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Université libre de Bruxelles Institutional Repository Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Durieux, J.-P. (1973). Contribution à la synthèse et à l'étude des dérivés de la 3,4-diphénylquinoléine et de ses analogues cyclises, dibenzo-[i, k]- phénanthridine et 1-phényl-3-azafluoranthène (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

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; T) Go3 BIBUOTHtoUE DE CHIMIE

1 UNIVERSITE LIBRE DE BRUXELLES

Faculté des Sciences Service de Chimie Organique

CONTRIBUTION A LA SYNTHESE ET A L’ETUDE DES DERIVES DE LA 3,4 - DIPHENYLQUINOLEINE ET DE SES ANALOGUES CYCLISES,

DIBENZO - ~i,lT - PHENANTHRIDINE ET 1 - PHENYL - 3 - AZAFLUORANTHENE

Thèse présentée pour l’obtention du grade

de Docteur en Sciences Chimiques

JEAN-PIERRE DURIEUX 1973

Rép;...

CONTRIBUTION A LA SYNTHESE ET A L’ETUDE DES DERIVES DE LA 3,4 - DIPHENYLQUINOLEINE ET DE SES ANALOGUES CYCLISES,

DIBENZO - ~i,lT - PHENANTHRIDINE ET 1 - PHENYL - 3 - AZAFLUORANTHENE

Thèse présentée pour l’obtention du grade

de Docteur en Sciences Chimiques

JEAN-PIERRE DURIEUX 1973

REMERCIEMENTS

Nous exprimons toute notre gratitude à Monsieur le Professeur R.H. MARTIN qui nous a initié à la Chimie Organique. Son enthousiasme pour la Recher­

che a toujours été pour nous un modèle et a été d'une grande part dans notre décision d'entreprendre ce travail.

Nous tenons à remercier vivement Monsieur le Professeur G. VAN BINST pour l'accueil qu'il nous a réservé dans son laboratoire. Tout au long de notre séjour chez lui, il n'a pas cessé de nous prodiguer son aide et ses conseils ont été très utiles pour notre formation scientifique.

Nous remercions également nos camarades chercheurs et techniciens pour leur collaboration et pour l'atmosphère cordiale et détendue qu'ils ont fait régner dans le laboratoire pendant notre séjour.

Nous exprimons enfin notre reconnaissance à l'Institut pour l'Encouragement de la Recherche Scien­

tifique dans l'Industrie et l'Agriculture pour l'aide financière et morale qu'il nous a apporté et qui nous a permis de réaliser ce travail.

I.

II.

III.

IV.

V.

VI.

PLAN^^DE^^TpSE RESUKÉ.

INTRODUCTION.

A. Orientation du travail

B. Synthèse de quinoléines (généralités)

G. Synthèse par voie photochimique (généralités) TRAVAIL EFFECTUE.

A. 3»^-diphénylquinoléines

1) Synthèse de N-méthyl--3ïé—diphényl-1,2-dihydroquinoléine 2) Synthèse par cyclisation de (^-arylaminocétones

3) Synthèse par réaction de Friedlander

4) Synthèse de 3j4-diphényl-2(lH)-quinolone et de 3,4- diphénylquinoléine

B. Produits cyclisés

1) Dérivés de la dibenzo- -phénanthridine a) Cyclisation de phénanthranilides

■ b) Cyclisation photochimique c) Corrélation réactivité-Hückel

d) Corrélation réactivité-spectrométrie de masse 2) Dérivés du 1-phényl-3-azafluoranthène

PARTIE EXPERIMENTALE.

SPECTRES.

CONCLUSIONS.

REFERENCES.

2

RESUME.

Au cours de ce travail, nous avons prospecté divers schémas de synthèse afin de préparer des dérivés substitués de la 5,^-diphénylquinoléine et de ses analo­

gues cyclisés, dibenzo- -phénanthridine et 1-phényl- 3-azafluoranthène. Ces produits sont préparés pour l'étude d'une éventuelle activité pharmacologique.

Nous avons finalement établi une suite

réactionnelle qui nous a permis de synthétiser les dérivés souhaités.

En utilisant le même schéma, nous avons pu préparer les dérivés substitués de la 3»^“diphényl-2(1H)- quinolone et de la dibenzo- i,^ -6(5H)-phénanthridone, qui sont également susceptibles de présenter une activité en tant qu'agents chimiothérapeutiques.

La cyclisation en phénanthxddines a été réalisée par voie photochimique. Une corrélation a pu

être établie entre la réactivité de la 3»^-diphénylquino- léine sous l'action de la lumière et les paramètres fournis par le calcul MOLCAO du produit de départ. Une seconde

corrélation entre la réactivité photochimique de la

3,4-diphénylquinoléine et son spectre de masse a été mise en évidence.

Tout au long de nos synthèses, les structures des produits ont été déterminées de manière inambiguë par l'étude des spectres de masse, infrarouge et de résonance magnétique nucléaire.

I. INTRODUCTION.

A. Orientation_du_travail

Le contrSle par voie chimique de la fertilité chez la femme a pris, ces dernières années, une extension de plus en plus importante.

Une activité antifertile a pu être mise en évidence pour une série de produits de synthèse, d'accès plus

aisé et de structure plus simple que les dérivés stéroi- diques qui constituaient jusqu'alors l'arsenal des

oestrogènes utilisables à des fins contraceptives.

Parmi les produits de synthèse présentant une telle activité, citons :

1. des substances "acycliques" :

Clomiphène (1,2)

2* des substances homocycligues :

4. ‘

1,2-diphényl~1,2,3 » 4- t étrahydronapht alêne s

(3,4,5)

1,2-diphényl-3,4-dihydro- naphtalènes (4,5)

-y

2,3-diphénylindènes (6), 3. des substances hétérocycliques :

3,4-diphénylcoumarines (7, 107)

2,3-diphénylindoles (8)

(IX)

1,2-diphényl~'1,2,5,4-tétrahydroquinoléines (9)

Les produits énumérés ci-dessus peuvent être considérés comme étant des analogues cyclisés au départ des struc­

tures de base diéthylstilboestrol (I) et trianisylchlor- éthylène (II) dont l'activité est semblable à celle des oestrogènes stér,oidiques naturels.

• R

De l'examen de ces structures, il est possible de déduire des caractères communs qui semblent provoquer (ou favoriser) l'activité. On remarque de la sorte que :

- les molécules actives possèdent un hétéroatome basique dans la chaîne 0-alk (I à IX). Les produits possédant

hétéroatome (basique ou non) dans le cycle de base en ont également un dans la chaîne 0-alk (VII à IX)*

- la position et la nature des substituants jouent un rêle prépondérant dans l'activité de la molécule, en effet, un changement de position du substituant peut suffire à annihiler l'activité du produit.

&

la quasi planéité de la molécule semble être un facteur favorable à l'activité; en effet, dans leurs travaux sur les diphényl-tétrahydronaphtalènes, BENCZE et coll.

(3) ont synthétisé et séparé les trans-1,2-diphényl et cis- 1,2-diphényl-tétrahydronaphtalènes. Dans tous les dérivés étudiés, l'isomère trans présente une activité nettement plus importante que celle du cis substitué de la même manière. Il est de plus démontré par R.M.N.

que l'isomère trans utilisé est celui dans lequel les deux phényls sont équatoriaux.

Tenant compte de ces observations, nous nous sommes attachés à la synthèse de produits comportant un hétéroatome basique (l'azote) dans un des cycles de la structure de base. La position et la nature des substituants ont été choisies par analogie avec ce qui a été décrit auparavant.

Nous avons donc décidé de nous préoccuper de la synthèse de dérivés de la 3î^-diphénylquinoléine (X)

Nous nous sommes également intéressés à la préparation des analogues cyclisés de cette structure afin de voir si cette cyclisation est susceptible d'appporter des modifications à une éventuelle activité des produits.

Nous avons donc étudj.é des schémas de synthèse de dérivés de la dibenzo- -phénanthridine (XI) et du 1-phényl-3- azafluoranthène (XII)

(XI) (XII)

8

B. §2S't^2SËS_de_auinoléines.

Ayant fixés les structures à synthétiser, nous nous sommes penchés sur les méthodes permettant d'y parvenir.

Il est possible d'envisager plusieurs voies d'accès à la quinoléine, différant par l'étape de cyclisation qui conduit à la formation du cycle contenant l'azote.

La majorité des préparations de quinoléines peuvent être classées suivant la manière dont ce cycle est formé.Il

existe cinq possibilités de fermeture. Les quatre premières (A à D) sont utilisées depuis longtemps (10, 11). La

dernière peut maintenant être réalisée par une réaction benzyne (12, 15)•

w

Nous avons envisagé les diverses possibilités offertes par ces réactions en les étendant au cas qui nous intéresse, à savoir, l'obtention des intermédiaires substitués sur les positions k •

5 j^jT-dighén^l^uinoléines a- Mode de cyclisation A

ooooooooooooooooooooo

Il s'agit de la méthode originale de synthèse de la quinoléine par KOENIG (14) dans laquelle 1'allylaniline est passée sur litarge chauffée. La quinoléine a égale­

ment été obtenue par condensation d'aniline avec l'acro­

léine (15)»

Par la suite, la réaction a été raffinée et des condi­

tions optimales établies, conduisant à un schéma général de préparation de quinoléines connu sous le nom de

"synthèse de SKRAUP" et de "synthèse de DOEBNER-VON MILLER"

les deux méthodes différant par des détails. La méthode de Skraup a connu un grand développement et est à l'ori­

gine de nombreuses quinoléines substituées (16). Le schéma de la réaction est le suivant :

10

Relativement peu de quinoléines substituées en 4

ont été préparées de cette manière, le produit de départ 2 étant une cétone c( , ^ -insaturée, laquelle a ten­

dance à polymériser dans les conditions réactionnelles (16) On préfère alors travailler avec un "précurseur" de la

cétone, comme par exemple dans le cas suivant (1?» 18).

I ^ CH2C1

10 fo ^

L*étude du mécanisme de la réaction a également démon­

tré (19) que l'on passe_par un intermédiaire de type et non pas par un anilil [6] comme proposé par Skraup,

Dans les conditions habituelles de réaction (16),

1 'intermédiaire! 5J n'est pas isolé et est cyclisé en une seule étape,Etant donné le type 7 de cétone à mettre en oeuvre dans le cas qui nous intéresse, nous n'avons pas tenté de faire la réaction de manière classique.

Dans le paragraphe II-A-2, nous_avons étudié un schéma dans lequel un intermédiaire 3J ,préparé indépendamment est soumis aux conditions de cyclisation.

H

b- Mode de cyclisation B

ooooooooooooooooooooo

Il s'agit d’une autre méthode générale de préparation

de quinoléines connue sous le nom de "réaction de PRIEDLAI'TDEK La synthèse est réalisée selon le schéma suivant (11) :

R.

B

Deux mécanismes sont proposés:

- formation d'une base de Schiff qui subit une cycli­

sation de type aldol (11)

- condensation de type aldol suivie de cyclisation (20)

Cyclisation

Dans ce cas-ci, la cyclisation est de type D

Aucune preuve n'a cependant, à notre connaissance, été apportée en faveur de l’un^ou l'autre mécanisme.

12

Nous avons utilisé cette méthode de synthèse afin de préparer nos dérivés. Cependant, en suivant la méthode originale, les résultats sont décevants. Nous avons alors établi une suite de réactions qui peut être consi­

dérée, globalement, comme une modification de la réaction de Friedlander (suivant le premier mécanisme). Dans cette suite, l’intermédiaire est une amide qui est cyclisée en 2-quinolones par réaction de type aldol.

c- Mode de cyclisation G

ooooooooooooooooooooo

Il s'agit d'une méthode peu usitée et peu d'applica­

tion dans notre cas.

d- Mode de cyclisation D

OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO

La synthèse consiste en la cyclisation des acides o-amino ou o-nitro-cinnaraiques en 2-quinolones (11, 108).

H

o

L'application de cette méthode pour préparer nos produits dépend de l'accessibilité aux acides o-amino

(nitro)-°C, ^ -diphénylcinnamiques (R^=R2=phényl).

Nous n'avons pas approfondi cette voie de synthèse étant donné le succès rencontré par d'autres méthodes.

e- Mode de cyclisation E

ooooooooooooooooooooo

Une cyclisation de ce type est réalisable par réaction aryne.

Elle a été utilisée par HUISGEN et coll.(12) et par TOURWE (13) pour synthétiser des dérivés de la quino­

léine et de l'indole.

(]) Li

”49^

Nous n'avons pas entamé de schéma dans cette direction, il aurait été fort long étant donné la structure de l'inter­

médiaire à cycliser.

2) Dibenzo-_[ï_j_ ,3

Il est possible d’envisager la synthèse de ces dérivés:

a- au départ de 3î^-â.iphénylquinoléines - par réaction de Pschorr

cyclisation

Le groupe amino pouvant se trouver sur n'importe lequel des deux groupes phényles.

- par cyclisation photochimique de type stilbène --- ^ phénanthrène

b'

Ce mode de cyclisation est explicité dans le paragraphe suivant.

par une réaction apparentée à la synthèse de Skraup

H

Ces deux dernières méthodes ont été prospectées dans notre travail .11 est évidemment possible d'imaginer d'autres synthèses correspondant aux modes de cyclisa­

tion présentés ci-dessus, à l'exception du mode B.

5) 1-2héi^l-3-a2afluoranthène

On peut envisager la synthèse par les modes de cycli­

sation B, C, D. Nous avons étudié deux schémas de synthèse correspondant à des cyclisations de type Friedlander et

"Friedlander modifié”*

Nous n'avons imaginé aucune méthode de synthèse se faisant par une cyclisation de type F,

H

16

Depuis que MALLORY et coll. (21) ont établi des conditions expérimentales dans lesquelles le stilbène est cyclisé en phénanthrène, sous l'action de la lumière, avec de bons rendements, l'intérêt n'a fait que croître vis-à-vis des possibilités offertes par cette méthode de synthèse (22).

Celle-ci reste encore d'application lorsqu'on passe des dérivés homocycliques à des dérivés hétérocy­

cliques contenant, entre autres, de l'azote (22, 23), de l'oxygène (24), ou du soufre (25).

D'autres facteurs sont venus accroître l'intérêt synthétique de la méthode. Parmi ceux-ci, nous, remarquons:

- La possibilité de remplacer la double liaison du stilbène par un système conjugué de type amide, ou par un hétéroatome possédant une paire d'électrons non apariés participant à la conjugaison.

- L'élucidation du mécanisme de la cyclisation (22) et la possibilité d'isoler, dans certains cas,

l'intermédiaire dihydro stable, intéressant par le fait que, comme nous le verrons plus loin, sa

stéréochimie est déterminée de manière inambiguë.

- L'utilisation comme produits de départ de dérivés dans lesquels un des cycles phényle est remplacé par une double liaison acylique ou endocyclique,

ouvrant ainsi la porte à la cyclisation photochimique d'énamines,par exemple.

La combinaison de ces divers éléments a permis d'étendre la photocyclisation à la préparation d'une série de nouveaux produits, parmi lesquels nous retrou­

vons des substances de type "naturelles" (26).

Parcourant la littérature consacrée à cette méthode, on peut en extraire une série d’exemples intéressants.

- La photolyse de benzanilide phénanthridone

[s] (27).

fournit la

- YMG et coll. (28) ont réalisé la cyclisation de

[s] ■ . [s] 85^

18

- Dans la même série de travaux, YANG (28, 29) a utilisé la photochimie afin de préparer des dérivés de déhydroporphane |~8j et de protoberbérine j^9j au départ de N-carbéthoxy-1-benzylidène-1,2,3»^- tétra- hydroisoquinoléine [^7J •

- De la même manière, l'iodure de 8-méthylprotoberbérinç B.J est obtenu par irradiation d'une solution en

milieu protique de N-acétyl-1-benzylidène-1,2,3»^

tétrahydroisoquinoléine 1^ (30).

- WINTERFSLD et ALTMANN (31) ont utilisé la photochimie dans la préparation de dérivés indoliques |ï^l-l5 .

20

- KANAOKA et coll. (32) ont réalisé une réaction analogue en remplaçant le système indolique par un groupe thiophène ou furanne. La cyclisation des ani- lides des acides 2-thiophène carboxylique et 2-furanne carboxylique donne les produits attendus avec des

rendements respectifs de 50 et 25%*

- L'obtention d'intermédiaires dibydro stables a été remarquée par DOYLE et coll* (33) qui isolent la quinone |l'7 par irradiation de c< '-diéthy 1-4,4'- stilbènediol •

La réaction est arrêtée au stade de l'intermédiaire dibydro par suite de la stabilisation de celui-ci par une tautomérie énol-cétone qui donne naissance à 17 En ce qui concerne la stéréocbimie des deux protons angulaires, seul l'isomère trans est isolé.Cette stéréospécificité est explicable par le mécanisme de la réaction (22).

Travaillant en 1*absence d'iode (oxydant usuel),

les auteurs obtiennent les produits cyclisés non oxydés.

Dans toutes ces réactions, la fusion dù nouveau cycle est trans. La stéréochimie des produits a été détermi­

née par voie spectroscopique (R.M.N.) et par comparai­

son avec les produits préparés, de manière stéréospéci­

fique ,suivant une autre méthode. '

La stéréospécificité de la réaction photochimique est explicable si on considère que la photocyclisation des énaraides est une réaction concertée comme l'est l'étape de cyclisation d'un hexatriène en cyclohexadiène

22

Si tel est le cas, la réaction est soximise aux règles de conservation de la symétrie des orbitales énoncées par V/OODV/ARD et HOFFMAI'JN (32) st la stéréo­

chimie du produit formé est expliquée par l'applica­

tion de ces règles. _

En effet,la formation des dérivés cyclisés [l9}21,2^

se décompose en deux parties, d'une part une cycli­

sation et d'autre part, une étape de transfert d'hydrogène.

La stéréochimie de ces deux étapes est fixée par les règles de Woodward et Hoffman et l'application de celles-ci montre en effet que la fusion du nouveau cycle doit être trans.

- Cette stéréospécificité a été utilisée par

HINOMiyA (3^) lors de synthèse en série alcaloïdique.

+ crinane

- OGATA et coll.(39) et CLEVELAND et coll. (40) ont réalisé la photocyclisation non oxydative d'anilides d'acides acryliques 26

I

k ^

Cleveland a étudié la stéréochimie de la quinolone obtenue et il observe les résultats suivants:

=Rj =Me ; R^ = H : 58 quinolone / mélange cis-tran$

L'obtention d'un tel mélange peut paraître contraire à ce qui a été dit plus haut, cependant il est possible de montrer qu'il n'en est rien.

Au départ de l'intermédiaire , on peut envisager divers transferts d'H conduisant à la quinolone L^zl •

ri.i

5 vers 4 _

- Un transfert H.5J : de 5 vers 3 ou de 1 vers 3»

Par étude de la cyclisation de dérivés deutériés.on exclut la possibilité d'un_double transfert j^î2j . Au départ d'un transfert

ta.

Par irradiation de l'anllide N-deutériée, on retrouve une incorporation de deutérium sur la position 3? or le transfert de 1 vers 3 peut' donner le cis ou le trans

24

alors que le transfert de 5 vers 5 ne peut donner que le trans. Il est raisonnable de penser que les deux mécanismes sont compétitifs et que la portion de cis provient du transfert 1 vers 3 alors que le trans provient des deux modes de transfert. Cette argumentation n’est toutefois valable que si la réaction est concertée.

- CHAPMANN et coll. (41) ont préparé des dérivés de l'indole et du trans-hexahydrocarbazole par photolyse d’énamines.

A nouveau, la stéréochimie de l’hexahydrocarbazole est fixée par les règles de conservation de la symétrie des orbitales. Quant au dérivé cis obtenu, [31] ,les

auteurs attribuent sa formation à un mécanisme réaction­

nel différent qui a été observé dans le cas des divynil- sulfides par BLOCK et COREY (42).

&5j

- JACKMAN (43) a préparé les acides

irradiation de 1 'aroylcyclohexène |~3^ «A nouveau, on remarque que la stéréochimie du produit de réaction est bien celle à laquelle on s’attendait par applicatioi

Nous voyons donc que l'accumulation de renseignements concernant le mécanisme et les limitations- de la

photocyclisation a permis d'ouvrir la porte à un mode de synthèse relativement aisé de produits nouveaux, ou plus difficilement accessibles par des voies classiques. De plus, la stéréospécificité de cette réaction peut être mise à profit dans la préparation de produits de type "naturel".

En ce qui nous concerne, nous avons pensé que la photochimie représentait un bon outil pour parvenir à la structure dibenzo- -phénanthridine que nous nous proposons de synthétiser.

26.

II. TRAVAIL REALISE.

1) Synthèse de N-inéthyl-3î^-diphényl--1,2-dihydroquinoléine.

ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo

Au cours de notre mémoire de licence,(44), nous avions mis au point le schéma réactionnel repris ci-dessous:

SCHEMA I

D] M

La réduction de la lactarae 1^3J par l’hydrure de

lithixim-alurainium avait été réalisée mais les conditions de la réaction nécessitaient une mise au point.Nous nous sommes tout d'abord intéressés à l'amélioration du

rendement de la réaction et à la purification du produit obtenu.

La réduction de la N-méthyl-3,^-dipbényl-2-quinolone par HqLiAl dans le THP fournit 60% de produit réduit,

(disparition de la bande C=0 dans le spectre IR).

Nous n'avons jamais réussi à purifier le produit de manière satisfaisante par recristallisation.

ELDERPIELD et V/ARK (45) ont étudié la réduction des sels de quinoléïne par divers hydrures métalliques dans divers solvants.Les auteurs ont constaté que la réaction donne, dans la majorité des cas, un mélange de dérivé dihydro et de dérivé tétrahydro. Les proportions sont

fonction de la nature de l'hydrure et de celle du solvant.

Les auteurs ont établi un mécanisme expliquant l'obtention d'un tel mélange suivant que l'attaque de l'hydrure se fait sur la position 2 ou la position 4, ces sommets étant connus comme déficients en électrons (46,47).

Nous avons pensé qu'un tel mécanisme était possible dans notre cas, la double liaison conjuguée au groupe carbonyle pouvant être réduite par l'hydrure (48,49).

Si tel est le cas, le mélange que nous obtenons serait composé de dihydro et de tétrahydroquinoléine.Nous avons voulu séparer les différents constituants du mélange par chromatographie sur colonne. La séparation se fait sur colonne de silice en éluant avec du chloroforme Nous isolons une fraction principale (80% de ce qui est mis sur la colonne) qui se dégrade à l'air et lors des tentatives de recristallisation. Ce produit se dégrade par ailleurs également sur la colonne.

28.

D'après les renseignements fournis par la littérature (^1-5555), il apparaît que la structure dihydroquinoléine s'est toujours révélée instable. Les premières tentatives de préparation de 1,2-dihydroquinoléine (50,5^j52,55) ont toujours fourni des produits auxquels on a attribué une structure de dimère.

Plus récemment, TILAK et coll.(5^»55>56) se sont

penchés sur la synthèse de N-méthyl-1,2-dihydroquinoléines en tant qu'agents chimiothérapeutiquœ potentiels. Ils

ont constaté que les dihydroquinoléines obtenues se décomposent à l'air endéans l'heure de leur exposition à celui-ci.

Lors de tentatives de stabilisation de 7-rnéthoxy—^4—

phényl-1,2-dihydroquinoléine |^5j par formation d'un sel, les auteurs ont observé qu'en plus du sel attendu, ils obtiennent 30^ d'iodure de N-méthyl-7-niéthoxy-4-phényl- quinoléine m.

Cette tendance à l'oxydation et à la dismutation avait déjà été remarquée auparavant (57)58,59). Ces particularités nous ont inspiré un schéma de synthèse de nos produits qui est explicité au paragraphe 2.

Le fait principal à sortir de ces diverses observa­

tions est l'instabilité intrinsèque de la structure dihydroquinoléine.

Cette sensibilité nous a incité à laisser de côté la préparation des dérivés dihydro et à nous tourner vers la synthèse des dérivés tétrahydro ou insaturés.

Au départ de la N-méthyl-3 diphényl-2-quinolone ,nous avons envisagé de réduire la double liaison en et ensuite de réduire le carbonyle par un hydrure.Des essais de réduction de la double liaison ont été effectués de deux manières différentes.

iï^£QSiî2§tion_çataljtigue

Nous avons tout d*^abord essayé la réduction à 4 atmos­

phères, en solution alcoolique et en présence de platine d'Adams ou de Pd/G. Nous avons toujours récupéré le

produit de départ. La réaction a également été effectuée à plus haute température et pendant des durées variables sans donner de résultats positifs.

L'échec de cette méthode n'est cependant pas surprenant En effet, si la 2(1H)-quinolone est bien réduite par

hydrogénation catalytique en 3,4-dihydro-2('1H)-quinolone (60), les mêmes conditions appliquées à la 4-phényl-2(1H)- quinolone ne fournissent que le produit de départ (61).

Seule une réduction par un amalgame de sodium a permis d'obtenir la 4-phényl-3,4-dihydro-2(1H)-quinolone (61).

“ ?§^^9!tion_par_le_zinc_dans_l^acide_ac étique

TAKAHASHI (62) réalise_la réduction de 4-acétyl-6- méthoxy-2(lH)-quinolone |_8j en 4-acétyl-6-méthoxy-3,4- dihydro-2(lH)-quinolone |^9^par action du zinc dans

l'acide acétique à une température de 40-50°G en 30 min.

30

H [<

Dans les conditions décrites par l'auteur, nous récupérons quantitativement notre produit de départ.

En travaillant au reflux de l'acide acétique et en augmentant la durée de la réaction, nous n'avons jamais isolé de produit réduit.

Etant donné l'instabilité des dihydroquinoléines et les difficultés rencontrées pour préparer les dérivés tétrahydro au départ de la quinolone que nous avions à notre disposition, nous avons préféré nous tourner

vers d'autres schémas de synthèse destinés à nous fournir des quinoléines non hydrogénées.

2) Synthèse par cyclisation de ^ -arylaminocétones

ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo

TILAK et coll.(63,64) ont réalisé la préparation de quinoléines et de tétrahydroquinoléines par cyclodéshydra­

tation en milieu acide de ^ -arylaminocétones.Cette méthode a également été rapportée par ARDASHEV et KAGAII (65).

Le mécanisme de la réaction a été établi par comparai­

son avec la disproportionation de thiochromènes observée dans les mêmes conditions réactionnelles (63). La réaction procède par passage à une dihydroquinoléine qui àe dispro­

portionné par transfert d’hydrure (63,64,66).

H

52

La méthode a été étendue avec succès à la synthèse de quinoléines 3,4 disubstituées (54,55)* Le schéma général est le suivant:

-CO-GH(R2)-CH2-N(GHJ)2

Il est possible d'éviter la formation de tétrahydro- quinoléine on faisant la réaction en présence d_'un capteur d'hydrure. Dans ce schéma, la base de Mannich |j1j est

préparée par réaction de Mannich (67) entre le chlorhydrate de diméthylamine, du formaldéhyde et un dérivé comportant un -H- activé. La base H est obtenue par interaction entre [d et une aniline. En effet, GRAIG et coll.(68) ont remarqué que la réaction de Mannich donne rarement de bons résultats lorsque l'amine est une arylamine,

alors que la réaction d'échange H —^ [2] réalisée avec succès pour une série de base et d'arylamines.

En ce qui nous concerne, nous avons établi le schéma réactionnel suivant:

SCHEMA II

L'avantage présenté par ce schéma est qu'il permet:

H

- d'obtenir au choix des quinoléines ou des quinoléines et des dérivés hydrogénés,

- d'introduire des substituants, sur la position 7>

position d'accès malaisé dans toutes les autres synthèses que nous avons réalisées.

34

La désoxybenzoïne |^3J est préparée suivant la méthode décrite par ALLEN et coll.(69) par réaction entre le benzaldéhyde et le chlorure de phénylacétyle en présence de chlorure d’aluminium. Le rendement en désoxybenzoïne est de Litt.: 82-83^ ; F.; 55-%°G Litt. (69) : 55-56°C.

- E|sai|_de_|yn|h||e_de_la_ba||_de_ManniQh^Ç6^

Nous avons utilisé les conditions générales décrites pour la préparation des bases de Mannich (67); à savoir, chauffage à reflux dans l'éthanol de quantités équimolécu- laires des réactifs. Aucun des essais ne nous a donné de résultat positif. Nous avons toujours récupéré quantitati­

vement les produits de départ.

Une revue de la réaction de Mannich (67) ne nous a fourni qu'un seul exemple où la désoxybenzoïne est utili­

sée (70)«

(|) - CH^ - CO - (f)

En faisant réagir [JOJ pouvoir arriver à la cétone de manière classique.

avec

l>]

l'aniline, nous pensons' et reprendre la cyclisatioi

Nous n'avons cependant pas réalisé cette variante, comme nous étions occupé conjointement à d'autres schémas de synthèse, nous nous sommes réservé d'y revenir en cas d’échec des autres voies prospectées.

3) Synthèse par réaction de Friedlander

oooocoooooooooooooooooocoooooooooooo

Comme nous l’avons mentionné plus haut, la réaction de Friedlander est une voie d'accès à de nombreux dérivés de

la quinoléine.

Le schéma général de la réaction est le suivant:

Cependant, la préparation de 4-alkyls et 4~aryls quino­

léines (R^^E)a rencontré peu de succès par cette méthode.

Si la 2-aminobenzophénone (R^=phényl) réagit de manière attendue avec l'acétone (7"1) et 1 'acétophénone (72),elle ne donne pas les produits escomptés lorsqu'on la fait réagir avec l'acétaldéhyde (7^1 )» la cyclohexanone ou la désoxybenzoîne (72). Ce comportement a fait émettre l'hypothèse (72) que 1'aminoarylcétone ne peut réagir, dans des conditions de t;>q)e Friedlander, qu'avec des cétones du type R-CO-CH^.

FEHNEL (73) s'est proposé de vérifier la validité de cette hypothèse en étudiant la réaction d'o-aminoarylcéton€

avec une variété de dérivés carbonylés comportant l'entité -CH^-CO-,

Au cours de son travail, il a constaté que, là où les conditions classiques, à savoir chauffage en milieu

basique (aqueux ou alcoolique), ne donnent aucun résultat positif, la réaction réalisée en catalyse acide est suscep­

tible de produire les dérivés souhaités. Il a de la sorte synthétisé une série de 4-phénylquinoléines par réaction entre la 2-aminobenzophénone et des cétones.

I

56.

Cette méthode a été étendue par le même auteur (7^,75) à la réaction entre la 2-aminobenzophénone et des produits possédant plusieurs fonctions carbonyles. Au cours de ces synthèses, il a obtenu, lors de la réaction avec l’acide phénylpyruvique, 60fo de 5,^-diphénylquinoléine par

décarboxylation dans le milieu, réactionnel de l'acide 3j^-diphényl-quinaldique, produit normalement attendu.

^ N

Cette voie de synthèse n'a pas été étudiée avec les aldéhydes.

Nous avons envisagé de préparer nos 5,^-diphénylquino- léines suivant le schéma Illa.

SCHEMA lïla

R R

|) -CH, CHO IcühTh^sü^

a R = H b R = OCH,

Nous avons également pensé que la réaction pouvait être utilisée pom? préparer, en une étape, le 1-phényl-5“

azafluoranthène

H-

SCHEMA Illb

H H

La 2~aminobenzophénone 1a ,1a 1~amino-9-fluorénone [^3^

et le phénylacétaldéhyde sont commerciaux; la 4-'-méthoxy- 2-aminobenzophénone est préparée suivant la méthode décrite par SIMPSON et coll. (76).

Lors de nos essais, nous avons repris les conditions expérimentales données par Pehnel; chauffage au reflux dans l’acide acétique en présence d'acide sulfurique en quantité catalytique. Nous avons fait une série d'essais en variant la durée de la réaction de 50 min. à 24 h.

38.

Lors des diverses réactions, nous isolons 20-25î'^

de 3,4-diphénylquinoléine. F.144,5°C ; Litt, (75) : 140-141°C .

En plus du produit désiré, nous obtenons un mélange que nous n'avons pas essayé de séparer en ses composan­

tes, le nombre de celles-ci étant beaucoup trop grand.

Il ne nous a jamais été possible d'améliorer le rende­

ment de la réaction ni d'éviter la présence des produits secondaires.

Dans les mêmes conditions que pour le dérivé non substitué, nous recueillons un mélange de produits duquel il est possible d'isoler 20-25% de 3-phényl-4-

(p-méthoxyphényl)-quinoléine. F.: 142,6°C,

” Synthèse_de_1-phényl-5-az§|luoranthène

Nous n'avons jamais été capable d'isoler la moindre quantité' de 1-phényl-3-azafluoranthène par réaction entre le phénylacétaldéhyde et la 1-amino-9-fluorénone.

Nous n'avons pas continué l'étude de cette voie de synthèse. En effet, le schéma décrit dans le para­

graphe suivant était étudié en même temps que celui-ci et nous donnait des résultats encourageants.

4) Synthèse des dérivés de la 3,4-diphénylquinoléine

ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo

Le schéma réactionnel que nous avions mis au point lors de notre mémoire de licence nous avait permis d'obtenir avec de bons rendements la N-méthyl-5,4- diphényl-2-quinolone (44 et § dihydroquinoléines).

MARSILI et coll.(77j78) ont réalisé la réaction de Schmidt sur la 2,3-d.iphénylindone jjlJ ainsi que sur des dérivés substitués de celle-ci. Au cours de cette réaction, ils obtiennent, entre autres, la 3ï^-d.iphényl- 2(lH)-quinolone |~2^ .

Afin de prouver la structure de la quinolone H.

auteurs ont établi un schéma semblable à celui que nous avions décrit dans notre mémoire de licence (44).

Les résultats obtenus par ces auteurs, et ceux que nous avions eu auparavant nous ont incité à reprendre ce schéma et à le modifier de la manière suivante;

a) halogénation de la quinolone (77)

b) déshalogénation du produit afin de synthétiser la 3ï4-diphénylquinoléine.

Nous avons donc établi la suite réactionnelle suivante;

40

SCHEMA IVa

H2 P^/O EtOH- KOH

78,5^

H

La N-phénylacétyl-2-aminobenzophénone est préparée par réaction entre la 2-aminobenzophénone

et le chlorure de phénylacétyle,au reflux du benzène.

En fin de réaction, on isole une huile jaune qui est le produit désiré. Ce produit est directement engagé, dans la réaction de cyclisat-î on, après un traitement destiné à enlever les traces de produits de départ.

Le rendement en amide |^5j est quantitatif.il est

possible de recristalliser cette huile dans l'éthanol.

F.: 212-215°C .

La cyclisation de l'amide en lactame 6 se fait par action d'éthylate de sodium au reflux de l’éthanol.

Le rendement en 5,^-diphényl-2(1H)-quinolone est.de F.: 507-309°C (AcOH); F. Litt.(77): 310-511“G (MeOH).

La chloruration de la lactame |^6 est réalisée par action d'oxychlorure de phosphore. On obtient de la sorte, 90?o de 2-chloro-5,^^-diphénylquinoléine m •

F.: 168-169°C (EtOH) ; F. Litt. (77): 169-171^^0 (hexane).

La déshalogénation se fait par voie catalytique (79).

L'hydrogénation à 1 atm. en présence, de Pd/C, en solution basique,.donne la 3,^-diphénylquinoléine avec un rende­

ment de 785^. F.: 144,5°C (EtOH); F. Litt. (75) : 140-141°C (/) .

SCHEMA IVb

42.

ira-Tos

H

La 4’-méthoxy-2-aminobQnzophénone est préparée suivant la méthode décrite par SIMPSON et coll. (76) par réaction entre le chlorure de l'acide N-tosylanthranilique et

l'anisole en présence de chlorure d'aluminium. Le dérivé N-tosylé intermédiaire est immédiatement hydrolisé dans l'acide sulfurique concentré et la 4'-méthoxy-2~aminobenzo- phénone est précipitée par l'ammoniaque. Le rendement

(calculé au départ de l'acide anthranilique) est de 90^;

Litt. (76) 60?é. P.: 77-78°C. F.Litt. (76): 78-80°C (benzène -ligroïne).

La N-phénylacétyl-4'-méthoxy-2-aminobenzophénone

est obtenue de la même manière que l'amide non substituée[^5 Le produit est isolé sous la forme d'une huile brun-rouge avec un rendement quantitatif.

La cyclisation est effectuée par traitement de l'amide [ii] en milieu basique. On isole 96^ de dérivé cyclisé.

F.: 303-305°C (AcOH).

13 est préparé par action d'oxy- Le dérivé chloré

chlorure de phosphore sur la lactame est de 87^. F.: 164-165°C (EtOH).

1^ .Le rendement

La déshalogénation est réalisée par voie catalytique.

Le rendement en quinoléine pl^ est de 89^.F.: 142,6°C (EtOH).

La déméthylation de l'éther méthylique 1^ se fait par action d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 48 ou 63/^« Le rendement en produit hydroxylé |l5 quantitatif. F.; 350-335°C (décomp.) (AcOH).

est

15 a tout d'abord L'alkylation de 1'hydroxyquinoléine

été tentée par action du chlorhydrate de 2-chlorotriéthyl- amine sur le phénol en solution dans l'acétone (8).Suite à plusieurs essais, nous n'isolons jamais plus de 15^

en produit alkylé 16 .Le restant est constitué par du produit de départ.Nous avons attribué ce faible rendement à la très faible solubilité du produit de départ dans 1'acétone.Dans d'autres synthèses analogues, (9)» les auteurs réalisent la réaction dans la DMF. En utilisant

44

les conditions réactionnelles décrites par ces auteurs (chauffage à 100°C en présence de K^CO^), nous obtenons 47^ du produit souhaité.

Dans l'optique de notre travail, il nous a semblé que la préparation de dérivés substitués de la 3-phényl- 4-(p-méthoxyphényl)-2(lH)-quinolone pouvait également se révéler intéressante. Nous avons profité de ce que

nous avions ce produit à notre disposition pour poursuivre le schéma de synthèse |l^ -> 17

12

18

n'a pas pu être La déméthylation de l'éther

réalisée par action de l'acide bromhydrique. Même après une durée de réaction de 48 h, nous obtenons toujours un mélange de dérivé déméthylé et de produit de départ.

Nous avons mené la déméthylation à bien par l'action

12 Le

de chlorhydrate de pyridine à reflux sur

rendement en produit hydroxylé est quantitatif. F.:

3q.5_347oC (décomp.) (AcOH).

Comme pour la quinoléine 1^ ,1'alkylation est faite dans la DMF. Le rendement en produit 0-alkylé est de 33^.

F.; 243-245°C (EtOH).

a) cyclisation de_phénanthranilides

J, KOO (80) a rapporté la cyclisation d’acides 2-anilinopropioniques en 4-céto-1,2,3,^-tétra- hydroquinoléines [^2^ par action d'acide polyphospho- rique (PPA),

CONLEY et KNOPKA (81) ont réalisé la cyclisation de N-phénylcinnamamides en 5ï^-dihydro—4—phényl-2(lH)- quinolones par réaction dans PPA.

46

L'intérêt de la méthode a également été mis en évidence par JOHNSTON (82,83) qui a préparé une_

série de 4-phényl-3,4-dihydro-2(1H)-quinolones [^4^

par cette réaction.

Dans notre laboratoire, la réaction a été utili­

sée par VAÎTOENBERGHE (84) pour la synthèse de 3»4- diphényl-3,4-dihydro-2(lH)-quinolone [6J .

[5] . H

Nous avons pensé que cette réaction pouvait être une voie d'accès aux dérivés cyclisés de type dibenzo-

[^,1^ -phénanthridine. Nous avons établi le schéma réactionnel suivant;

SCHEMA V

1°) S 0 CL- 2°) Ar NH2

80?^

a - Ar = phényl

t> - 3-méthoxyphényl

I

48.

L'acide 9”phénanthrène-carboxylique est préparé

de la manière décrite par BACKMANK (85^ et SHOPPEE (86) La transformation en phénanthranilide

H

également suivant les données de la littérature (87j88) - Essais_de_ç2’çlisation_par_PPA

3a dans Nous avons engagé la 9-pbénanthranilide

une série de tentatives de cyclisation par action de PPA,Nous avons travaillé suivant la méthode classique décrite par KOO (89). Au coiirs de ces divers essais, nous avons fait varier, d'une part la température de 90 à 200°, et d'autre part, la durée de réaction de 50 min. à 24 h.

Nous avons toujours récupéré le produit de départ, ou les produits d'hydrolyse de l'amide, ou un mélange de tous ces produits.La récupération de ceux-ci est quantitative.

Nous avons pensé que l'activation de la position de cyclisation sur le groupe phényle serait susceptible de permettre celle-ci. Le mécanisme de la réaction est;

Nous voyons donc que l'introduction d'un groupement donneur en para de la position de cyclisation risque d'avoir une influence favorable sur la réactivité de la molécule. Ces considérations nous ont ame_n^ à préparer la N-(3-niéthoxyphényl)-9-phénanthramide 3b

Elle est synthétisée de la même manière que l'amide non substituée.

Comme pour le dérivé non substitué, nous avons effectué une série de tentatives de cyclisation par réaction de l’amide dans le PPA. A nouveau, nous n'avons jamais obtenu de produit cyclisé mais unique­

ment le produit de départ, les produits d'hydrolyse, ou un mélange de ceux-ci.

Nous avons attribué le manque de réactivité à la nature de la structure engagée dans la .réaction.

En effet, (90), la double liaison 3-^0 du phénan- thrène possède un caractère double liaison délocalisée plus grand que la double liaison correspondante du stilbène, qui a elle-même un caractère plus délocalisé que la double liaison du styrène, qui sont les struc­

tures impliquées dans les réactions de cyclisation décrites précédemment.

La réaction se faisant par localisation d'une charge positive sur la position (k), nous pensons que l'énergie nécessaire à la localisation de cette charge est plus grande dans le cas du phénanthrène que pour les autres structures et que c'est cette énergie supplémentaire qui provoque la non réactivité de nos produits.

50

Suite à l'échec de ce schéma de synthèse,nous nous sommes tournés vers un autre type de réaction afin d'obtenir les dérivés de la dibenzo- “ phénanthridine.

b) Synthèse_photochimique_

Etant donné l'insuccès rencontré dans la réali­

sation du schéma précédent, nous avons pensé qu'il serait possiMe de synthétiser les dérivés de la dibenzo- i,^ -phénanthridine par voie photochimi­

que.En effet, la 3?^- diphénylquinoléine possède une entité "cis-stilbène" dans sa structure et est donc susceptible d'être cyclisée en phénanthrène par action de la lumière.

Nous avons entrepris les synthèses suivantes:

SCHEMA Via

[^]

SCHEMA VIb

H

I

52.

L'irradiation d'une solution dans 1'isopropanol de N-méthyl“3,'l-diphényl-2-quinolone |~lj donne, après chromatographie sur colonne d'alumine, en éluant avec du chlorofcrme, 36/i de produit de départ et 40% de déri­

vé cyclisé j2J . F.: 192,7°C.

Nous avens étendu la méthode au schéma Vllb.

L'irradiation de la 3î4-diphényl-2(1H)-quinolone en solution dans l'acide acétique fournit la dibenzo-

|^,1^ -6(5H)-phénanthridone avec un rendement de 97^- F.: 269-270°G (AcOH).

Lorsque nous irradions une solution alcoolique

(éthanol ou isopropanol) de 3ï4-diphénylquinoléine |^5]| , nous obtenons en fin de réaction une pâte brune qui

est chromatographiée sur colonne d'alumine en éluant avec du chloroforme. Nous isolons deux fractions :

La première, représentant 40 à 50/^ èu poids de produit engagé dans la réaction, est la dibenzo-

dine | ô] . F.: 165-166°C.

La seconde bande, 50-60% du poids de produit, est la 3,4-diphénylquinoléine de départ.

Nous avons effectué une série d'essais en prolongeant la durée de la réaction, pensant en améliorer le rende­

ment. Cependant, en irradiant pendant des temps de 5 à 24 heures, nous n'avons jamais eu de modification notable du rendement.

Comme le rendement de la photocyclisation de la quinolone j^3j est à peu prèe quantitatif, nous avons pensé obtenir la dibenzo- -phénanthridine en réali­

sant la suite de réactions ^4j ^ |'7^—> .

La chloruration de la phénanthridone Q4 est réalisée par action de l'oxychlorure de phosphore. Nous isolons de la sorte 75% èe chlo:;*o-phénanthridine F. :157~"158°C .

La déshalogénation est réalisée par voie catalytique en présence de Pd/C, sous une pression de 1 atm. Nous

obtenons de la sorte ^^0% de dibenzo- -phénanthridine identique à celle qui est préparée par photolyse directe de la quinoléine • Nous ne nous somnes pas attachés à améliorer le rendement de cette réaction de déshalogé­

nation.

SCHEMA VI G

54

H2-Pd/C KOH-EtOH 45^

f V1 1 J 1

HBr-H20

OE1 [11

C1-GH2-GH2-N-(C2H^)2.HG1 DMF - K^GO,

24$^

4, 0-.CH2-CH2-N-(C2H^)2

0-CH2-CH2*-N-(C2H^)2

CI-CH2-CH2-N-(C2H^)2 ,HG1

20 - 25^ I

L’irradiation de la 5-pdényl-4-(p-néthoxyphényl)- en solution dans l'acide acétique 2(1H)-quinolone 9^

donne la phénanthridone F.: 305-307°G.

La 3-niéthoxy-dibenzo-

Ô] avec un rendement de 90?<3.

-phénanthridine 12 est obtenue avec un rendement de 50^ par irradiation en

r-] •

solution alcoolique de la quinoléine

le cas du dérivé non substitué, les 50?S restants sont constitués par du produit de départ. Une irradiation prolongée n'améliore pas le rendement. La phénanthridine

jl^ (F.; 159-160°C),_ est également préparée au départ de la phénanthridone

déshalogénation.

[î(^ par halogénation suivie de

La réaction de chloruration par l'oxychlorure de phosphore donne la 9-chloro-3-méthoxy-dibenzo- [i,.] - phénanthridine 1^ avec un rendement de F.285-287°C.

La déshalogéna'y.on par voie catalytique fournit la phénanthridine pl^ avec un rendement de 45%. Le produit est identique à celui obtenu par photolyse directe.

Comme dans la série des produits non cyclisés,

l'accessibilité de la phénanthridone

|ïo

La déméthylation de la 3-méthoxy-dibenzo~ |_i,^ -6(5H)- phénanthridone 10 est réalisée par chauffage dans le chlorhydrate de pyridine au reflux de celui-ci.Le rende­

ment en produit hydroxylé 1^ est de 92%.F.: 308-312°C (décomp.)

L'alkylation du phénol se fait dans la DMF à 100°.

Nous obtenons de la sorte, 24% de 3-(2-N,N-diét^lamino- éthoxy)-dibenzo- -6(5H)-phénanthridone pl4

F.: 198-200°C. Nous n'avons pas essayé d'améliorer le rendement de la réaction.

56

La déméthylation de la 3-méthoxy-dibenzo- phénanthridine 12

_i,k] -

est réalisée par l'acide bromhydrique en solution aqueuse. Le rendement de la réaction en

dérivé hydroxylé est quantitatif. F.: 328-332°C (décomp.).

L'alkylation est réalisée dans les mêmes conditions 14 Cependant, que pour la préparation du produit

nous n'avons jamais été capables, jusqu'à présent, de purifier le produit de réaction, qui se présente sous forme d'une pâte brunâtre. Les renseignements spectrosco­

piques fournis par cette pâte concordent avec la struc­

ture |î'^ . Le rendement en "produit alkylé" est de 20-25?é.

c) Corrélation réactivité-Huckel

LAARHOVSN et coll. (91) ont étudié la photodéhydro­

cyclisation d'une série de dérivés possédant un groupe

"cis-stilbène" dans leur structure.

SCHOLZ et coll.(92,93) ont, de leur côté,calculé l'indice de valence libre dans le premier état excité d'une série de molécules et ils ont constaté que,dans les cas étudiés, la cyclisation par voie photochimi­

que se fait préférentiellement entre les sommets pour lesquels ces indices sont les plus élevés.

Laarhoven a émis l'hypothèse que la cyclisation se produit uniquement lorsque la somme des indices de Valence libre dans le premier état excité des sommets impliqués dans la réaction est supérieure à une cer­

taine valeur limite. L'application de cette théorie à la réaction de cyclisation de 29 dérivés donne une valeur limite pour la somme égale à 1.

Lorsque plusieurs cyclisations sont possibles, 'on observe celle pour laquelle è F* est la plus grande si la différence entre lesèF^ est grande, ou sinon,on obtient un mélange des produits pour lesquelsâ:F^ ^ 1.

Laarhoven (9^) a appliqué sa théorie dans l'étude de la photocyclisation des distyrilbenzènes. Elle se trouve à nouveau vérifiée et elle permet d'établir les mécanismes par lesquels se font les diverses cyclisations.

Ces corrélations ont fait l'objet d'autres publi­

cations, entre autres, par Laarhoven (95) et HAYWARD et coll. (96). Elle se trouve confirmée dans la

majorité des cas. On a cependant rencontré quelques exceptions.

58

Récemment, MORGAN et coll.(97) ont voulu vérifier que,lorsque plusieurs cyclisations sont possibles,

F* représente bien une valeur minimale en-dessous de laquelle la cyclisation ne se fait pas. Ces auteurs pensaient en effet que les différents :é. pouvaient correspondre aux vitesses relatives de réaction des différents somm.ets.Les résultats obtenus sont en accord avec la première hypothèse.

En ce qui nous concerne, nous avons pensé qu'il serait intéressant de vérifier la théorie en appli­

quant le raisonnement axix structures que nous avions à notre disposition.

Nous avons effectué le calcul HUCKEL-MOLCAO de la 5,4-diphénylquinoléine.

La présence d'un atome d'azote dans la molécule nécessite l'introduction d'un facteur de correction dans les intégrales coulombienne et d'échange. Les facteurs de correction utilisés sont ceux qui l'ont été par Laarhoven et qui sont donnés par STREITWIESSR (98).

La somme des indices de valence libre des sommets impliqués dans la cyclisation ( 5 et 12 ) est de 0,971^*Si nous nous référons aux auteurs cités plus haut,il semble que la cyclisation ne doive pas avoir lieu.

Cependant, le milieu réactionnel étant un milieu protique, il ne faut pas négliger une interaction entre le proton acide de l'alcool et le doublet de l'azote.Cela nous a conduit à refaire le calcul en introduisant les paramètres représentatifs d'un atome d'azote protoné dans la molécule. Dans ce cas,nous obtenons ^n3€ = 1,0655.

Afin de vérifier l'hypothèse suivant laquelle la réaction a lieu sur la molécule dans laquelle la paire d'électrons de l'azote est bloquée, nous avons réalisé les expériences suivantes:

1°) Photolyse de 5,4-diphénylquinoléine dans un solvant aprotique (cyclohexane et acétone)

2°) Photolyse du chlorhydrate de 3 ,“1—diphénylquino- léine dans un solvant aprotique (acétone).

Si l'hypothèse que nous avons formulée est exacte, nous nous attendons à ne pas avoir de cyclisation dans le premier cas et à obtenir la phénanthridine dans le second.Nous avons obtenu les résultats sui­

vants :

éthanol acétone cyclohexane quinoléine

chlorhydrate

( +: cyclise; ne cyclise pas; o: non réalisé ) Les résultats confirment donc notre hypothèse.

Le chlorhydrate de 3 ,^-diphônylquinoléine

est préparé de manière quantitative par barbotage d'acide chlorhydrique gazeux dans une solution éthérée de 3»4-diphénylquinoléine. P.: '193-19^°C ,

60.

d) Corrélation réactivité_-_sgectrométrie_de masse Outre les corrélations entre la réactivité et les paramètres fournis par le calcul HUCKEL-MOLCAO des structures, il existe des corrélations entre les réactions provoquées par une irradiation dans l'ultra­

violet et les réactions uiiimoléculaires induites par impact électronique (22,107).

Ainsi, DOUGHERTY (108) a démontré que la réaction de cyclisation procède, dans le spectromètre de

masse par un mécanisme similaire à celui de la cyclisation photochimique.

La cyclisation photochimique de stilbène en phénan- thrène passe par un intermédiaire dihydro "trans", conformément aux règles de Woodv;ard-Hoffmann (38);

en spectrométrie de masse, on observe, dans le processus de fragmentation, la perte successive de deux hydrogènes, donnant naissance à des pics (M-l)"^

et (M-R)”*". De ces observations, on tire la conclusion que la cyclisation du stilbène en phénanthrène,dans le spectromètre de niasse, se fait avec passage par un intermédiaire dihydro "trans", comme dans le cas de la cyclisation photochimique.Lorsque la réaction procède par un intermédiaire dihydro "cis", on remar­

que la perte des deux hydrogènes en une seule étape, donc, absence de (M-l)"*" .(109).

BLAGKBURN et TIMMONS (110) ont énoncé une règle empirique suivant laquelle, si un produit cyclise par irradiation photochimique, la cyclodéshydrogéna­

tion doit également se produire, suivant le même mécanisme, par impact électronique pour donner un ion cyclisé d’abondance relative supérieure à 5/°.

Cette corrélation a été étudiée (111) dans le cas de la cyclisation de styrylnaphtalènes en benzo- Col- phénanthrènes et en chrysènes. Dans tous les cas

étudiés, les auteurs observent bien une corrélation entre la cyclisation photochimique et la cyclisation par impact électronique. Lorsque le produit cyclise sous l'action de la lumière, le spectre de masse montre bien la perte successive de deux hydrogènes;

cela bien entendu tant que la cyclisation photochi­

mique procède via le premier état électroniquement excité de la molécule, comme dans le cas du stilbène.

En ce qui nous concerne, nous avons voulu vérifier cette théorie en l'appliquant à la cyclisation de la 3,4-diphénylquinoléine. En spectrométrie de masse, nous observons bien la présence de pics (M-l)"^ et

(M-2)'^ avec des abondances relatives de 5712 et 9,7^»

Il faut remarquer que la grande abondance relative de (M-l)"^ peut être due au fait que, dans la fragmen­

tation, il ne faut pas négliger la perte de Ha, en plus du phénomène de .cyclisation.

Nous considérons que la règle de Blackburn et Timmons se trouve bien vérifiée dans le cas de la cyclisation de la 3î^-â.iphénylquinoléine.

62

2) Dérivés du 1-phényl-3-azafluoranthène.

ooooooooooooooooooooooooooooooooooooo

Les premières tentatives de synthèse de dérivés du 3-azafluoranthène sont décrites par COOK et MOFFAT (99)• Le schéma réactionnel proposé est le suivant:

78%

Les essais de cyclisation de la 1-acétamido-9- fluorénone [7\ en 2-hydroxy-3-azafluoranthène n'ont jamais permis de récupérer que le produi départ ou les produits d'hydrolyse de l'amide.

de

Le manque de réactivité est à attribuer au manque d'activation du groupe méthyle impliqué dans la

cyclisation. L'activation de ce groupement par l'intro­

duction d'une fonction - COOEt |^3^ permet de réaliser la fermeture en acide ’1-(2-hydroxy-3-a2afluoranthène)- carboxylique.

KOELSCH et coll. (100) ont repris le schéma décrit ci-dessus et ont poursuivi par une étape de déshalo­

génation qui leur a permis de préparer le 3-azafluor- anthène [^9j •

Plus récemment, STASKUN (101) a obtenu des dérivés du 3-azafluoranthène par réaction de 2,2-dichloro- acétanilides dans l'acide sulfurique. L'auteur avait l'intention, de cette manière, de préparer des

4-hydroxyméthyl-2(lH)-quinolones O

-N-CO-CGI2-

H2 SO^

[10] [11]

64

Lorsqu’on applique les conditions expérimentales habituelles à la 2,3,4*-^i*ichlorobenzoylacétanilide

12 - a et à la 2,3-dichlorobenzoylacétanilide

12 “ ^ ,on obtient, avec des rendements respectifs de 60 et 43^, un produit de formule C^^H^CINO auquel, par suite des données spectroscopiques, on attribue la structure 1^ •

b) = H- R2, = H - R^ = (|)

Par la suite, . VAN ES et STASKUN (102) ont repris l'étude de la réaction et ont préparé une série de dérivés diversement substitués. Des preuves complé­

mentaires concernant la structure des produits sont apportées et un mécanisme est proposé.

En ce qui nous concerne, un schéma analogue à ceux de Cook et de Koelsch nous a semblé le plus susceptible de fournir les produits souhaités. Ce schéma est par ailleurs semblable à celui que nous utilisons dans la préparation des quinoléines.Nous avons en plus étudié la possibilité de simplifier la suite réactionnelle mais nous n'avons obtenu aucun résultat positif. (Voir §.A.3- Synthèse par réaction de Friedlander).

SCHEMA VII

[14] [15]

rn i

66

-

La réaction entre la l-amino-9-fluorénone

et le chlorure de phénylacétyle au reflux du benzène donne la N-phénylacétyl-l-amino-9-fluorénone jl5j avec un rendement de 87%. î*.:

Pour la cyclisation de l'amide en lactame 16 , nous avons tout d’abord essayé de la réaliser par réaction dans l'éthanol en présence d'éthylate de sodium. Au cours de nos tentatives, nous n'avons toujours récupéré de manière quantitative que les produits d'éthanolyse, à savoir la 1-amino-9- fluorénone et le phénylacétate d'éthyle.

La cyclisation a finalement été réalisée par

action de l'hydrure de sodium sur l'amide en solution dans le tétrahydrofuranne au reflux de celui-ci.

On obtient le produit cyclisé avec un rendement de 71%. P.: 220°C.

La réaction de la lactame |l6 avec l'oxychlorure de phosphore donne le 1-phényl-2-chloro-3“azafluor- anthène 17 avec un rendement de 79%« P*î 159»2°C.

Nous avons envisagé la déshalogénation de deux manières:

a) par voie catalytique comme décrit par CHATTERJEA (79) et par KOELSGH (100). C'est cette méthode que nous avons utilisée dans les synthèses décrites plus haut.

b) par réaction du dérivé chloré avec le zinc dans l'acide acétique. Cette méthode a été employée par ELOY et coll.(10_3) dans la prépa­

ration de 3-azaphénanthrène 2^ .

La déshalogénation par voie catalytique se fait sous une pression de 1 atm en présence de Pd/C, en solution alcoolique basique. On récupère de la sorte 48,5^ de 1-phényl-5-azafluoranthène |l^ •

Lors des essais de déshalogénation par le zinc dans l’acide acétique, en utilisant les conditions de réaction décrites par Eloy et coll., nous isolons, avec un rendement de 40^, un produit auquel nous

avons attribué , sur la base de ses spectres de masse et I.R., la structure 1-p_hényl-1,10b-dihydro- 2-hydroxy-3-"azafluoranthène jÏ9

68

III. PARTIE EXPERIMENTALE

- Les spectres de masse ont été relevés sur un appareil A E I MS 902 S à 70 eV.

- Les spectres I R ont été relevés sur iin appareil Perkin Elmer P E 257 soit en pastille de KBr, soit en film sur fenêtre de NaCl, soit en solution dans des cellules de 0,1 cm.

- Les spectres RMN de routine ont été relevés sur un appareil VARIAN T 60 opérant à fréquence fixe de 60 MHz. Les spectres à haute résolution ont été relevés sur un BRUKER HX 90 opérant à 90 MHz. Le TMS est utilisé comme référant interne. Les valeurs des déplacements sont données en (TMS =0).

- Les points de fusion ont été relevés sur un appareil Mettler PP 5 ou sur un bloc métallique et ne sont pas corrigés.

§2èiS§=î ( P.26-32)

La partie expérimentale de ce schéma est décrite dans notre mémoire de licence (44-).

En ce qui concerne la réduction de la lactame par l'hydrure de lithium aluminium, on obtient un rendement de 60^ en produit réduit après 16 h.de réaction.

2. Sçhéma_II (P.35-36)

La synthèse de désoxybenzoïne utilisée dans ce schéma est celle décrite par ALLEN et coll.(69).

5. Schéma^III_a (P.37-39)

- Synthèse de 3,^-diphénylquinoléine

oooooooooooooooooooooooooooooooooo

Dans un ballon de 25 ml muni d'un réfrigérant et d'un agitateur mécanique, on place 1 g (0,005 mole) de 2-aminobenzophénone et 0,7 g (0,0057 mole) de phénylacétaldéhyde eh solution dans 10 ml d'acide acétique glacial. A cette solution, on ajoute 2-3 gouttes d'acide sulfurique concentré et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir.On verse sur de la glace et on neutralise la solution par de l'ammoniaque concentré. On extrait la solution par 3 fois 10 ml de chloroforme. On sèche le chloro-

• forme et on évapore. On obtient une pâte rougeâtre qui est recristallisée dans l'éthanol. On isole de la sorte de 0,30 à 0,35 g (20-25^) de 3,^-diphényl- quinoléine.

F.: 144,5° G ; F.Litt.(75) : 140-141® G.