurs ont été étudiés : les calix[6]trisurées qui sont capables de complexer des anions et des paires d’ions et les calix[6]trisimidazoles qui peuvent coordiner un ion métallique et une molécule neutre. En ce qui concerne le fluorophore, nous nous sommes particulièrement intéressés au pyrène, connu pour son aptitude à former des excimères, facilement détectables par fluorimétrie.
Ainsi, le calix[6]trispyrénylurée, portant un site de reconnaissance pour anions au niveau de son petit col, a été synthétisé avec succès. La haute flexibilité de la stmcture associée à la taille importante des groupes pyrène du récepteur ont conduit à des problèmes de stœchiométrie pour la complexation de la plupart des anions dans le CDCI3 et dans un mélange CDCI3/CD3CN. Toutefois, fanion sulfate est le seul à être reconnu en stœchiométrie 1:1 par ce récepteur avec une constante d’association élevée, déterminée avec précision par fluorimétrie. Ce récepteur est même sélectif pour le sulfate dans le DMSO. Un problème de sélectivité du mode de reconnaissance, lié à la flexibilité du récepteur et à l’encombrement des groupes pyrène, a été observé avec des paires d’ions de type RNH3^‘ (X'=anion).
Toutefois, de manière remarquable, la complexation de triades d’ions de type ammoniumTBAS04 (ammonium = PrNH3^, HexNH3^, DodNH3^ TMA*, pyrrolidinium) a pu être observée au sein du récepteur avec une sélectivité assurée par la cavité du calixarène, ceci par spectroscopie de RMN ainsi que par des méthodes spectrophotométriques. Un mécanisme d’adaptation induite de la stmcture du récepteur a en outre été observé au cours de la complexation de ces ammoniums de tailles différentes.
Trois récepteurs calixfôjtrisimidazoles portant des fluorophores de type pyrène, dansyle ou dérivé du benzothiazole au niveau du grand col ont également été obtenus. La complexation de cations métalliques tels que Zn^^, Cd^^, Co^^, Mg^^, Cu^ ou Cu^^ a pu être détectée par fluorimétrie, méthode qui a également permis de déterminer les constantes d’association de ces complexes, ce qui n’était pas possible par spectroscopie RMN. Le complexe zincique du récepteur trisimidazole trispyrényle a pour sa part permis d’inclure des amines primaires linéaires (PrNH2, DodNH2) ainsi qu’un dérivé de la dopamine, composé d’importance biologique, au sein de la cavité avec une haute sélectivité assurée par un effet cavitaire du calixarène. En outre, la complexation de ces espèces a pu être mise en évidence par fluorimétrie avec une grande sensibilité via une modification du rapport Im/Ie du fluorophore en présence de l’amine d’intérêt endo-complexée. La fonctionnalisation sélective d’un invité ditopique complexé dans la cavité du récepteur a également pu être réalisée. Enfin, l’utilisation de multiples méthodes d’analyse (RMN, UV-Vis, fluorimétrie, TTC) pour mettre en évidence les phénomènes de complexation a permis de montrer leur complémentarité et de mettre en lumière certaines de leurs limites.
Tous ces travaux prometteurs permettent de valider le concept de détection d’espèces neutres ou chargées par des calix[6]arènes porteurs de fluorophores via des méthodes spectrophotométriques avec une haute sélectivité assurée par la cavité du calix[6]arène.
can be useflil for the understanding of molecular récognition processes and can be applied in varions areas such as nanoscience, séparation science, biology, medicine, catalysis, analytical chemistry, material science or food industry. In this context, calix[6]arenes are particularly attractive because they possess unique structural features and a hydrophobie cavity whose size is suitable for the encapsulation of small organic molécules. Moreover, the Chemical flmctionalization of calixarenes is relatively easy to achieve. Thus, in this work, we were interested in anions and ion pairs/triads (associated anion and ammonium) récognition, and in métal cation and neutral molécules récognition. These complexation phenomenons are classically studied using nuclear magnetic résonance (NMR). However, a limitation of this method is his lack of sensitivity. The development of a new génération of calix[6]arenes bearing fluorophores was very attractive since they could enahle détection of analytes in small concentration by spectrophotometric methods. To our knowledge, only few examples of fluorescent calix[6]arenes for the détection of associated ion pairs or métal cation and neutral molécule hâve heen described so far. In this context, our strategy was quite original since we wanted to use the cavity of the receptors for the récognition process. Indeed, most of the examples found in the literature concem calixarene based fluorescent probes that only involve extra-cavity récognition sites.
Two types of receptors based on a calix[6]arene scaffold hâve been studied : calix[6]trisurea that are able to form complexes with anions and associated ion pairs on one hand, and calix[6]trisimidazole that are knovra for métal ion and neutral molécule récognition on the other hand.
Conceming the fluorescent group, we were particularly interested in pyrene, which is well known for forming excimeres that are easily detectahle using fluorescence spectroscopy. Thus, a new compound hearing a récognition site for anions at the level of his small rim has heen successfully synthesized:
calix[6]trispyrenylurea. The high flexibility of the calixarene structure and the large size of the pyrene groups led to stoichiometry problems in the case of anions complexation in CDCI3 and in a CDCI3/CD3CN mixture. However, the sulfate anion is the only one to be recognized by this receptor with a 1:1 stoichiometry and a high association constant determined using fluorescence spectroscopy.
Calix[6]trispyrenylurea is even more sélective for sulfate in DMSO. A lack of selectivity conceming the récognition mode has been observed in the case of the binding of ion pairs (RNH3X) and has also been attributed to the flexibility of the receptor and the size of the pyrene substituent. However, the sélective complexation of ammoniumTBAS04 ion triads by this receptor (ammonium = PrNH3^, HexNH3^, DodNH3*, TMA^, pyrrolidinium) has been observed using NMR spectroscopy as well as spectrophotometric methods. The selectivity of the récognition process is ensured by the calixarene cavity. Moreover, the e«c/o-complexation of these varions ammonium ions involves an induced-fit process of the calixarene skeleton. Three new calixfôjtrisimidazole compounds bearing either pyrene, dansyle or benzothiazol groups at the level the wide rim hâve also been synthesized in good yields.
Coordination of métal cations such as Zn^^, Cd^^, Mg^^, Cu^ or Cu^”^ by these receptors could be detected by fluorescence spectroscopy. Such a method also enabled the détermination of the association constant of these complexes. Afterward, we chose to study the récognition properties of the Zn complex of the trisimidazole trispyrenyl dérivative toward neutral molécules. Thus, guests such as linear primary amines (PrNH2, DodNH2) and a dopamine dérivative (a molécule of biological interest) hâve been included in the heart of the receptor with a great selectivity controlled by the calixarene cavity. Besides, this interesting sélective binding of amino guests has been evidenced by fluorimetric means with a high sensitivity via the modification of the Im/Ir ratio of the fluorophore moiety. A complexed ditopic guest was also fiinctionalized in a sélective way. Finally, the varions analytical methods that hâve been used for the study of the récognition phenomenon (NMR, UV-vis spectrophotometry, fluorescence spectroscopy, ITC) hâve shown their complementarity and some of their limits.
Ail these promising work validâtes the concept of détection of neutral or charged species via spectrophotometric methods using fluorescent calix[6]arenes with a high selectivity ensured by the cavity of the receptors.
Chapitre 1 : Introduction Générale... 1
1. La chimie supramoléculaire... 2
2. Les récepteurs moléculaires... 4
3. Les caiixarènes... ... 6
3.1. Mobilité conformationelle des caiixarènes... 8
3.2. Les calix[4]arènes... 9
3.3. Les calix[6] arènes... 10
3.4. Les stratégies de rigidification des calix[6]arènes... 11
3.4.1. La chimie de coordination... 11
3.4.2. L’auto-assemblage... 12
3.4.3. Les ponts covalents... 13
4. Complexation d’anions et de paires d’ions par des dérivés caiix|6]aréniques... 14
4.1. Complexation d’anions... 14
4.1.1. Facteurs influençant la complexation d’un anion... 15
4.1.2. Les différents types de récepteurs pour anions... 18
4.1.2.1. Récepteurs chargés... 18
4.1.2.2. Récepteurs neutres... 20
4.1.2.2.1. Récepteurs non calixaréniques... 20
4.1.2.2.2. Récepteurs à base de calix[6]arènes... 23
4.2. Complexation de paires d’ions... 27
4.2.1. Introduction... 27
4.2.2. Les récepteurs hétéroditopiques calix[6]aréniques pour paires d’ions dissociés... 30
4.2.3. Les récepteurs hétéroditopiques calix[6]aréniques pour paires d’ions de contact... 32
4.2.3.1. Les calix[6]cryptamides... 34
4.2.3.2. Les calix[6]crypturées... 35
4.2.3.3. Le calix[6]trisurée... 37
4.2.3.4. Un récepteur hétérotritopique pour triades d’ions de contact... 38
5.2. Les complexes entonnoirs : des modèles biomimétiques... 40
6. Détection des espèces invitées... 48
6.1. La speetroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN)... 48
6.2. La calorimétrie à titrage isotherme... 50
6.3. Les méthodes spectrophotométriques... 54
6.3.1. Photophysique des senseurs fluorescents... 57
6.3.1.1. Le transfert d’électron photo-induit (PET)... 57
6.3.1.2. La formation/extinction d’excimères... 61
6.3.1.3. Le transfert de charge photo-induit (PCT)... 64
6.3.1.4. Le transfert d’énergie par résonance de fluorescence (FRET)... 67
6.3.2. Exemples de calix[6]arènes fluorescents... 70
6.4. Gamme de constante d’association accessible par les différentes méthodes d’analyse... 78
7. Objectifs... 82
Chapitre 2 : Synthèse et étude d’un récepteur fluorescent pour unions et paires d’ions... 86
1. Présentation de la cible... 87
1.1. Synthèse du récepteur 46... 88
1.2. Caractérisation du composé 46 par speetroscopie de RMN... 91
2. Etudes des propriétés de complexation de 46 par speetroscopie de RMN... 96
2.1. Etudes de la complexation d’anions... 96
2.1.1. Méthodologie utilisée... 96
2.1.2. Etudes dans le CDCI3... 100
2.1.3. Etudes dans le mélange CDCI3/CD3CN (1 : 1)... 109
2.1.4. Etudes dans le DMSO-de... 116
2.1.5. Résumé et discussion des résultats obtenus avec les unions... 120
2.2. Complexation de paires d’ions organiques... 122
2.3. Complexation de triades d’ions organiques... 131
2.3.3. Etude comparative des récepteurs trisphénylurée 27 et trispyrénylurée 46 en
solvant protique... 145
3. Etudes des propriétés de complexation du récepteur 46 par des méthodes spectrophotométriques... 152
3.1. Etudes par spectroscopie UV-visible... 152
3.1.1. Etude de la complexation de TBABF4... 154
3.1.2. Etude de la complexation de TBA2SO4... 154
3.1.3. Etude de la complexation de la triade PrNH3TBAS04... 156
3.2. Etudes par fluorimétrie... 159
3.2.1. Etude de la complexation de TBA2SO4... 159
3.2.2. Etude de la complexation de la triade PrNH3TBA2S04... 162
4. Etudes des propriétés de complexation par expériences de titrage par calorimétrie isotherme (ITC)... 164
4.1. Etude de la paire d’ions TBABF4... 164
4.2. Etude de la triade d’ions PrNH3TBAS04 dans le chloroforme... 165
4.3. Etudes menées avec le récepteur 27... 166
4.4. Etudes menées avec le récepteur 46... 168
4.5. Discussion des résultats obtenus par ITC... 169
5. Discussion concernant les constantes d’association obtenues via les différentes méthodes d’analyse... 170
6. Conclusions et perspectives... 173
Chapitre 3 : Synthèse et étude de récepteurs pour cations métalliques et molécules neutres... 175
1. Introduction... 176
2. Synthèse et étude de récepteurs modèles... 177
2.1. Synthèse des calix[6]trisimididazole tris(thio)urée modèles 60a et 60b... 177
2.2. Caractérisation par spectroscopie RMN des calix[6]trisimididazoles tris(thio)urée modèles 60a et 60b... 180
2.3. Etude du calix[6]trisimididazole trisurée 60a... 182
2.3.3. Etude du complexe zincique de 60a... 186
2.3.3.1. Etude de la complexation d’anions... 187
2.3.3.2. Etude de la complexation de molécules neutres... 189
2.3.3.2.1. Utilisation d’un invité monotopique... 189
2.3.3.2.2. Utilisation d’un invité ditopique... 194
2.3.3.2.2.I. Etude de complexation d’un invité ditopique... 194
2.33.2.2.2. Modification sélective d’un invité ditopique... 196
2.4. Etude du calix[6]trisimididazole tristhiourée 60b... 202
2.4.1. Etude de complexation de Zn^^... 202
3. Synthèse et étude de récepteurs fluorescents... 203
3.1. Synthèse des calix[6]trisimididazoles fluorescents 62, 63 et 64... 203
3.2. Caractérisation des calix[6]trisimididazoles fluorescents 62, 63 et 64... 204
3.3. Etudes de la complexation de cations métalliques par les récepteurs 62, 63 et 64... 209
3.3.1. Méthodologie... 209
3.3.2. Etude du récepteur trisImUBT 62... 210
3.3.2.1. Par spectroscopie RMN... 210
3.3.2.2. Par fluorimétrie... 217
3.3.3. Etude du récepteur trisImDz 63... 224
3.3.3.1. Par spectroscopie RMN... 224
3.3.3.2. Par fluorimétrie... 225
3.3.4. Etude du récepteur trisImUPyr 64... 229
3.3.4.1. Par spectroscopie RMN... 229
3.3.4.2. Par fluorimétrie... 231
3.3.5. Résumé et discussion des résultats concernant la complexation de cations métalliques... 237
3.4. Etudes de complexation de molécules neutres polaires par le complexe zincique du récepteur 64... 240
3.4.1 Choix du récepteur et des invités... 240
3.4.2. Synthèse et caractérisation du complexe zincique du récepteur 64... 242
3.4.4. Etude de la complexation de molécules neutres polaires par fluorimétrie... 247
4. Conclusions et perspectives... 253
Chapitre 4 : Partie expérimentale... 255
1. Méthodes... 256
1.1. Spectrométrie infrarouge... 256
1.2. Spectrométrie de masse... 256
1.3. Spectroscopie de Résonance Magnétique Nucléaire (RMN)... 256
1.3.1. Mode opératoire type pour un titrage par spectroscopie RMN 'H... 257
1.4. Spectrométrie d’absorption... 257
1.4.1. Mode opératoire type pour un titrage par spectrométrie d’absorption... 257
1.4.2. Détermination des coefficients d’absorption molaire par spectrométrie 258 d’absorption... 1.5. Spectrométrie d’émission... 258
1.5.1. Mode opératoire type pour un titrage par spectrométrie d’émission... 258
1.6. Calorimétrie à titrage isotherme (ITC)... 259
1.6.1. Mode opératoire type pour un titrage par ITC... 259
2. Traitement des données... 259
2.1. Détermination de la stœchiométrie des complexes anioniques... 259
2.2. Détermination des constantes d’association K... 261
2.2.1. Par spectroscopie RMN 'H... 261
2.2.2. Par spectrophotométrie d’absorption... 263
2.2.3. Par spectrophotométrie d’émission (fluorimétrie)... 264
2.2.4. La méthode de Hildebrand-Benesi... 265
3. Synthèses des composés... 268
Bien que nous n’ayons pas rencontré de problèmes, il est connu que les sels
de perchlorate (C
104') et les azotures (Ns') sont potentiellement explosifs et
doivent êtres manipulés en petites quantités et avec les précautions
adéquates.
e : Coefficient d’absorption molaire 5 : Déplacement chimique
Z) : Inclus
X : Longueur d’onde V : Fréquence
AG : Variation d’énergie libre de Gibbs AH® : Variation d’enthalpie
AS®: Variation d’entropie A : Absorbance
A' : Anion AcO' : Acétate
AHPU ; V-(6-aminohexyl)-V’-phénylurée Ax : Axial
BARP : Tétrakis(3,5-trifluorométhyl)phénylborate : Cation
CHEF : Chelation-Enhanced Fluorescence CIS : Complexation Induced Shift
COSY : Corrélation Spectroscopy DAH : 1,6-diaminohexane DMF : Diméthylformamide DMSO : Diméthylsulfoxyde DodNH2 : Dodécylamine DodNH3^ : Dodécylammonium
DopaOMe : 3,4-diméthoxyphényléthylamine E : Eau
Eq : Equatorial
ESI : Electrospray lonization eT : Transfert d’électron ET : Transfert d’énergie EtOH : Ethanol
F : Intensité de fluorescence Fl : Fluorophore
FRET : Transfert d’énergie par résonance de fluorescence G : Graisse
h : Constante de Planck HB : Hildebrand-Benesi HeptNH2 : Heptylamine HexNH2 : Hexylamine HexNHs^ : Hexylammonium HexOH : Hexanol
HMBC : Heteronuclear Multiple-Bonds Corrélation spectroscopy HOMO : Highest Occupied Molecular Orbital
HRMS : High Resolution Mass Spectroscopy
HSQC : Heteronuclear Single Quantum Corrélation spectroscopy
IMI : Imidazolidin-2-one IR : Infra-rouge
ITC : Isothermal Titration Calorimetry K : Constante d’association
L : Molécule neutre polaire
LCO : Laboratoire de Chimie Organique LUMO : Lowest Unoccupied Molecular Orbital M : Métal
MS : Mass Spectroscopy nm : nanomètre
PCT : Transfert de charge photo-induit PET : Photo-induced Electron Transfert PhNCO : Phénylisocyanate
Pic : Picrate
PrNHi : Propylamine PrNHs"^ : Propylammonium Pyrro : Pyrrolidin-2-ohe R ; Récepteur
r : Référence interne RI : Complexe RX : Rayon-X S : Solvant
So : Etat électronique singulet fondamental S] : Premier état électronique singulet excité SN2 : Substitution nucléophile d’ordre 2 T : Température absolue
Ta ; Température ambiante TAC; 1,3,5-triazacyclohexane TBA : Tétra-«-butylammonium /Bu : TerZ-butyle
TEA : Triéthylamine
TFA : Acide trifluoroacétique
TfO‘ : Triflate (trifluorométhanesulfonate) THF : Tétrahydrofiirane
TMA : Tétraméthylammonium Tren : Tris(2-aminoéthyl)amine Ts : Tosyle
UV ; Ultra-violet
Introduction générale
1. La chimie supramoléculaire
En 1894, Emil Fischer propose un modèle de type « clef-serrure » pour décrire les interactions enzyme-substrat.’ Bien que des travaux postérieurs montrent que les réactions enzymatiques ne peuvent pas toutes être décrites de cette manière, cette contribution donne la première définition claire de la complémentarité moléculaire, concept important de la biochimie, plus tard repris par la chimie supramoléculaire.
La chimie supramoléculaire est un vaste domaine de recherche qui vise à concevoir des édifices stabilisés par des liaisons non covalentes entre plusieurs molécules organiques ou inorganiques. C’est Jean-Marie Lehn (Prix Nobel de Chimie en 1987) qui a permis de formaliser les concepts de la chimie supramoléculaire. Il en donna la définition suivante : « Au-delà de la chimie moléculaire, fondée sur la liaison covalente, s ’étend ainsi un domaine qu 'on peut nommer supramoléculaire : la chimie des interactions moléculaires, des associations de deux ou plusieurs espèces chimiques, les complexes, et de la liaison intermoléculaire »}
Par comparaison à la chimie moléculaire, la chimie supramoléculaire s’intéresse à des entités plus complexes : les super-molécules et les systèmes poly-moléculaires organisés et maintenus par des interactions non-covalentes. Ces super-molécules sont caractérisées par leur disposition spatiale, leur architecture ou superstructure. Elles possèdent des propriétés structurales, conformationnelles, thermodynamiques, cinétiques et dynamiques bien définies.^
La super-molécule est constituée de plusieurs partenaires, le récepteur et le substrat, fixés sélectivement ensemble par des interactions non-covalentes. La reconnaissance moléculaire, la transformation et le transport constituent les fonctions de base de ces nouvelles espèces. Par ailleurs, les super-molécules peuvent s’associer entre elles ou avec d’autres entités pour conduire à des dispositifs moléculaires et supramoléculaires plus complexes (Figure 1-1).
' Fischer, E. Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1894, 27, 2985-2993.
^ Lehn, J.-M. Leçon inaugurale au Collège de France, 1980.
^ Lehn, J.-M. Supramolecular Chemistry, VCH, Weinheim, 1995.
CHEMISTRY
MOLECULAR SUPRAMOLECULAR
SELF-ASSEMSLY SELF-ORQANtSATION
MOLECULAR ANO SUPRAMOLECULAR
DEVCES
FUNCTIONAL COMPONENTS
Figure 1-1. De la chimie moléculaire à la chimie supramoléculaire : molécules, super-molécules, dispositifs moléculaires et supramoléculaires. Figure reprise de J.M. Lehn, Nobel Lecture, 1987.
Les molécules établissent entre-elles des liaisons non-covalentes et constituent la nouvelle
« super-molécule ». Les molécules qui la composent ne sont en rien modifiées dans leur intégrité chimique, ce nouvel ensemble supramoléculaire peut toutefois acquérir des propriétés nouvelles que les molécules qui le constituent ne possédaient pas. La cohésion entre les différentes entités est assurée grâce à l’établissement d’interactions non-covalentes de faible énergie (en comparaison avec la liaison covalente) : liaisons de coordination, liaisons hydrogène, interactions ioniques, interactions de Van der Waals, etc (Tableau l-l)."*
Tableau 1-1. Les interactions mises enjeu en chimie supramoléculaire.
Types d’interaction Energies (KJ/mol)
Van der Waals <5
Liaison H 1 à 120
CH-7t/ CHar-7t 1
Cation-7i ,
L
1 à 80n-n
JI
Ion - ion 200 à 300
Ion - dipôle 50 à 200
Dipôle - dipôle 5 à 50
De coordination~i
L
200 à 350(métal/ligand)
J1
Steed, J.W.; Turner, D.R.; Wallace, K.J. Core Concepts In Supramolecular Chemistry And Nanochemistiy, John Wiley & Sons, Chichester, 2007.
L'étude des interactions non-covalentes et des relations entre fonction et structure sont à la base de la compréhension des systèmes biologiques. En effet, la chimie supramoléculaire est fortement impliquée dans les processus biologiques,^ elle a ainsi connu un essor considérable ces trente dernières années, dans le cadre de la compréhension de ces systèmes. Par exemple, les processus d’auto-assemblage sont omniprésents dans la nature, la vie n’aurait probablement pas atteint la complexité dont elle fait preuve aujourd’hui sans eux. Ces processus sont impliqués dans l’assemblage de deux brins d’ADN en double hélice permettant le stockage de l’information génétique, la formation de la capsule de certains vims, le maintien de la bicouche phospholipidique constituant la membrane cellulaire, etc.^
2. Les récepteurs moléculaires
A l’image de ce qui se fait dans la nature, le chimiste s’est attelé à mettre au point des systèmes supramoléculaires capables de reconnaître des espèces chimiques diverses. Ainsi, les récepteurs moléculaires synthétiques sont au cœur de la chimie supramoléculaire. Ils procurent un apport théorique important en reconnaissance moléculaire et peuvent trouver des applications en nanoscience, science séparative, biologie, médecine, catalyse, chimie analytique, science des matériaux ou industrie alimentaire.’ Historiquement, les travaux ont surtout porté sur la mise au point de récepteurs artificiels pour cations (ions métalliques et ammoniums) et, depuis les travaux précurseurs de Pedersen et Lehn, un grand nombre d'exemples ont été décrits.* * Par la suite, des récepteurs destinés à la complexation de molécules neutres^ ou d'anions'*^ ont été développés.
Beaucoup reste cependant à faire dans ce domaine pour obtenir des systèmes sélectifs et stables notamment dans l'eau. Un défi important de ces prochaines années consiste donc à développer de
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Pour des revues sur la complexation d'anions, voir par exemple: Beer, P. D.; Gale, P. A. Angew. Chem. Int. Ed.
2001, 40, 486-516. Gale, P.A. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3746-3771.
nouvelles familles de molécules possédant un squelette de base qui soit aisément modulable pour des applications de reconnaissance en milieu organique et aqueux.
Dans le cadre de ce travail, nous nous intéresserons plus particulièrement aux récepteurs moléculaires présentant une cavité. Ces récepteurs concaves sont généralement des macrocycles pouvant encapsuler des molécules organiques. Ils sont communément appelés « cavitands ». On peut citer les cucurbit[n]uriles,'’ les résorcin[n]arènes,'^ les cyclotriveratrilènes,’^ les cryptophanes,*'* les calix[n]arènes ou encore les cyclodextrines’^ (Figure 1-2). Les processus de reconnaissance hôte-invité s’effectuent via les interactions faibles décrites dans le Tableau 1-1.
Figure 1-2. Exemples de récepteurs moléculaires macrocycliques possédant une cavité.
" Isaacs, L. Chem. Comm. 2009, 6, 619-629.
Kozlowski, C.A.; Kudelska, W.; Konczyk, J. in Macrocyclic Chemistry, 363-392, 2010.
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Lincoln, S.F.; Pham, D.C. in Supramolecular Chemistry: From Molécules to Nanomaterials 2012, 3, 954-981.
OH
HO-^
Cucurbit[6]uril Calix[4]arène Cryptophane A
3. Les calixarènes
Dans le cadre de la reconnaissance moléculaire, les calix[n]arènes sont a priori des candidats de choix car ils possèdent des arguments structuraux uniques et une cavité polyaromatique propice à l’inclusion de petites molécules organiques. De plus, de nombreuses méthodes ont été mises au point pour les modifier chimiquement.
L’histoire des calixarènes débute à la fin du 19™^ siècle avec les travaux inachevés d’Adolf von Baeyer. Celui-ci obtint un goudron résineux par réaction du résorcinol avec du formaldéhyde en milieu acide.'® Les techniques de l’époque ne permirent cependant pas de caractériser le(s) produit(s) formé(s). Début 1900, Léo Baekland chauffa cette même résine, ce qui produisit un solide dur et cassant : la Bakélite.'^ Dans les années 1940, Zinke décrivit, en adaptant les travaux de Baeyer, la synthèse de cyclotétramères par la réaction en catalyse basique dup-tert-butylphénol avec le formaldéhyde.'* Le groupe de Comforth indiqua dans les années 50 que Zinke avait en fait synthétisé des mélanges.'® Gutsche et ses collaborateurs identifièrent dans ce mélange des tétra-, hexa- et octamères cycliques au cours des années 70. Il est actuellement considéré comme le « père » des calixarènes, c’est d’ailleurs lui qui leur doima leur nom. Dans les années 80, ce même groupe décrivit une procédure simple et reproductible pour la synthèse des p-/er?-butylcalix[n]arènes (n = 4, 6 ou 8) avec de très bons rendements à partir de réactifs peu coûteux. Ceci engendra l’augmentation rapide des recherches sur le sujet dans les armées 1990, de même que l’augmentation du nombre de publications et de revues scientifiques (Figure 1-3).
Ainsi, plus de 600 publications relatives aux calixarènes et à leurs propriétés paraissent chaque année depuis une décennie.
Von Baeyer, A. Ber. 1872, 5, 25, 280, 1094.
Vincens, J.; Harrowfield, J. Calixarènes in the nanoworld, 2006, Springer.
Zinke, A. ; Ziegler, E. Ber. 1941, B74, 1729-1736.
Un historique sur les calixarènes : Kappe, T. J. Inc. Phenom. Macrocycl. Chem. 1994, 19, 3-15.
“ Gutsche C.D. Org. Synth. 1989, 68, 234.
Figure 1-3. Evolution du nombre de publications relatives aux calixarènes au cours des 40 dernières années.^'
Les calix[n]arènes sont des molécules macrocycliques composées de n sous-unités phénoliques parasubstituées reliées entre elles par des méthylènes pontants. Ils sont issus de la réaction de macrocyclisation du /7-t5M-phénol avec le formaldéhyde en présence d’une base. Le nombre d’unités phénoliques peut varier de 4 à 20, dépendant des conditions de réaction (base utilisée, température,...) (Schéma 1-1). La présence des groupes tBu en position para des groupes phénol est indispensable à l’obtention de calixarènes en une étape avec de bons rendements. De rares exemples de p-aryl-calixarènes ont été décrits avec de moins bons rendements.^^
OH
p-fBu-calix[n]arène Schéma 1-1. Schéma de synthèse des p-/Bu-calix[n]arènes.
n = 4, base = NaOH, rdt = 49%
n = 6, base = KOH, rdt = 88%
n = 8, base = LiOH, rdt = 65%
Etymologiquement, le terme « calixarène » provient de la fusion des mots « calice », en référence à la forme de vase {calix en grec) que les calixarènes peuvent adopter, et « arène », pour les cycles aromatiques formant les parois de ce vase.
Graphique réalisé d’après le nombre de publications apparaissant sur la base de données SciFinder® en juillet 2012.
Gutsche, C.D. ; Pagoria, P.F. J. Org. Chem. 1985, 50, 5795-5802.
Depuis le début des années 90, ils ont été étudiés au niveau moléculaire (modifications structurales)^^ et supramoléculaire (conception de récepteurs, par exemple)^"* et ils ont fait l’objet de nombreux brevets. Une des applications industrielles les plus connues consiste en l’extraction du césium radioactif des solutions de produits de fission des centrales nucléaires par un calix[4]couronne.^^
3.1. Mobilité conformationelle des calixarènes
Les p-tBu-calixarènes sont conformationellement flexibles et une inversion cône-cône est possible via l’inversion des unités aromatiques. Ce mouvement d’inversion cône-cône implique le passage de l’un des deux substituants à l’intérieur de la cavité, soit par le basculement des groupes hydroxyles (voie 1), soit par le basculement des groupes tBu (voie 2) lorsque le nombre d’unités phénoliques est supérieur à 5 (Figure 1-4). Comme nous le verrons au cours de ce travail, cette mobilité conformationnelle a des conséquences importantes sur les propriétés de complexation de ces récepteurs et complique leur étude par spectroscopie de RMN.
p-fBu-calix[n]arène en conformation cône
voie 1 voie 2
Figure 1-4. Les deux modes d'inversion des unités phénoliques des p-rBM-calix[n]arènes.
Casnati, A.; Domiano, L.; Pochini, A.; Ungaro, R.; Carramolino, M.; Magrans, J.O.; Nieto, P.M.; Lopez-Prados, J.; Prados, P.; de Mendoza, J.; Janssen, R.G.; Verboom, W. Reinhoudt, D. Tetrahedron 1995, 51, 46, 12699-12720.
Menon, S. K.; Sewani, M. In Reviews in Analytical Chemistry 2006, 25,1, 49-82.
Gutsche, C.D. Calixarenes revisited. Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1998. Mokhtari, B.;
Pourabdollah, K.; Dalali, N. J. Inc. Phenom. Macrocycl. Chem. 2011, 69, 1-55. Schühle, D.T.; Peters, J.A.; Schatz, J.
Coord. Chem. Rev. 2011, 255, 2727-2745.
Dozol, J. F.; Bôhmer, V.; McKervey, M. A.; Lopez Calahorra, F.; Reinhoudt, D. N.; Schwing, M. J.; Ungaro, R.;
Wipff, G. New macrocyclic extradants for radioactive waste treatment: ionizable crown ethers and functionlized calixarenes, Contract F12W-CT-0062, EUR 17615 EN, 1997. Dozol, J. F.; Arnaud, F.; Bôhmer, V.; Costero, A.; de Mendoza, J.; Desreux, J. F.; Schwing, M. J.; Ungaro, R.; Van Veggel, F. C. J. M.; Wipff, G. Extraction and sélective séparation oflong lived nuclides by functionalized macrocycles, Contract F14W-CT-960022, EUR 19605 EN, 2000.
Les calixarènes possèdent une conformation dite cône lorsque tous les groupes hydroxyles pointent dans la même direction. On peut alors distinguer deux régions : le « petit col » est la région des groupes hydroxyles tandis que le « grand col » est la région située en position para (Figure 1-4).
3.2. Les calix[4]arènes
Les calix[4]arènes sont sans aucun doute ceux qui ont été les plus étudiés.^® Ils présentent l’avantage de posséder une plus grande rigidité conformationnelle par rapport aux oligomères de degré supérieur, l’inversion cône-cône étant rendue difficile par le diamètre du petit col. En effet, dans le cas des p-tBu-calix[4]arènes, seule la rotation des groupes hydroxyles est possible (voie 1 - Figure 1-4), l’autre mode de rotation (voie 2 - Figure 1-4) n’a pas lieu. Les mouvements d’inversion sont donc limités. Le blocage complet de l’édifice peut avoir lieu en fonctionnalisant le petit col par des groupements plus encombrants qu’un groupe éthyle, groupements qui ne peuvent alors plus passer dans la cavité.^^ Par ailleurs, lors de leur fonctionnalisation, les calix[4]arènes présentent moins de problèmes de régiosélectivité que leurs analogues de degré oligomérique supérieur.
Toutefois, la petite taille de la cavité des calix[4]arènes (de l’ordre de 4,5 Â de diamètre intérieur au niveau du petit col. Figure 1-5) est peu propice à l’inclusion de molécules organiques.^* Les calix[4]arènes sont donc surtout utilisés comme plate-forme préorganisatrice pour la construction d’un site de reconnaissance à l’extérieur de la cavité. La mise au point de récepteurs dont les propriétés de reconnaissance sont contrôlées par la cavité est ainsi difficilement envisageable avec des calix[4]arènes.
Mandolini, L.; Ungaro. R. Calixarenes in action. Impérial College Press, 2000.
Gutsche, C.D. Calixarenes revisited, 1998, Royal Society of Chemistry.
Kim, J.-H.; Kim, Y.-G.; Lee, K.-H.; Kang, S.-W.; Koh, K.-N. Synth. Met. 2001, 117, 145-148.
4,5 A
Figure 1-5. Représentation schématique d’un calix[4]arène en conformation cône.
3.3. Les calix[6]arènes
Au contraire, les calix[6]arènes, dont il sera question dans ce travail, présentent une cavité dont le diamètre intérieur au niveau du petit col est de l’ordre de 8 Â. Ceci permet l’inclusion de molécules organiques et par conséquent le développement d’une chimie hôte-invité. Toutefois, l’aptitude des /?-t5M-calix[6]arènes à se comporter comme récepteurs moléculaires n’a été que relativement peu étudiée. En effet, l’extension du macrocycle de 2 unités phénoliques par rapport aux calix[4]arènes augmente le diamètre de la structure, et donc aussi sa flexibilité. Ceci donne naissance à huit conformations limites théoriques (Figure 1-6).^^ Cette flexibilité conformationnelle défavorise la formation d’une cavité bien définie et peut dès lors nuire aux propriétés réceptrices des calix[6]arènes. Il est cependant possible de pallier à ce problème en contraignant le calix[6]arène à adopter une conformation cône de manière à obtenir un récepteur moléculaire potentiel.
Ikeda, A.; Shinkai, S. Chem. Rev., 1997, 97, 1713-1734.
R D R R
R R R R R R
Conformation 1,3-alternée Conformation
cône
Conformation cône partiel
Conformation 1,2-alternée
Conformation
1,4-aiternée Conformation
1,2,3-aiternée
Conformation 1,2,4-aiternée
Conformation 1,3,S-alternée Figure 1-6. Les 8 conformations limites théoriques des calix[6]arènes.
Ainsi, la suite de ce chapitre va décrire les trois voies de rigidifîcation des calix[6]arènes
intramoléculaires, la chimie de coordination et l’auto-assemblage.
3.4. Les stratégies de rigidifîcation des calix[6]arènes
3.4.1. La chimie de coordination
La fonctionnalisation judicieuse du petit col des calix[6]arènes par trois bras coordinants permet la complexation d’un ion métallique ou d’un anion, ce qui contraint la structure en conformation cône. La voie de rigidifîcation impliquant un cation métallique a été développée par l’équipe de Reinaud.^® Cette stratégie permet d’obtenir des complexes métalliques, dits
« complexes entonnoirs », qui se sont révélés être de très bons hôtes moléculaires pour les Voir par exemple : Blanchard, S.; Le Clainche, L.; Rager M.-N.; Chansou, B.; Tuchagues, J.-P.; Duprat, A.F.; Le Mest, Y.; Reinaud, O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, TTil-lTiS. Sénèque, O.; Rager, M.-N.; Giorgi, M.;
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en conformation cône qui ont été décrites dans la littérature : l’introduction de ponts covalents
molécules organiques neutres polaires (Schéma 1-2). Ces travaux seront détaillés plus en profondeur dans la suite de ce chapitre.
/ = bras coordinant azoté (ex.
M'’*= cation métallique (ex.: Zn^*, Cu'’'^) L = molécule neutre polaire
Schéma 1-2. Stratégie de rigidification des calix[6]arènes via la coordination d’un cation métallique.
3.4.2. L’auto-assembiage^’
Des fonctions organiques complémentaires peuvent s’auto-assembler via des interactions faibles et ainsi préorganiser et rigidifier la stmcture du calix[6]arène. Bien que très peu développée dans la littérature à partir de calix[6]arènes, cette stratégie constitue une alternative intéressante pour structurer ces composés en conformation cône. Ainsi, des exemples d'auto
assemblages impliquant des calix[6]arènes ont été décrits pour former des capsules^^ et des rotaxanes^^ en solution.
Dans ce cadre, une voie originale permettant la rigidification du squelette calix[6]arénique a été développée au Laboratoire de Chimie Organique (LCO) à partir d'un calix[6]tris-amine.^'*
Elle consiste en la formation d'un chapeau supramoléculaire entre les bras ammonium du dérivé tris-amine protoné et les contre-ions. En effet, dans des solvants apolaires (CDCI3), les ammoniums et les contre-ions s'assemblent via la formation d'un réseau de liaisons H, ce qui a
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pour conséquence de bloquer le calix[6]arène dans une conformation cône bien définie et de permettre l’inclusion de molécules organiques neutres polaires (Schéma 1-3).
Schéma 1-3. Récepteur calix[6]arénique obtenu après rigidification par auto-assemblage.
Des exemples plus complexes de calix[6]arènes auto-assemblés ont également été étudiés au sein du LCO.^^ Ainsi, un calix[6]arène à cavité ouverte portant six fonctions carboxylates au niveau du petit col a été rigidifié par auto-assemblage de ces fonctions avec des groupes ammoniums, et un dérivé de la dopamine, ammonium biologiquement actif, a pu être complexé au sein de la cavité du récepteur.^®
3.4.3. Les ponts covalents
Contrairement aux /?-/5M-calix[4]arènes, la fixation de groupements encombrants sur le petit col des p-t5M-calix[6]arènes ne permet pas d’empêcher l’inversion cône-cône. En effet, dans le cas des calix[6]arènes, les groupes tBu peuvent également passer dans la cavité, permettant à l’inversion cône-cône d’avoir lieu quel que soit le substituant sur le groupe phénolique. Une stratégie de rigidification peut par contre être de fixer des ponts covalents intramoléculaires.
Ainsi, des exemples de dipodes,^^ tripodes ou tétrapodes^* ont été relatés dans la littérature.
Le Gac, S.; Marrot, J.; Reinaud, O.; Jabin, I. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2006, 45, 3123-3126.
Le Gac, S.; Picron, J.-F.; Reinaud, O.; Jabin, 1. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2387-2396.
Voir par exemple: Kraft, D.; Bohmer, V.; Vogt, W.; Ferguson, G.; Gallagher, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. l 1994, 1221-1230. Otsuka, H.; Shinkai, S. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4271-4275. Kanamathareddy, S.; Gutsche, D. C. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6572-6579. Chen, Y.; Yang, F. Chem. Lett. 2000, 484-485.
Nam, K. C.; Choi, Y. J.; Kim, D. S.; Kim, J. M.; Chun, J. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6441-6443.
Chapeau supramoléculaire
G = molécule neutre polaire
Notre laboratoire s’est particulièrement impliqué dans le développement de réactions de macrocyclisation entre des chapeaux moléculaires tripodaux de type (aza)cryptants et des calix[6]arènes (Figure 1-7).^^ Les calix[6]azacryptants possèdent une grande polyvalence dans leurs modes d’inclusion. En effet, selon son état de protonation, le chapeau azacryptant peut constituer un site de reconnaissance pour ammoniums, molécules neutres ou un site de coordination pour cations métalliques. Cette modification du site de reconnaissance permet l’obtention de récepteurs modulables dont l’affinité pour un invité peut être contrôlée par le milieu extérieur.
Chapeau azacryptant
N N N' \
Calix[6]azacryptants Figure 1-7. Rigidification de calix[6]arènes par
4. Complexation d’anions et de paires d’ions par des dérivés calix[6]aréniques
4.1. Complexation d’anions
Le design de systèmes efficaces pour la reconnaissance d'anions est un enjeu important car ces entités chargées sont omniprésentes dans les systèmes biologiques, peuvent être des polluants (ex: phosphates, nitrates) ou encore intervenir dans des processus catalytiques.
Jabin, I.; Reinaud, O. J. Org. Chem. 2003, 68, 3416-3419. Darbost, U.; Zeng, X.; Rager, M. N.; Giorgi, M. ; Jabin, I. Reinaud, O. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4371-4374. Darbost, U.; Giorgi, M.; Reinaud, O.; Jabin, I. J. Org. Chem.
2004, 69, 4879-4884. Zeng, X.; Hucher, N.; Reinaud, O.; Jabin, 1. J. Org. Chem. 2004, 69, 6886-6889. Le Gac, S.;
Zeng, X.; Reinaud, O.; Jabin, 1. J. Org. Chem. 2005, 70, 1204-1210. Garrier, E.; Le Gac, S.; Jabin, I. Tetrahedron:
Asymm. 2005, 16, 3767-3771 Darbost, U.; Rager, M.-N.; Petit, S.; Jabin, I.; Reinaud, O. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8517-8525. Zeng, X.; Coquière, D.; Alenda, A.; Garrier, E.; Frangé, T.; Li, Y.; Reinaud, O.; Jabin, I. Chem.
Eur. J. 2006, 12, 6393-6402. Le Gac, S.; Zeng, X.; Girardot, C.; Jabin, I. J. Org. Chem. 2006, 71, 9233-9236. Le Gac, S.; Ménand, M.; Jabin, 1. Org. Lett. 2008, 10, 5195-5198.
Toutefois, la conception de récepteurs pour unions n’est étudiée intensivement que depuis une vingtaine d’années,il s’agit donc d’un domaine de recherche relativement récent en comparaison des récepteurs pour cations. Des applications typiques de ces systèmes sont, par exemple, le dosage des nitrates dans les rivières ou des fluorures dans l’eau potable.
Néanmoins, il est plus difficile de mettre au point un récepteur pour unions que pour cations, ceci pour les raisons suivantes :
la taille plus importante d’un union comparée à celle d’un cation wo-électronique équivalent lui confère une densité de charge moins importante et sa reconnaissance en est donc plus compliquée,
les unions possèdent toute une série de géométries différentes, un haut degré de complémentarité entre fanion et le récepteur est donc requis pour obtenir un système sélectif,
la fenêtre de pH où un union donné existe peut être relativement étroite, les unions subissent une forte hydratation en comparaison aux cations.
4.1.1. Facteurs influençant la complexation d’un anion
Plusieurs facteurs influencent la complexation d’un anion :
- les caractéristiques de fanion : sa taille, sa basicité, sa géométrie et son hydrophilie, la nature du contre-ion,
la nature du solvant, la nature du récepteur.
La tendance de sélectivité observée lors de l’interaction entre un site de reconnaissance et un anion est fonction de la basicité de l’anion : au plus fanion est basique, au plus l’interaction est forte et au mieux le complexe est stabilisé (dans le cas d’un récepteur neutre).
““ Gale, P.A. Coord. Chem. Rev. 2003, 240, 191-221. Gale, P.A. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3746-3771.
Dans les cas où la reconnaissance de Fanion a lieu par liaisons hydrogène, il est possible d’acquérir une sélectivité au niveau de la complémentarité géométrique entre les 2 partenaires car les liens H sont directionnels. Ainsi, une sélectivité dans le phénomène de reconnaissance au niveau de la taille et de la géométrie de l’anion peut être envisagée en positionnant au moins deux sites de reconnaissance sur une même plate-forme. Dans ce cadre, les macrocycles que sont les calix[6]arènes constituent des plates-formes supramoléculaires intéressantes pour effectuer de la reconnaissance d’anions.
La nature du solvant dans lequel la reconnaissance de Fanion a lieu joue également un rôle cmcial dans la force et la sélectivité de la reconnaissance.^' Les interactions ioniques sont en général dominantes sur toutes les autres et sont particulièrement importantes pour stabiliser un anion en solution. Dans ce cadre, il est important de distinguer les récepteurs chargés et les récepteurs neutres. Les solvants protiques, donneurs de lien H, peuvent former de forts liens hydrogène avec les anions. C’est pourquoi un récepteur neutre pour anions doit pouvoir être un efficace compétiteur du solvant. Ainsi, ce type de récepteur n’est en général très efficace que dans les solvants aprotiques. Au contraire, un récepteur chargé peut bénéficier des interactions ioniques et donc être également efficace dans les solvants protiques. Toutefois, l’absence de directionnalité de l’interaction ionique pose un problème de sélectivité au niveau de la reconnaissance. De plus, un récepteur cationique (RNH3^ par exemple) est sensible au pH, ce qui peut également être problématique. Les récepteurs neutres, quant à eux, bénéficient de la directionnalité des liens hydrogène.
Un récepteur pour anions n’est pas uniquement en compétition avec le solvant, il l’est aussi avec le contre-ion qui est nécessairement apparié à Fanion ciblé de manière plus ou moins forte par interaction ionique. La force de cette interaction est donnée par la loi de Coulomb :
P ^ glg2 47T€r2
Où F est la force d’attraction, qi et q2 les charges des ions, £ la constante diélectrique du solvant (Tableau 1-2) et r la distance séparant les charges.
Sessler, J.L.; Gale, P.; Cho, W.-S. in Anion Receptor Chemistry, The Royal Society Of Chemistry, Cambridge, 2006.
Tableau 1-2. Constantes diélectriques e de quelques solvants à 293K.
Solvant e
Chloroforme 4,8
Dichlorométhane 8,9
Acétone 20,7
Méthanol 32,7
Acétonitrile 37,5
DMSO 46,7
Eau 78,4
L’interaction entre deux ions d’une paire d’ions est donc particulièrement forte dans les solvants apolaires (de faible constante diélectrique).'*^ Ainsi, lors de l’étude de la complexation d’un anion, il est nécessaire de trouver un compromis au niveau du choix du solvant. Dans les solvants apolaires, l’anion sera peu solvaté mais l’association de la paire d’ion sera importante.
Dans ce cas, il est donc judicieux d’utiliser un contre-ion dont la charge positive est encombrée stériquement, ce qui mène à un r plus important et donc à une association plus faible de la paire d’ions. Dès lors, le cation tétrabutylammonium (TBA^) est typiquement utilisé comme contre-ion dans ce type d’étude. Dans les solvants plus polaires, la dissociation de la paire d’ions sera plus forte mais il sera intéressant d’utiliser un solvant qui solvaté mieux le cation que l’anion (typiquement l’acétonitrile ou le DMSO).
L’hydrophilie de l’anion est également un facteur important à prendre en considération.
La série d’Hofmeister ordonne les anions par degré de solvatation croissant dans l’eau (Figure 1- 8).“*^ L’hydratation de l’anion a une importance particulière dans le cadre de l’extraction d’anions d’une phase aqueuse vers une phase organique.
Anions organiques > C104'> SCN‘> I‘> salicylate > N03‘> Br‘> Cl'> HC03‘> H2P04‘> F‘,S04^‘ > HP04^' --- ►
moins fortement hydratés plus fortement hydratés
Figure 1-8. La série d’Hofineister.
Alunni, S.; Pero, A.; Reichenback, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1998, 1747.
Hofmeister, F. Exp. Pathol. Pharmacol. 1888, 24, 247-260.
