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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Isbècque, D. (1961). Contribution à la synthèse d'analogues de précurseurs de l'acide inosinique (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

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UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES d.

Faculté des Sciences

Service de Chimie Organique

Contribution à la synthèse d'analogues

de précurseurs de l'acide inosinique

Thèse présentée pour l’obtention du grade

de Docteur en Sciences Chimiques

ISBECQUE Danielle

XJîTIVSRSITE LIBRE DE BRUXELLES

FACULTE DES SCIENCES

Service de Chimie Orgauiq«e

Contribution à la synthèse d’analogues de précurseurs de

l’acide inosinique

Thèse présentée pour l’obtention du grade

de Docteur en Sciences Chimiques

Nous tenons à escrimer nos plus Tifs remerciements à Monsieur le professeur Ho Ho îfertin pour l'’intérêt qu’il a porté à notre tra= vail, ainsi que pour l’agréable période que nous avons passée dans son serviceO

Ce travail s été effectué sous la direction de Monsieur Robert Promelo Nous le prions de bien vouloir trouver ici l’ezpression de toute notre gratitude pour ses nocibreux conseils et les fructueuses discussions que nous a'îons eues avec lui.

Nous remercions bien vivement îfedame S, Franck qui a effectué las micro-analyses.

Qu’il nous soit permis de remercier également l’Institut pour l’enüouragemeat de la Recherche Scientifique dans l’Industrie et l’Agriculture ainsi que le Ponds National de la Recherche Scientifi­

RESUME

News aTOns envisagé la synthèse de deux analogues de précurseurs Imidazoliquea de l'acide inoslniquep à savoir, le 5-amino-l-p -D- ribofuranosyl“4-imidazol0"thiocarbonamide (IX) et le 3-ainino-4“ (^ ~D“ ribofuranosyl)-! i,2,4“triazole (XXIV) o

Le schéma de synthèse du S^amino-lClb ”D-^ibofu^anosyl)”4'•imiâazole- ca^bonaInlda reposait sur la condensation de 1' O^^amino-O^-cyanacétami- de (II) avec l'ieothiocyanate de 253,5“tri"0“benzoyl-^ "-D-ribofurano- syle (I,R = Rg)o En réalité, cette condensation a été étudiée dans le cas de l'isothiocyanata de 2,3^4jô-tétra-O-acétyl-^ -D-glucopyranosyle (l, R “ Nous avons montré que le produit de condensation est le 5-aminO“2"(2,3,4 ,6-tétra“0“acétyl-|î) ■=-D-glucopyranosylaïiiino)“4“thiazole“ carbonamide (III, R “ R^^) que nous ne sommes pas parvenus à réarranger en l’isomère imidazolique correspondant, le 5~aniinO'-l“(?,3,4,6“tétra= O-acétyl-ji-D=-glucoj>yi*anosyl)"2-mercapto-4-imidazole“Carbonaniide (IV,

R “ R^)o

Le second schéma réactionnel, consacré è la synthèse du S^amino- 4-(^ -D-ribofuranosyi)“l,2,4“triazole, a été étudié au départ de l’iso- thiocyanate de 2,3,5-tri“*0-benzoyl-^-D-ribofuranosyle (l, R « R^)» Ce schéma confortait principalement l'addition de l’hydrazine sur I (R “ Rg) et la cyclisation de la 4“(2,3,5-tri”0~benzoyl-^-D-ribofu- ranosyl)-thiosemicarbazide (XX) obtenue. Le stade de l’addition a été réalisé avec un excellent rendement. Par contre, le stade de la cycli­ sation, tenté par réaction du brœnure de cyanogène sur la thiosemicarba- zide XX, n’a pu être menée à bien.

(IX) (XXIV)

2 “

INTRODUCTION BIOLOGIQUE, SESS NKitKacM» K mir SS 8» àa HM S MSst s:=

Le grand intérêt que l'on porte actuellement aux acides nucléi­ ques est dû au rôle fondamental qu'ils jouent tant dans la synthèse des protéines que dans la tranaraission des caractères hérédltalreso (l)

L'étude du mécanisme de la biogénèse des acides nucléiques sus­ cite actuellement de nombreuses recherches (2). Il a été montré^ au cours de ces dernières années, que les nucléotides puriques (s) et pyri- midiques (4) qui les constituent, sont élaborés au départ d* naités méta­ boliques simples. Ce sont les nucléotides qui se forment en premier lisu dans la cellule, et non les nucléoaides ou les bases correspondantes qui résultent de processus de dégradation des nucléotides. Alors que dans la biosynthèsa des nucléotides pyrimidiques, le reste 5-phosphoribosyle est introduit au stade de l'acide orotique, précurseur dans lequel 1'hétéro- cycle est entièrement formé, dans la biosynthèse des nucléotides puriques, l’hétérocycle est construit peu à peu, au départ de la 5-phosphoribofura- nosylamine. Le premier précurseur contenant le noyau purique est l’acide inosinique. Parallèlement à ces schémas de biosynthèse, il existe diffé­ rents processus de glycosylation des bases hétérocycliques.

De nombreux antimétabolites entravent l'une ou l'autre étape de la biogénèse des acides nucléiques. Leur nature est très variable. La classa la plus importante comprend les analogues structuraux des bases pyrimidiques et puriques naturelles. De très nombreux travaux

(5 à 14) ont en effet montré, la possibilité d'inhiber la multiplication de divers systèmes biologiques, notamment la prolifération de cellules cancéreuses à l’aide de ces analogiaes. Parmi ceux-ci, le 5- fluoro-uracile

(15)(16), la 8-azaguanine (17) et la 6-mercaptopurine (5)(18) manifestent une activité anticancéreuse particulièrement iinportante. Que ces analo­ gues, agissent par antagonisme compétitif vis-à-vis des métabolites cor­ respondants, ou qu’ils soient incorporés dans las acides nucléiques, leur activité est liée à leur tiansfoimation en ribosides. On a donc pu dire que, parmi tous les analogues, ne seraient actifs que ceux dont la structure permet d'envisagar la formation d'une liaison N-glycosidique

et à l’étude biologique (10) (11) (15) des analogues des nuoléoaides dans lesquels soit l’hétérooycle, soit les substituants, soit encore le radical glycosylé, différent des nuciéosides naturels (voir pages 5 à 69),

D’autres eatimétabolites interfèrent à un stade moins avancé de la biogénèae des acides nucléiques et, plus précisément, avec la synthèse ”de novo” des nucléotides.

Dans le but d’iïûiiber la biosynthèse des nucléotides pyrimidiques, quel“ quas substances apparentées d’une part, au phosphate de carbamoyle

(2E), d’autre part, à l’acide orotique, ont été synthétisées. Parmi les nombreux analogues de l’acide orotique, citons les acides 6=-uracile'» phosphorique (23) et -sulfonique (£4), l’acide 3-diazocitrazinique

(25), l’acide 5-fluoro-orotique (26) (27), le ô^aza-ur’acile (28) et les rifcosides de ces deux derniers dérivés dont les propriétés anti- tumoiales sont bien connues.

Quant au schéma de la biosynthèse des Euc3,éotid0s puriques, il est également bloqué par de nombreux antimé«abolites. Les antifoliques (15) comme leur ncm le laissa entendre, interfèrent dans le métabolisme de l’acide folique. L’aminoptérine et l’améthoptérine en sont les princi™ paux représentants. Ils possèdent tous deux une activité carcinostati- que. Les sulfamides entravent également le métabolisme de l’acide fo­ lique. Ainsi le riboside du S-amino-i-imidazole-carbonamide s’accumule lorsque E.Goli est cultivée en présence de sulfanilamide (181).

Certains antibiotiques (15)(29), tels que l’aaasérine (O-diazoacétyi- L-aérine) et le Don (6-diaso=5*-oxo-L-ncrlsucine), empêchent les réac­ tions d’amination réalisées aux dépens de la gj.utamine et inhibent, de ce fait, la croissance do quelques tumeurs. Jusqu’à présent, fort peu d’analogues structuraux des précurseur3 de l’acide inosiniqua ont

4

5

SYNTHESE DES NüCLEOSIDES ET DE LEURS MALOGÜES

1/ Condensationa chloromercuriguas

La principals méthode de syathèje des nucléosides tant naturels que modifiés consiste en la condensation d®un dérivé métallique de la base avec un halogéaure d»0-acylglicosyle»

a/ Synthèse des nucléosides puriques

1.” Condensation de sels d’argent.

En 1914, E, Eischer et 3, Helferich (36) montrèrent que le sel d‘argent d''une purine, la 2,8“dicüiorO“adénine (l) par exemple, se condense, dans la xylèae à l’ébullition, avec le brcxaure de 2, 3,4,6-tétra”0-acétyi“0(-D“gltiCOpyrano3yle (II) (acétobromoglucose) pour donner un nucléoside acylé III dont la désacylation par une so­ lution méthaaolique saturée en ammoniac, suivie de l’hydrogénolyse des atomes de chlore, libère la 9“/3”D“elucopyranosyladénine (17)

g.-"- Condensation des sels de mercure.

Davoll et I ivry (38) ont étendu et amélioré considérablement la méthode de Fischer et Helferich (36) en utilisant les dérivés mercu- niques ou chloromercuriqu's des purines au lieu des sels d’argent. Ils montrèrent de plus, que l’acylation des fonctions ariiiiaa fixées sur le noyau puriqua rendait parfois possible la condensation quand elle ne s’effectuait pas sur les dérivés aminés.

Ainsi, bien que la condensation des dérivés chloromercuriques de l’adénine et de gcS-diamlnopurine avec l’acétobromoglucose fournisse des produits non identifiables, les dérivés chlorcanercuriques de la 6~acétamido- ou ô-bonzamidopurine et de la g,6«dlacétamidqpurina (V) réagissent aisément avec un halogènure d’O-acylglycosyle, le chlorure de g,3,5-’tri“0-acétyl”D=-ribofurano3yle (VI) par exemple, pour donnei’, après libération des fonctions hydroxyles et amines, respectivement, l’adênoslne et la 2,6‘=diaminO“-9-(l>“D”i’ibofuran03yipurine (VIII).

CW2OAC _xylèn©

ÇH2OAC

7

-L’ammonolyse partielle des groupes aeétyies du produit de la condensa­ tion (VII ) par l’aJimoniac dans le méthanol à 0° j donne le dérivé rncmoa cétylé en position 2 (IX). Il est alors possible de reaç)lacer le grou pe ajmino en position 6 par une fonction hydroxyle et d’obtenir ainsij après désacylation, la guanosine (X),

5.- Condensations ciiloromercuriques en présence de tétrachlorure de titane.

Plusieurs auteurs (39)(40) ont réalisé simultanément, la synthèse de l’halogènure d’O-acylglycosjde en traitant le dérivé 1-0-acétyle correspondant Xlla par le tétrachlorure de titane et la condensation du coitÇ)lexc3 Xllb avec le sel mercurique de la base (Xl).

Cette méthode présente l'inconvénient de fournir souvent le mélange des ancmières c?( et ô (41)(42) (voir pages 15 et 16)

CH2 OÊ)2 I/O,

►l/l CAO

Ac NH OBz

(Xlla) (Xllb)

B/ Synthèse des nucléosides pyrimidiques

1.- Condensation des sels d’argent.

En 1925, LeTene et; Sobotka (43) retrouvèrent des résultats serablables en étudiant la condensation de quelques pyrimidines (3“méthyluracile, 5“nitrO“Ui’acile, 2"étliylthio-5“hydroxypyrii!iidino et 3=-méthyl“5”nitro- uracile) avec le bromure de tri^O-acêtyl-O^-D-xylopyrenosyleo

La cytosine ne réagit pas.

Ces échecs avaient fait croire (idée incorrecte, voir page 9) Q-ue la "glycosylation des dérivés de la pyrimidine renfermant une ou deujc fonctions hydroxyleg susceptibles de se tautomériser serait impos­ sible « „ 8 - N-I H «r'. , ... ... ______ ---y, -C=:H-1 HO

Taut orné rie lactame=lactime

S.'» lîethode da Hilbert et Johnson

La méthode de Hilbert et lohnson (44) évite précisément l’emploi de tels dérivés. Elle est basée sur la réaction d’alkylation sélec­ tive que subit la 2 s4=4iméthoxypyrimidine (XEIl) lorsque celle-ci est traitée par de l’iodure do méthyle. L’agent alkylant attaque ezolusivement l’atome d’azote nucléaire en position 1. Da façon sem­ blable, la réaction de l’acétobromoglucose (II) sur la 2,4-diéthoiy- pyrimidine (XIV) donne un dérivé glycosylé qui peut être transformé

OEb 0 ÊfcO f'j (XIV) 6H^OAc OAc /\cC OAc CH^OH 0 ^' (^J (II) R, (X7I) R = P ~D-*glucopyra.MOsyIe

La métiiode de Hilbert et Johzj.soii a pu être appliquée à la syafciièse de la cytidire (45) elle^aSme préparée à pai’tir de bromure de S.SjS-tri-û- aCBtyl'“D''ribofurauo8y.lia mais le rsademeat de la condeasatioa est très faible. Cette méthode présente le grand inconvénient de fournir des O- glycosxdes. C’est ainsi, par ezenple, que la 2,4-diéthoxy-6-méthylpyr}- midiae (46) (produit fort voisin de SI?) donna avec la brcaaure de 2,3.. 4,6«tétra-'0-acétyl-o( -D-glucopyranosyle un mélange complexe comprenant un O-^glycosido, la g~(2,354,6-tétra'0-acétyl-D>-g.Lucopyrano3yl)oxy-4- éthoxy-ô'-méthylpyrimidine, le l-éthyl-6-méthyluracila et la 4-éthoxy- 8-méthyi-l, 2-dihyûro-2“pyrimidinone.

5»«“ Condensatxon des sels de mercure.

Foz et Coll. (47) ont montré que le procédé de Davoll et Lowy (38) peut être étendu à la synthèse de nuclôosides pyriiD.idiques qu’il est difficile ou impossible d'obtenir par les méthodes décrites ci-dessus. Le procédé peut être appliqué aux bases pyrimidiques dans lesquelles existe la tautomérie lactama-lactime» Ainsi, la dithyminylmercure

(XVII) 8© condense, avec un bon rendement, avec le chlorure de 2,3,5- trl-0*“ben20yl'*D”Xylofuranosyle (XVIII), L’ammonolyse des fonctions esters du nucléoside, résultant XIX libère la l»^“D-xylofuranosylthym.’.ne

10

0&2.

(X7III)

La coudensaoion tentée avec la dérivé ohloromercurique de la cycosln© ne donne pas de nucléosida identifiable» Le dérivé mercurique de la N^“acé"- tylcytosine fournit, par contra, très facilement, avec deux équivalents d’balogénure d’O^acylglycosyle, les produits de condensation attendus {5R)

0/ Orientation de l'halo«énure de glycosylé dans les condensations chloromercurigués

SS SS3S3 'ssr et » trt

1»~ Bases puriguea

I

» 11

la déterminât ion de la position du lien glycosidique tant dans les nucléostdes puriquos que dans les nucléosides pyrimidiques, sa fait par- compa:.'aison des spectres ü.V. des nucléosides isolés afsc les spectres des dérivés K^alkylés cori’espondants, préparés de façon non ambiguSo II a été montré, au préalable, qu'un reste glycosylé ou qu'un groupe alkylo situés sur le même atcane d'azote cyclique ont une influence similaire sur le chromophore responsable de l’absorption dans l’üoVo (49){50}»

2,--- Sascs pyrimidiques

La glycosylation des pyrimidines a lieu sur l’atome d'azote

D'autre part, la condensation n'a pas pu Être réalisée entre un déri“ vé métallique de 1 ^orotate d'éthyle et le chlorure de SgByS^trl-O^ben-- zoyi”D”i‘ibofuranosyl8 (5Ea)o L'examen des modèles montre que la fonc- tion acide carboxylique fixée sur 1© carbone 6 exerce un effet stéri­

que considérable au niveau de l’atome d'azote 1 et qu’elle empêcherait, de ce fait, la formation de l’orotidine (52b)„

Il est cependant remarquable qu'au cours de la biogènèse des pï'ij iaes, c’est précisément au stade de l'acide orotique que le groupa S-phospho- ^«D=.i>ibofuranosyle est introduit sur l'atome d'azote 1.

La stéréochimie du lien glycosidique formé au cours des réactions de condensation chloromarcurique dépend essentiellement de la confi­

guration du substituant acyloxy^fixé sur la position 2 du sucra. O

ortho-para par rapport airs substituants fixés sviT les positions 2 et 4 du cycle

H

CHb pyrimidique.

- 12

L'ixétérooyole se fixe toujours en trans par rapport à ce substituant quelle que soit la configuration anomérique de l’halogènure d'O-acyl- glycosylé. Cette proposition est connue sous le nom de "Règle Trans de Baker" (53)(54),

Si l’halogènure d®0~acylg3.yco8yle possède une configuration l,2“Cis (XXIII) il y a singjlement inversion de Walden au cours de la conden- satioa» S'il possède au contraire, une structure l,2=ti^s (XXI), la configuration lyS'-trans (XXIV) du produit de condensation résulta d’une double inversion de Walden. C’est la formation d’un ion ortho­ ester intermédiaire (XXIl) dû à l’assistance an chimérique du groupe 2-acyloxy- qui permet la rétention de la configuration.

(mil)

(mv)

Un autre mécanisme possible, quoique moins probable, consisterait en l’anomérisaticai de l’halogènure par des ions chlore (XXXEII), suivie d’vuxe inversion de Walden (53) (54).

La règle de Baker est étayée par de très nombreux exemples. las nu- cléosides résultant de la condensation des halogènures de D-gluoo- pyranosyle (38), D-xylofuranosyie (47)(55)(56), D-ribofuraîiosyle (47)

>“ 13

chlorure de 2s3s,5»tri”0»acétyi-»D-=aratoinofuraiiosylQ (57) possèdent la oouflguratioïi o( o

L'isomère trans est toujours prépondérant ; toutefois, il existe quelques ex3KÇ)le3 dans lesquels l’isomère cis sa foime mais en quarts.té motedre» Il aemhle difficile de préciser les facteurs qui déterminent son apparition. Par exemple, le chlorure de 2,3“di‘”0“acétyi-5^ésoxy'”D<>-rihofuranosyle (XXVI) (58), condensé avec le dérivé chloromercurique d^6-benzamiàopurine (XXV), donne, après désacylation des fonctiœis amine et hydroxyles, la 9-(5-=désoxy-D- ribofuranosyl)-adénine (XXVII) à raison de 3 ^ d’anœnère o( et 19 ^ d’anomère • Le même halogènure (XXVI) fournit avec le dérivé chlo- romercuriqua du 5,6--dichlorobenzimidasole (XXVIII)(59) le mélange des anomères du 5,ô»^ichloro-l”(5“désoxy“>D“ribofuranosyl)-benzimida“ zole (XXTX); la chromatographie sur Celite permet de séparer 24 ^ d’aîiomère ^ , 5 % d’anomère o( et 7 ^ du mélange o( |3 . Par contre, lors du couplage du chlorure de 2,3,5-“tri“0-“benzoyl-D-ribofuranosyle (XXX)(59) ou du chlorure de 2,3~di-0“acétyl-5=Hié8Oxy“5”fluoro-D~ribo- furanosyle (XXXI)(60) avec ce même dérivé chloromercurique, les ano­ mères û , XXXII et XXXIII ont été isolés avec de bons rendements

14

^ 15

Alors que le mélange des dérivés chloromercurique et dipurinylmercu^ rique de la Socialoropiirine (XXSIV)(41} donna avec le chlorure de 2j5“dl~0“benzoyl=-3-désoxy=3”phtbaliiaidc-'D“ribofuraiiosyle {yjjy) ^ tmiquement. le nucléosidg ^ XSSNlf avec un rendement de 64 ce même mélange réagissant avec le l““0-acétyl“3“acétylaminO“2s5=’di"’Cl-’ benzoyl“3>=désoxjr="D-ribofuranose {JXWll) ^ en présence de tétrachlo­

rure de titane donne à la fois les anomères o( et jâ XXXVIIIo

CL

(xmv)

CHiOSz.

16

-D'une manière somblaDla, la condensation du l-O-acétyl^S^acétylaîninO" 2,5“di-0“benzoyl”3“désoxy=D=ribofuranose (XXXIX) (42) avec le dérivé

chlorcHiiercurique do la 6-benzamidopurine (XXV), en présence de tétra­ chlorure de titane, fournit outre 33 ^ de l’ancaière |3 , 10 ^ de l"a- ncsnère oi. (XL).. NHCOC^Hs AcNH OBr (XXXIX) XL N Hz XLo(

Il n'est pas exclu que le nucléosida o( résulte de l’anomérisation du nucléoside sous l’action du tétrachlorure de titane. Une telle inversion a été mise en évidence dans le cas des mêthylglyco- sides peracyiés. B.R. Baker et Coll. (42) ont essayé de vérifier cette hypothèse en rebenzoylant séparément les deux nucléosidesQ^ et p,on les traitant ensuite par le chlorure de titane et en dében- zoylant enfin les produits de réaction dans l’espoir de retrouver soit les nucléosides inchangés, soit un mélange d’anœnères. Ils n’ont pu cependant tirer aucîune conclusion de leurs espériences.

Remarquons cependant que lors de la synthèse de nucléosides dont l’aglyoone est la 8-iiraéthylamino-2-méthylthiopurine, les auteurs

17

-E/ Gcaséqpences de la Règle de Baker

1.” La synthèaa de nucléoaides dérlvég du p-D-arabinofuranose et du p-D-lyxofaranose ne peut être entreprise par la condensation

chloromercuriqueJ celle-ci ,sma>r& préférentiellement, suivant la règle de Baker, les anœnères o( . Ces nucléosides peuvent néanmoins être obtenus, en ajrant recours à des méthodes indirectes qui consis­ tent à effectuer une ou plusieurs inversions de configuration au niveau des carbones S’ et 3’ des nucléosides dérivés du j5 “D-ribofu- ranose et du |3-D=-xylofuranose. Ces derniers sont synthétisés aisément par la condensation chlorcmercuriquo.

a) La synthèse de la -D-arabinofuranosyi^àénine (61) et celle de la 6-diméthylamino-9“(3“aminc-3“déEOxy-p-D-arabinofuranosyl)= purine (62) ont été réalisées aux dépens de 9~(^ -D-xylofuranosyl)- purines dont les atomes de carbone 2’ et 3' ont subi chacun une inversion de configuration. Cette double inversion est basée d’une part,sur la formation d’un 2’,3’-époxyde ayant la configuration du lyxose et, d’autre pai*t, sur le fait que les réactifs nucléophiles attaquent sélectivement la position 3 des 2,3-anhydro-pentofurano- sides (voir pages $7 et 68 )•

b) Une autre faqon d’inverser la ccmfiguration consiste à épimériser le Carbone 2’ par l’intermédiaire d’un cyclanucléoside. C’est sur ce principe que sont basées les synthèses de la l-^-D-arabino- furanosylthymino (63) et de la 1-(2)-D-lyxofuranosylthymine (64), au départ respectivement de la 1-^-D-ribofuranosyl- et de la 1-^-D- xylofuranosyithymine (voir pages 64 65),

2o“ Iæ synthèse des nucléosides dérivés de l’fV -D-rlbofuranosa (40)(65) par la condensation chloromercurique est interdite par la règle trans de Bakero Khorana et Coll. (65) ont tourné la difficulté et mis au point la synthèse de la G-C^-D-ribofuranosyladénine (Xî-I) en prenant CŒnmg halogènure d’O-acylglycosyle, le 2,3-carbcnate d© 5_0^-b©nzoyl—l-bromo^D-ribofuranosyle (XLII). L’utilisation d'un

carbonate cyclique fixé sur les positions 2 et 3 eirpèche toute

18

-rend la substitut ion non-stéréospécifique au niveau du carbone pseudo^ aldéhydique. Il u'y a donc plus foiraatioa quasi exclusifs du dérivé °’l"^'2 trans XLIIIo

OH OH

(XLI)(24 /.) NH2

k

_'H

NI'>

CH2OH OH OH (XLIII)(15

Baker et Schaub (40) oiif préparé l’anomère 0( de la 6=4iméthyiamino- 9“(3“£uaino»3^éaoxy“D-ribofurano3yl)'=purine par xme x-éactiom. d’épi» mérisation effectuée sur le carbone 2’ de la 6-4iBiétiiylaniiiiO“9“(3» amlnO“3=-désoxy“0^»I>“arablGofuranosyl)“purino qui est obtenue par la condensation chlorcmercurique (voir pages 68 et 69).

F/ Caa_particuliers des condensations chlor<Hnercurigues

1,- 2’»Désoxy»D°ribcnuclé03ideB

Plusieurs synthèses de 2’“désoxy“|3~D“nucléoside3 ont été réali“ sées par des méthodes longues et indirectes (voir page 55 et suivan» tes). Ce n’est que tout récemment que la méthode des condensations chlorotnerouriques a été utilisée avec succès pour synthétiser les 2“désoxy-=nucléosides (66 à 70). En l’absence de groupe acyloxy- an position 2, la ccsadeaisation échappa à tout contrôle stéréochimiquso Les nucléosldes de configuration o( et p se forment en général con»

• 19

-acjl -S-désoxy-D^ribofuretuosylo suffisajmaenl: stable. Pourtant, Venner (70) a réussi récentaent à aàapter l’anclexme métiiode de Fischer et Helferich {36) à la synthèse des 2*“4és03cyTibosides purlques. La

condensation du chlorure de 3,&=»di“-0~acétyl-2'=désoxy-D-ribofura2iosyle (XLV) avec le sel d’argent de la 2p8-dichloro»6«=aminopurine (1)

fournit, après désacylation, la 6“aminO“2,8HiichlorO“9-(2-4és03:y“/â” D-ribofuranosyl)“purine (XLVI) qu’il est possible de transformer par une série de réactions classiques effectuées sur l’hétérocycie, en

2’Hiésoxy“' (i “D^ribcfaranscsyiadénine (XLVII), “hypoxanthine (XLVIII), “guanine (XLIX) et -santhine (L).

(XLK) (L)

R « 2“désoxy-y&“D“ribofuranosyle

R’*

3,

5“di“0-acétyl“2«désoxy-^“D“ribofuranosyle.

(_

20

La 1:raaeforfflation âu 2-clésoxy-D-riboae em l,3,5-tri“'0--acét;yl“2- déaoiy-^ -D-ritofuranoae (XLIV') présente le désavantage de ne se faire qu’avec un reaadement de 2 ^5 (67).

D’autre part, Fox et Coli. (63), Fletctier et Coll. (69) ont constaté qu’en remplaçant les groupes protecteurs habituels acétyles ou benzoyles par des groupes P"Chloro-, p-méthyl“ ou p^nitrobenzoyles, les halogènures d’0-acyl"2“dé3Oxy"D“ribofuranosyle sont plus sta^ blés et parfois mSme cristallins.

R » P'-CH^-CgH^-CO-^ ou

p-Cl-C^H^^CO-CH^ OR.

(il)

Fox et Coll. (68) ont condensé le chlorure de 3j5-^i-0-=p-niéthyl-

benzoyl” ou de 3j5^i-0“p-=chlorobenzoyl-2“désoxy-D-ribofuranosyle (Ll) avec les dérivés mercuriques de différentes pyrimidines (thymine,

&“fluoro-uracile, S-fluorocytosine (LU) et N^-acétylcytosine) et ont isolé, après sépa3?ation et désacylation, les 2’--=désoxynucléosides

ol^et |i correspondants. Dans tous les cas envisagés, l’anomère y3

21

-Au même moment, Ness et Fletcher (69)(70) publièrent la synthèse des deui ancxnères de la 9-(2-dé30xy-D»ribofuranosyl)'-adénine (LUI et LIV)

à partir du chlorure de BpS-di-O-p-nitrobenzoyl-P-désoxy-'D-ribofura- nosyle (LV) qui réagit aisément dans la diméthylsulfoxyde, avec le dérivé chloranercurique de la 6-benzamidopurina (XXF).

Après l’élimlnaticm des groupes protecteurs, une chromatographie sur cellulose a permis de séparer 10^ d« 9“(2“désoxy~^ -D-ribofuranosyl) adénine (LUI), 19 io de l’ancœière LIF et 1^ d’un produit qui est probablement la 7-(2"4ésoxy-û(“D-ribofurano3yl)-adénine» HC-fS!soôob)r^ ÙH2 HCOH H COH _ àH^OH (LVI) HC~|^ iso C>ut)2. HCOH H (^OH ....—-CH2CR (lvii) ÇH20R. O CH20K ^(nOH OH H (LIII) -+• OH H (LVIII) N Hz. (LIV) HOU CHzOR OR H (LV) R « p—ROg'-CgH^'—CO—

22

Les anomères et j2> âu 1 „3 5 5-tri“'0-p“nitrobanzoyl“2-désoxy'“D“riî3O'=

furaîiose (LIX) ont pu être séparés mais c’est au départ du mélange que les auteurs ont préparés le chlorure L7.

Récemment s Pedereen et Fletcher {71) ont tenté de simplifier considé­ rablement la préparation des 2'-désoxy“»nucléosides en traitant direc­ tement, dans l’acêtonitrile à l’ébullition, le diisopropyia dithio- acétal du 5“0-benzoyl-2-désoxy“D-ribose (LX) par le dérivé chlorcmar- curiqua XXV. Les rendements en ancaaères o( et sont malheureusement peu élevés. ÇH2 ^ kàOH HÇOH CH2OÔZ (LX) NHCÛC4H5 l)CH^CN reflux 4 h --- - - ---2} Ba(0CH^)2 CH^OH reflux 4 h. LUI _{P (}

_6,3

_f) ^ LIV o( (8,1 f.)

2. - Nucléosides dérivés des v-triazQloC4,5"dl pyrlmldines

Le problème de la synthèse des nucléosides dérivés des v-triazolo [4,5“d‘] pyrimidinas (72)(73) sera discuté dans la thèse de M.Nijs(74a). Selon la nature des substituants, le chlorure de 2,3,5-tri-O-benzoyl- D-ribofuranosyle ee fixe sur les stcHnes d’azote 1,2 ou 3 do l’hétéro- cycle. L’identification des isomères se fait soit par comparaison de leur spectre U.V, avec les spectres de dérivés alkylés de référence

(73), soit par comparaison de l’un des isonèi’es avec un 8-azanucléo- sida synthétisé de façon non-ambiguë (72) (voir page 44).

3. °- 9-(&"C"méthyl° ou hydroxyméthyl"pentofuran03yl)-purlnes

Dans le but d’obtenir des produits possédant une activité anti- cancéreuse, B.Ro Baker et Coll. (75 à 81) ont entrepris la synthèse d’une série de nucléosides dans lesquels le ribose est renpiacé i)ar d’autres sucres qui lui sont plus ou moins appaientés. Une première

- 23 la condensatiai chloroinsrcurique (75): 9°o( -L-^ritamnopyraaOByladénine , Base , H'-’ J—2p6-“diaminc>“9”(Y“L“rhaœaopyranosylpurine l-0(-L<=rhaiîinopyranosylcytosin0 l”' o( - L-rhaimopyranosylthymiiie OH OH

Pour la synthèse dos 6-aMno- et 2 »6°aiaialno-9°o(°I>rhagiaofuran03yl‘° pur Inès (76)5, le l,2,3s,5-tétra*'0-benzoyl<=L“rhaimiofuranosQ (LXl)j,

préparé selon le schénia ci-dessous, ccinatitue un produit intermédiaire au départ duquel le chlorure correspondant IXEI est facilement ac-

cessiblso CHO acétone

1/

V

y'' CH3 HOCH^^Tp

Chj r

Ir-rhaarnose 6“>dê s osy^lF-mannos e >1/1 OH CgH^COCl pyridine (AOBz SaOCH If CH3 AcOH (TOfo) -

0

. .0 HCl QzOCh CH3 OBz

002

éther (lxii)

t

lAO&z CÆtrCOCl

K

/ — Y-^---

f

Ô62 062. pyridine OH OH b^h 1/1 OH (LXî)

point de vue stéréochimique de deux manières ; ou la configura^ tion du Carbone 4 du reste glycosylé ne peut Stre inversée, ou , hypothèse moins vraisemblable, la présence du groupe S'-C-iaéthyle enq)êche toute activité biologique (76), Afin de trancher entre ces deux possibilités, Baker et Coll,, (77)(78) ont substitué un groupa méthyle à un des atomes d'hydrogène fixés sur le carbone 5' des nu™ cléosides naturelso Cette modification introduisent un centra d'asy»- mètrie supplémentaire dans leurs molécules, il en résulte deux nou“ veaux types de nucléosides qui dérivent respectivement du ô^désoxy-D- allofuranose (DŒIïH'77) ot du ô-désoxy-L-talofuranose (IXtV)(73)o

ÇHs

HOcH 0>ase

OH OH (Lmi)

C Hs

HCOH Bâ_se

0

OH

OH (LXIV)

ÇH5 BzOCH Ov ^^^3 P HCl ch^oh' NH^(TH) rv/ H fH,(V) •N. ÇH3 H OC H O ---OH ---OH (LXIII) (LOT)

Lo stade le plus délicat de la synthèse do l’halogènure LX7 est l’in^ version de la configuration des carbones 4 et 5 qui transforme 1e dé­ rivé L-rhamnofuranosi que LX7I en dérivé du D-ailofurajiose LX7II. Ce réarrangemant, effectué en présence de méthylate de sodium, peut être espliqué par un mécanisme (77) qui impliqua successivement l’ou­ verture du cycle furanosique, la formation d’un 4,5-«poxyd8 avec éli­ mination d’un anion p-toluènesulfonate, une rotation autour de la liaison 0^-0^, puis simultanément, la fermeture du cycle furanosique et l’ouverture de l’épozyde sous l’influence de l’ion méthylate. L’encombrement du groupe 2,3"-0«-i8Opropylidène expliquerait la foima^

26 -CH3 0. ®0CHj, \h -CH'^ _____ I .0

P

(lxvii)

Quant aux 6-amno- et 2^6“-diamino-9°-(6-^ésoxy-o(-L~talofuranosyl)" purineSg elles ont également été préparées par la condensation chlo-

---romercurique (78). Ellàfdiffèrent, rappelons le, des nucléosides dé­ rivés du P-D-ailofuranose (LXIII) que par la configuration du groupe hydroxyle fixé en position 5', La synthèse du chlorure de 2,3,5-tri-0=- benzoyl“L-*talofuranosyle repose de ce fait sur une réaction d'épiméri­ sation effectuée sur le carbone 5 d’xm dérivé du D-allofuranose. Le méthyl 6<»désoxy-2,3”0-i3opropylidène-p-D-allofuranoside (LXVII)

(cfr page 24) est tosylé (liXVIIl), puis traité par du benzoate de so­ dium dans la diméthylformamide à l'ébullition. La substitution de la fonction p-toluènesulfonate par l'anion benzoate s'effectuant avec inversion de Walden (02), la réaction fournit le méthyl 6“désoxy-2,3- O-isopropylidène-5-O-benzoyl-o^-L-talofuranoside (LXTX) au départ du­ quel le chlorure de 2,3,5-tri-O-benzoyl-L-talofuranosyle (LXX) peut être préparé par une suite de réactions identiques à celles décrites

HC \ CH -CH

/°V

CH I «iHs

\

_{CH ■}

'I

ÇHa TsOCH LXVII ^ OCH3

ÇH3

HÇO62 '0 HC0N(CH^)2 O OCH^ H Ç0fî>z 'O (LXVIII) O^T C,H,,COONa ^ 5 (ixiX) HCl/MeÜH O 1/\0CH5 OH OH ÇHb HCoe>z

N

O ÇH5 K coibz

N.

^ NldÛAC

N—P

Obz O&z HCl/éther qôz 06z AcOH/H„SO

px'êcéàemment pour la synthèse du chloi*ure de 2,3,&“tri-O“b0nzoyl~D“al “ lofuranoayle (LX7){7?)(voir pages 24 et 25).

La 9~^ -D'-xylofuranosyladénine (79) manifestant une faible activité inhibitrice vis-à-vis du carcinome 755, Baker et Coll. (79)(80) ont modifié le groupe ^-D«*zylofuranoayle en renç>laçant, comna dans le Cas du groupe ^ “D^ribofuranoayle (77) (78), un atome d’hydrogène fixé sur le carbone 5’ par mi radical méthyle» Gea auteurs ont dc^c synthétisé, d’une part, les G-amlao- et Boe^diamino-g-Çe^désoxy^-fi °- L»-glucofuranosyl)-purlnes (LXn)(79) et d’autre part, les 6-amino- et 2,6-Milamino-9°(C”ôlésoxy"0( -L^idofuranosyD-purines (LXXIl)(80).

ÇH3

H COH

OH

(LXXI) (Lmi)

Cette fois encore, les chlorures de 2“0-acétyl-3,5-=di“0“benzoyl»“6- désoxy-D-glucofuranosyle (DCXIII) et de 2-0“acétyl“3,5“di“0-benzoyl»

29 *

Enfic-t pom’ compléter cette gamme d’analogues, Baker et Goll„ (81) ont synthétisé la 9“/3-D-gluoofuraaosyladénine (LXXXI), nucléoside qui peut être considéré comme un dérivé 5’“hydroxyméthyié do l’adé- nosine» LXXXI a été préparé avec un )?aibie rendement, aux dépens du chlorure de 2,3,5,6“tétra“0~b8nzoyl-D“glucofuranosyle. Ce môme halo» gènure condensé avec le dérivé chlovoDiercurique de la 2,6-diacéta» midopurine, ne donne que très peu de 2,6~diaminCK-9“P-D-glucofurano»

sylpurine tandis que la condensation échoue avec le dithyminyliiieroureo Ces faibles rendements et cet échec pourraient 9tre dus à 1 ®encombre*» ment des fonctions benzoatea fixées sur les carbones 5 et 6 ou encoroj à la formation d'un ion ortho-ester entre Cg et (LZXXII) qui rena impossible la formation de l’anomère „

ÇHiOH HOC H base

kN

OH (Lxm) © ÇHi-0-Ç-C6H5 ÛS.OCH A OB2: (LXXXII) (lxxxiii)

Afin d’éviter ces inconvénients, les auteurs (81) ont au recours, pour bloquer les groupes hydre:";yles en position 5 et 6, au chloroformiate de méthyle qui donne un carbonate cyclique moins encombrant et stable en milieu acide. Le 5,6-Carbonate de B^O-acétyl-S-O-benzoyl-l-chloro» D-glucofuranosyle (DDDŒII) qui en dérive est cependant peu stable et se carbonise au cours des essais de condensation.

Hucléosldes dérivés ce cétosea.

^ 30 »

étudié d’abord la synthèse des 9‘”0(“’D“-fructofui'’anosyl et 9"C(|3'=’D“ fructopyranosylaàénines (83)»

Base

CH2OH

CH2OH

Base

Dans le cas des cétoses, l’application de la règle de Baker (53) (54) est délicateO Ceux-ci renfermentp en effet, deux groupes acyloxy- voisina de l’atome d’halogène. Tous dei;x sont capables de former un ion ortho-ester. De plus, le groupe fixé sur le carbone 2 peut pren­ dre une configuration o( ou c’est-à-dire être cis ou trans par rapport au substituant fixé en position 3. Dès lors, l’existence de trois ions ortho-esters peut être envisagée ; LXXXTV A,B ou G.

HsCé-cg

— 0^1

—

Cf-?

CHaOBz.

A

-0*çX)

C5H5

® P

"CôHs

(lxxiv)

A et B seraient responsables de la formation de nucléosides o( tandis que l’ion ortho-ester répondant à la structure G permettrait la formation de nucléosides (5 . De ces trois formes, B est moins en­

- 31 “

seul P mi équilibre existerait entra les formes A et G alors que Baker et Coll. (83) admettent l’équilibre sîiivant

Dans le cas du D^f ru et of uranose p il a été montré que le breanure de IpSjApô^tétra-O-'benzoyl-0^“D'--'fructofurano3yle est transformé sélectif Tremant soua l’action d’oxyde de zinc dans l’éthanol en 2s3“(éthyl orthobeazoate) de 1j4,ô-tri^O-benzoyl--D-fructofuranose*

Celui-ci possède une structure analogue à celle de l’ion ortho-ester Lxmv A,

CHx06z

ZnO

OBa &r EtOH IcüQBi

CH2OS2

Se basant sur cette donnée^Baker et Coll. (83) supposent que des trois ions ortho*-esters, A est plus probable» La condensation chloro- mercurique effectuée? au départ de LXXXV, donnerait de prêféx'ence le nucléoside , Le chlorure de IpSjAjô-tétra-O-benzoyl-O^-D-fructo- furanosyle (LXX5C7) a donc été condensé avec le dérivé chlorcmercurique de la 6-benzamidopurine (XX7). La valeur du pouvoir rotatoire du nucléoside obtenuj comparée aux valeurs des deux anonères dujméthyl lp3p4:s6-tétra“0“acétyl-D“fructosiàe, indiqua qu’il s’agit du nucléo­ side g comme il avait été prévu» L’absence de l’anomère |â peut être expliquée de deux façons ; ou l’ion oï*tho-ester C ne se forme pas^ ou s’il se forme, le groupe benzoyle fixé en position 3, empêche l’ap­ proche de la base»

CH,062

CH2O62

17 i

iMHCOCfoHs

32

-possède ime configuration ^ etj, qu®an conséquence, l’ion ortho-ester C doive S6 former initialement, le nucléoside n’est pas le seul pro^ duit de la réaction, à cause de l'équilibre qui existe entre les dif-» férents ions ortho-esters LXXXIV C et A et non entre les trois formes comme l’indiquent Baker et Coll. (83). La condensation du dérivé chloromarcurique de la ô-benzamidopurine avec le bromure de 1,3,4,5- tétra=0-benzoyl-|2) -D-fructopyranose fournit effectivement le mélange d’anomères o( et ^ er. quantités équivalentes.

Un nouvel antibiotique, la 6-amino~9°D°psicofuranosylpurine (84) (LXXXVl) a été isolé et identifié récemment,, Seule, sa configuration reste à déterminer. Sehroeder et Hoeksema (84) ont pu préparer un nucléosido identique par condensation du chlorure de 1,3,4,6-tétra- 0-acétyl“D-psicofuranosyle (LX3KVII) avec le dérivé chloromercurique de la 6-acétamidopurine (LXXX7III).

NHAc.

OAc /“icO ^HiOAc

(Lxxxm,)

(mm)

- 33

CH 7 OAc

_{CHzOAc CH^ CHyOAc}

(MXXIX)

5.°- Wucléosldes dérivés de dlsaceJiarldes

M„L. yolfrom at Coll, (85) oat appliqué la méthode de condeneatiaa chloromercurique à la synthèse des nucléosides dérivés de disacchari- des tels que le lactose, 1© maltose etYcellobiose (XCII). La saule mo­ dification qu’ils ont apportée è cette méthode consiste en l'emploi de très petites quantités de carbonate de cadmium servant à neutrali* ser l'acide libéré au cours de la réaction.

6.- Aminoaucléosldes

a) Activité biolORique

La puromycine est lin antibiotique doué non seulement de proprié­ tés antibactérienneomais aussi d’intéressantes propriétés anticancéreuses

(86). Elle s’oppose également à la multiplication des trypanosasnes. Elle répond à la structure suivante ; 6“diméthylaJnino-9“[3-désoiy-3 =

(p-méthOxy-L-phénylalanylamino ) -^ -D-ribofuranosylj -purine ( XCIII ) ( 87 ).

(xcm)

6-diméthyl-35 •=

ajnino~9‘-(3“amiûO-3‘’âéso3cy-=-o(-=D“ribofur'inosyl)->purine (40) est inactive. La 6”diméthylamino-9“ (|3 “D-ribofuranosyi)"purine (91) inhibe au con=> traire, la croissance de l’adénocarcinome mammaire de la souris et très faiblement, tout coonie la e-^iiméthylaminopurine, le déve=

loppament du sarcome 180. Le nucléotide correspondant a été synthétisé (92) ainsi que d’autres analogues, les 9«{3'“aininO“3'-désoxy=>^«D"arabi“ aofuranosyl (62), 9”(3' amino-3"désc>Ky-^--D=xylofuranosyl)“ (93) et 9 » ( 2”amino-2“d é sory-'“D-ribofuranosyl ) -6-diméthyiahiinopurine a (94 ). Enfin, la 6-diméthylamino--9”(2'=araino-E»-désoaty»^ “D"-allofur8nosyl)“purine

(95) est toxique et luactive vis-è^-vis de l’adénocarcincme de la sou­ ris»

Quant aux modifications apportées à la partie hétérocyclique, elles ont consisté, SOÎ1C à clu ager la nature du substituant diméthylamino, soit à remplacer le squelette purique par un cycle pyrimidique ou v-“trlazolo£4,5=^ j pyrimidlna.

La 3**amlnî‘-3’“désoxyadéuo3ine (42) (96) exerce une activité réduite de moitié par rapport à celle de l’aminonucléosida XCIV vis-à-vis du Trypanosome Equiparium et de l’adénocarcinome mammaire de la souris CSHC'tumeur J) (le degré d’inhibition passe de 94 à 52 fo) c

L'activité d’une séria de 6-alkylamino- et 6“dialkylamino=9”(3"=amiao» 3-désoxy-^ “D“ribofuranosyl)”purines (41) sur le Trypanoscsne Equiperdiim de la souris a été comparée à l’activité exercée par l’aminonucléoside XCI¥. L’examen du tableau ci-dessous montre que les dérivés qui sont plus actifs que l’aminonucléoside XCIV n’en possède pas moins une

structure très voisine»

diméthylamino 1 diallylamino 1

isobutylamino 2 (butyi)éthylamino 1

(méthyl)propylamino 4 cyclohexylamino <0,5

diéthyleonino 4-8 1-pipéridyl 0,25

( ét hyl )propylem? no 2 benaylaimino <0,25

dipropylamino 4-8 furfuryiemino 0,5

pré-sontent aiiuimo activité signiAicatixe ni sui l=*s rujaeura e^^pér^^man^ taies, ni sur les trypanosomeso Etant donné l’importance biologique des O^azapurines (»i), Andrewa et Earbar (92) ont synthétisé la 7-d.lmé“ thyl-aiaino-S^ p-D-r^.bofuranosyl-'V"triazolo£ 4,5=43 pyrimidine (la posi­ tion du radical |6 “D^ribofuranoeyle sur l’atome d’azote 5 n’a pas été prouvée)»

b) Synthèse de la purmnycine.

Une étude préliminaire (48) avait montré que la réaction des dérivés chloromercuriques de la 6-diméthylaminopurine et de la 2,6- diméthyl'thl-: -e-diméthylajninc^urine aveo l’acétobromogluccse donne à en juger par leurs spectres üoV., das px’Oduits de condensation sur le position 7 tandis que dans le cas du dérivé chlorcmercurique de la 2~niéthylthio«6“dimét2iyiaminopurine, le couplage s’effectue sur l’a- tome d’azote 9. Baker et Coll (53) ont alors étudié la glycosylation de la 2“méthylthio-6“diméthylaminopurine par certains halogènures dé- rivés de la D-glucosamine j le chlorure de 2-acétamido-3,4,6-tri-O- acétyl-2-4ésoxy-"o(“D-glucopyranosyle donne après condensation, désul­ furation et 0-désacylation, la 9-"{2-acétamiào-2”désoiy-^-D-glucopyra- nosyl)-6“diméthylaminqpurine. Lorsque la fonction amine de la D-glu- cosaffline est bloquée par un groupe phthalyle^ la condensation n’a pas lieuO

Pour préparer l’amino ncléoside dérivé de la puromycine XGIV, Baker et Collo (39)(98) ont en conséquence synthétisé le l-O-acétyl-J-acétyl- aminO“2,5-’di-O-benzoyl'>3“àésoxy-D“ribofuranos0 (XGT) selon le sehéaia suivant qui est basé sur la réactivité plus grande du carbone 3 des 2,3-anhydropentofuranosides vis-à-vis des agents nucléophiles (voir page 37)0 La condensation do XCV avec le dérivé chloromercuriqua de la E-méthylthio-ô-dijnéthylaliiinopurine a été effectuée en px’ésence do tétrachlorure do titane dans le dichlorure d’éths^ène à reflux (39)

O'Sf OH l)MgCl pyridine 2jCH^COOH CH^OH

k°

CoH Njll. CHzOh '0. .WOCH3 OMs Cn30Wa CH3OH I/OCH3 1) IIH3 2) (Ac)20 HOH iA OCH5 /«38 ■ ' CH^OAc CH^OMs /'CNH (y\c CH3G001îa Ac ÎVH MsCl mé-fctiyl^'.elloaolve 95^ pyridlne l)CE30îïa/CH^0E 2 ) CH3C0Cl/pyridin© >' 3)HBr/AcOH CH2OH 0' AcNH CH^OÔz '0. ,U10H AcNH 05z CH2OÔ2. O AcNH OÔZ (xcv)

>lAOAc

Plus tard, Baker et Coll. (99) ont montré que le gi'oupe phthalyle convenait souven.t mj.eux que le groupe acétyle pour protéger la fonc­ tion amine du sucre* Les dérivés acétamido étant légèrement basiques, la préparation des chlorures correspondants par le procédé classique consistant à traiter les l-O-acyl-aldofuranoseo ou -pyraaoses par de l’éther anhydre saturé en acide ohlorhydrique ne leur est pas toujours applicablOo II se foimerait, en effet, dans certains cas (94), un

- 33 »

n

0

üv. Il C^0-C'CH3 -c' CH ^ctno-c-CH5 ^ 0 (2iQ --- C1/1 CL + CHjCœH ® 0 -OH \ 'Cl/iC-C -<-CH5C00©

~o^

^CWCL 4.CH3CCXDH _ O *^CL/10-Ü-CH3 — C<''-I NH COCH3 0-C0-CH3 -ç/ NH2. I CGC H 5

Les dérivés phtlialimido n^étant pas basiqueSs le procédé classique de formatioïi des ehloru.ras est utilisable, La fouction amine des dérivés phthalimido est facilement libérée par hydrazinolyse. Cependant, la

synthèse de l’aminonucléoside XCIV (39), donne un meilleur rendement en présence de tétrachlorure de titane.

D’autre part, Baker et Coll, (99) ont constaté que l’hydrolyse du groupe acétanr'.do n’est possible que lorsqu We fonction hydroxyle voisine et cis est libi-e»

0) Synthèse des eJialORues de la 9"(3-amlno°3-<iésory-/3 ">D~ribofui.^- nosyl)-6>diciéthÿîamlnopur:lne (XCIV)

6-diméthylamino-9~i6 ■^D--ribofuranosylpurine

” '69

aoétyles pour la pi-’oteotlon dos fonctions hydroiyles des sucres dans les réactions de condensation chloromercurique (lOO). Le tableau sui­ vant montre d’ailleurs quelques différences de rendement observées selon la nature des groupes protecteurs de l’halogènure d'O-acylglyco- sylOo CH^OAc OAc OAc (xcvt) CHi06z OBzO&z. (XKX) CUzOAc Ij^a © ^ HzO &z © N(CH5)2 5? ^ (92) 26 ^ 191) 39 i (91) après oond,, désuif„ et

chauf40

-fiigo an présence âe u ontylamine dans le méthanol à reflux.

6»=djUnéthylaJtnino»^-”(2°amln0”2'^é307gr”<& -D-ribofuranoayl)pugijQe (94}

L'oxydation par le tétraacétace de p.loinb du S-acétamide-S-^ésozy- 6-.;rityl”D-altropyranose libère un dérivé du 2-amino-2-désoxy=D-rlbose.

1/1 OAc CHzOAc OAc MHAc (XCVII) y^Of^c Aco >{—r

OAc NHAc OAc NHAc

(xcTm)

CH, OH (Mse

En fait P Baker et Coll, ont utilisé un mélange de 1,3^5-tri-C ’acêtyl» 2“acétamido^2-d.ésory”D-=ribofuranoae (XCVIl) et de lç3s4-tri“-0-acétyl- 2*acétamido~2“4é8Oiy-D“ribopyrano80 (XCVIII). Ils ont préparé les chlorures correspondants qu'ils ont condensés avec le dérivé chloro- mercurique de la e-chloropurine. Après alcoolyse des liaisons esters

et substitution de l'atome de chlore, les dérivés pyranosique (XCIX) et furanosique (C) de la 9“(2“acétamido-2‘-désoxy D«ribosyl)“6Hîiméthyla- minopurine ont été séparés par chromatographie sur Celite.

L'hydrolyse de la fonction acétaiaido de C fournit le nucléoside sou­ haité.

6-diméthylamino-9- {2-=-amlno-2” - éaoxy- <3 "D-allopyranosyl )puriae (95 )

41

correspondant (le mécanisme de cette dernière réaction est expliqué plus loin, voir page 68),

3°-amlnO”5'^”âé30xyadértosino (Cl) (42) t96) CHj.06z xNv OÔi CO CO (XXX7) (Cil) n='butylamine

La 3*“amino=3''“désoxyadénosin0 (CI) a été préparée en premier lieUjau départ du dérivé chloromercurlque de la 6“benzamidqpurine (XXV) et du l-0=acétyl-3“acétaïiii do~S, Snii-O-benzoyl-S-désoxy-D-ribofuranose (XXXIX)

(42) O Bien que la condensation, effectué® en présence de tétrachlorure de titane, conduise au mélange des deux anomères (voir exceptions à la règle de Baker, page 16), la 6“aminO“-3“(5-acétamido-3HÎésoxy“^ «D» ribofuranosyi)“purine (XL) a pu être isolée, après désacylation, avec un rendement de 38 L''hydrolyse du groupe acétamido, réalisée en paré<= sence d'hydroxyde de baryum, donne CI,

“ 42

-6-^alkyIaBiinO" ou cijLa.lIcylemino-"9'=-(5^aJBlno°-5--désQ:cy“ /â~D^rib0fur3H08yl}~ purines(41) CL

k

_H CH^obz O&z CO CO RîiH2/CE30H à reflin: ou en tut© scellé à 100® NHR (XXXVX) Le chlorure de 2,5MJi-0-berizoyl-3-déBOxy“-3“phfchalimido-^-D- ribofuranosyl© fXîCKV) a été condensé avec le mélange des dérivés mer- curiqua et chlorooiercurique de la 6“0iiloropuriae (XXXTV) (i-’oir page 15) Le nucléoside résultent XXX?I a été traité, à chaud, en solution œé- thanolique, par différentes ajnines. Goldman, Mai’sico et Augier (41) ont constaté qu’en présence d'une amine aliphatique primaire il y a conjointement ;

1) substitution de l'atome de chlore par l'amine

2) élimination des groupes benzoyles sous forme de banzoate de méthyle 3) élimination du groupe pht.hali’nido avec formation de phthalamides

N,R’“disubstituées.

En présence d'une amine aliphatique se conduire„ la substitution de l'atome de chlore et l'élimination des groupes benzoyles ont toujoirs lieu mais le groupa phthalimido est s.-implement ouvert. Il sa forme donc des 9“[3-désoxy-3“(o-N,N'“dialkylcarbaDioyl)“'benzamido-p -D-rlbo» furanosyl]] -ô-dialkylaminopurines,

43

no:a9s^(94]

La réaction du chlorure 2s5”di=-O>=b0nzoyl=-3“déBOxy»3“'phthalimidO“ P^D-ribofuraD-Osyle (XXX7) sur les dérivés mercurique et chloromarcuri- que de la thymine^ de la N^"acétylcytoatne et de la 4'-éthoxy°l5 2“dihy- dro-’2‘“pyrimidinone donne les nuciéosides attendus.

?ar contre, le dérivé mercurique de la 4"-4iméthyiamin0"=l,2”dihydro- 2“pyrimidinone donne avec l’halogènure XXXV, un O^glycoside facilement hydrolysable en solution acide.

II Méthodes particulières

A/ Nuciéosides puriques

1) La méthode de synthèse des ribosides puriques, basée sur le mode de formation du système purique dû à Traube, et étudiée par Todd et Coll., est décrite dans la revue de Baddiley (102).

2) Schaeffer et Coll, (103 a,b) ont synthétisé des 9<“Cyclohe3yl“ et 9“Cyclopentyl“purines par réaction des cycloheryl-» ou cyclopentyl^ amines sur la 5“aminO“4,6“dichloropyTimldine suivie de cyclisation par

chauffage dans l’acétate de diéthoxyméthyle.

Cl CL CL R

n « 1 ou 2

„ 44 “

Cette méthode pourrait vraisamblablement être appliquée à la synthèse 9“glycosylpurinas au départ des glycosylarainaa correspondantes<■ Ces dernières peuvent en effet, être substituées à un atome de chlore suf­ fisamment réactif, fixé en position 4 ou 6 d’une pyrimidinec

P

CH.2OH

OH 01^

B/ Nucléosides dérivés des v-triasvilo C4,5=»dl] nyrimidines

L’ensemble des travaux consacrés à la synthèse des nucléosides dé» rivés des V“triaaolo-[4,&=-dJ pyrimidines sera rapporté dans la thèse de M Mjs (*?4a)c Nous signalerons simplement le principe des deux méthodes utilisées (?2)(35) (105).

a) 'fe première méthode (72) repose sur la cyclisation des 5“amino=4- glycosylaminopyrimidines (CTl) par l’acide nitreux. Elle ne présenta pas la valeur préparative.

(NH2 NHR. (CTI) 1)H0N0 --- -5.-2 } désulfuration NHo R « ]>=glucopyranosyle

... 4-5 (CXJ.) OH

(crai)

(CIX) E » ^ ■“E-ri'bofliranosyle E®« 2J 3»5“tri«0-'benaoyl“^“I)~'ri’bofurano33>-le OH

(ex)

La nouvelle méthode de synthèse des nucléosides pyrimidiquea développée par Oo Shaw et Coll, depuis. 1956j offre l’avantage de ne présenter aucTone ambiguïté quant à la position du groupe glycosylé

sur le noyats pyrimidique. Celui-ci est, en effet, formé aux dépens d’une glycosylamina qui apporta 1®atome d%zote 1. Selon Shaw (106), la S-cyano-S-éthoxy-N-éthoxycarbonyl-acrylamide (CXII) réagit avec les amines pour donner, par l’intermédiaire des produits ouverts CXIII, des 5“Cyano-uraciles substitués en position 1 par un radical qui dépend de l’amine mise en oeuvre. En particulier, les glycopyrano- sylamines dérivées du D-glucose, D-galactose, D-xylose et du D-ribose, fournissent, avec de bons rendements, les S-cjrano-l-CD-glycopyranosyi)- uraciles correspondants (107). La préparation de la 2,S,5”tri-0-ben2Oyl- D-ribofuranosylamine (CX7)(108) permit ultérieurement d’étendre la

méthode à la synthèse de la 5-cyano-uridine (109).

•=• 46

Quant à l’uridine, elle est obtenue de façon semblable par réaction de CXV sur la S'-éthoxy^N-éthoxycarbonyl-acrylamide.

CH2OBZ

OBz OBz

(CXV)

D’autre part, Shaiv et vrarrenar (110) (lll) ont montré que les ^S-allcoxy- aci'yioylisothiocjanates CXVI (Y * S) et -isocyanates CXVI (Y “ 0)

N ..CO c-r' CW-OR' (CXVI)

0

E « H, CH^, CgH^ R» » CH^ ou CgH^ E»« H, CH^ Y » 0, S

donnent avec les amines,des thio-urées ou urées CXVII qui cyclisent facilement en solution alcaline. Les pyrlmidines obtenues, qui sont des dérivés de l’uracile (CXVTII, R * R’ « H , Y •* 0), de la thymine

(CXVIII , R « H, R’ « CH , Y « 0), du 2-thio-uracile (CXVIÏÏ, R « R’ >« H, Y * s) et de la 2-thiothymine (OXVIIÏ, R « H, R’ « CH„, Y * S),

oit*

- 47

La formation apparemment exclusive de nucléosides pyrimidiques ayant la configuration |3 dans tous les cas considérés, pourrait être expli­ quée par la fait que la cyclisation daa produits ouverts CXIX serait plus aisée dans les anomères (b que dans les anomères o( (109). Dans

i/iNHR

O&z

o-ç=o

(CXIX)

c Hzoez

0 N14 R. OBz û-C-0 cxixo( CH20B2.

k;

0

-f fJ-R OBz qJ C6H5 (cxx) R « -C(«Y)-ÎIH‘-C0-C(R')«CH-0R” « -CE=C(R“)-Cf>î!H'-C00C2H^

ces derniers, elle serait gênée par la présence du groupe 2-benzoyloxy- qui i'.urait, de plus, tendance à fomer tin cycle oxazolidine CXX avec l’atome d’azote voisin. Cette explication se présente comme une exten- tion de la règle de Baker (33) (54 ), 'Elle laisse entendre que dans la méthode de Shav7, l’hétérocycle se formerait préférentiellement en trans par rapport au groupe acyJ.oxy- fixé en position 2 du resta gly^ cosyle. Afin de vérifier cette assertion, il serait intéressant, d’en­ gager dans les réactions mises au point par Shaw, d’une part, la 2,3,5» tri-0“benzoyl“B-lyxofuranosylamine par exenple (celle-ci devrait four­ nir l’anomère o( ) > d’autre part, un dérivé de la ribofuranosylamine

dont les groupes hydroxyles en positions 2 et 3 seraient bloqués sous forme de carbonate cyclique ou encore une 2“désoxy-pentofuran03ylamine

(dans ces deux cas, la cyclisation devrait fournir le mélange des anc- mères).

Shaw et Coll, (52a) so proposent d’étendre leur méthode de synthèse des nucléosides pyrimidiques à la préparation de l’orotidine {CXXI), Celle-

•> 49

-lia ont constaté a) que la cylisation âes “laéthoxy-acryloylurées (CXXTV) ou thio-urée (CXXIII) portant à une extrémité, sur le carbone yi^, un groupe méthoxycarbonyl8,n’a pas lieu si l’autre extrémité est substituée par un groupe métbyle ou phényle (le l^méthyluracile pro­ vient très vraisemblablement de la saponification de CXXTV, R - CH^, suivie de décarboxylation et de cyclisation). Si tel n’est pas la cas la cyclisation ne présente pas de difficulté (obtention d’acide orotique (CXXV)).

~ 50

-III Réactivité des aubstltuants fixés sur la partie hétérocyclique des nuoléoaides

La réactivité des substituants fixés sur les cycles purique ou pyrimidiqua faisant parti© des nucléosides est semblable à la réacti­ vité qu’ils manifestent lorsqu’ils sont fixés sur ces mêmes hétorocy- des (119) (19^) pris isolément.

1.- Substitution d’un atome de cMora.

Les 6-ehlor''>"9=glycosyl-purin8s jouent souvent un rOle d’intermé­ diaire dans la synthèse de nucléosides portant en position 6 des grou­ pes divers qui peuvent être introduits par une réaction de substitu­ tion nucléophile effectuée aux dépens de l’atome d’halogène. Ainsi, le remplacement par les amines peimet d’obtenir des 9-giycosyl-adéni- nes substituées sur la fonction amine. Dans le cas des amines primai­ res et secondaires aliphatiques, la réaction peut être accoiapagnée do l’élimination de certains groupes protecteurs du reste glycosylé (4-1)

(voir page 4g), Les arylméthylamines (benzylamine, furfurylamine ,,,,) ne donnant lieu qu’à la réaction de substitution comme le montre, par exemple, une étape de la synthèse de la 6-furfurylamino-9-/2>-D-rlbofura nosyipurlna (11g), nucléoside dérivé de la kinétine.

CL

furfuxyleailne

CH^O&z. CH20BZ

•• 51 "

Le riboaide de la e^mercaptopurine a été préparé par la réaction du bisulfure desDdiuDi (Ils) (114) dans le méthanol absolu sur la 6-obloro- 9-^ -D^ribofuranosylpurineo D*autres bases fortes, comme le mêtbylate de sodium et le benzylmercaptlde de sodium se substituent également à l’atome de chlore (114) :>

2o~ Substitution d’un groupe méthylthio

Le groupe méthylthio fixé en position 6 se laisse remplacer par l’ammoniac et les amines. La synthèse de la 6“(l,2-dicarb03cyéthylamlno)'> 9-(|â ~D'-ribofurauosyl)-purine a pu être réalisée, en conséquence, aussi bien au déi>arb de la ô^chloio» (115) qu^la 6-méthylthiO“9™(|3“D“ribo~ furanosyi^urinje (116).

D’autre part, le riboside de la 6-mercaptopurine et son dérivé méthyl­ thio sont transformés, par barbotage de chlore dans une solution mé- thanolique à -10*, en 6-chloro-9-(p “D“ribofuranosyl)“purine (117a) Cette réaction a été étudiée soigneusement sur diverses méthylthio- purines (117 b).

3.- Substitution d’un groupe hydroxyle

La fcmction hydroxyle fixée sur le carbone 6 d’tin nucléoside puri- que est rMçlacé par un groupe mercapto sous l'action du pentasulfure de phosphore. Il est nécessaire de protéger les fonctions hydroxyles du reste glycosylé par benzoylation. La thio-inosine et la thio-gua- nosine ont été ainsi préparées (118) par sulfuration des nucléoaides naturels pcr-O-benzoylés.

4o- Différences de réactivité et réactions de monosubstitution

52

-La fixation du reste yS ~D“ril30furan03yle sur l’atome d’azote 9 de la 2~chloropurine a pour conséquence inattendue d’augmenter la réactivi­ té de l’atcme de chlore au point de le rendre à peine moins réactif que celui de la 6-chloro-»9-jj'3-D-ribofuranosyJl^urine (124).

Dana la Sje-diaminopurine, c'est la fonction amino située on position 2 qui présente la plus grande réactivité vis-à-vis de l’acide nitreux

(125). La réaction de Schiemann, appliquée à la 2,6-diamino-9-(^-D-ri» bofuranosyi^purine, fournit,en conséquence, la 2-fluoro-adénosine (126).

B/ Nucléoaides nvrimldiquea.

l.-- Réactions de substitution nucléophtle.

a) Sulfuration (cxm) (cxmi) (cxmii) “ 2,3,5-tri-O-benzoyl-^ -D-ribofuranosyle « 2-désoiy“3,5“di-0-benzoyi-|3 -D-ribofuranosyle R “H, CH„, ou F «J

La sulfuration de 1-méthyluracile (CXXXI, R « H, R. “ CH ) par

X O

le pentasulfure de phosphore dissous dans la pyridine, a pour résul­ tat la substitution sélective de la fonction hydroxyle située en position 4, par un groupe mercapto (127), La structure du produit

- 53 =•

La désulfuration par I0 nickel de Raney des 4'^’thionucléosiàes pyriiai"' dlques(cx»ai), du 4-thio-uracile (CXXXCI, R - = H) et du l'^métliyl-4-thio-uracile (CXXXII, R “ Hj, R^ »* CH^^) est accompagnée d’une réduo- tioo. partielle da i • hétéracycle (CXmiI) (129). L’élimination de l’a- tome de soufre précéderait 1*hydrogénation du noyau. La 2“àydroxypyri~ midine et la ls2“dihydro-l-miétiiyl“2-pyrlmidinone se laissent, en effet, réduire aisément par le nickel de Raney. La désulfuration du 2“thio~ura- elle donne siEQîlement la 4-hydroxYpÿTimldine.

b) amlnolyse

La substitution par l’ammoniac et les amines du groupe mercapto des l“glycosyl-l,2”dibydro-4HnerGapto-2»pyrimidinones (CXXXII) (127)(128) ou du groupe éthoxy des 4-»éthoxy-l-glyco8yl«l,2-dihydro-2“pyrimidinone3

(cm)(97) fournit soit la cytidine elle-même, soit des cong>osés qui lui sont apparentés.

™ 54 "

Réactloas électrophiles

Les réactions éloctropliiles sur les dérivés pyrimidiques ont lieu en position 5, position la moins déficiente en électrons, pour autant que l’effet capteur des azotes nucléaires soit compensé par tm ou plusieurs subsituants donneurs d'électi’Ons. L’halogénation nécessite la présence d’un groupe donneur tandis que la nitration en exige deux.

a) halogénation

Les 5~halcgénopyrimidines, et principalement le 5“fluoro=”uracile, ainsi que les nucléosldes correspondants ont suscité \m grand intérêt comme analogues des bases pyrimidiques naturelles (4) (23) (128) (130). Parmi de nombreux exeuples d’halogénation do nucléosldes, nous ne citerons que quelques cas récents (131) (132). Les S^chloro» et 5«* brm0”2’«dé80xy-cytidines ont été préparées (131) en irradiant par de la lumière ultra-violette une solution de 2“désoxy~cytidine et de chlore ou de broms dans un mélange d’acide acétique, de pyridino et de tétrachlorure de carbone* La 5-iodO“2’-désoxy“Uridine (132) a été synthétisée en traitant la 2’-désoxy-uridine par le l’iode en présence d’acide nitrique dilué ou de soude.

Par contre, dans le cas des 5-fluoronucléosides, l’atome de fluor a toujours été introduit lors de la formation du cycle pyrimidique (10) ? les nucléosldes correspondants ont été préparés par la condensation mercurique (133).

b) nitration

Fox et Coll* (134) ont montré que le produit de nitration de l'uri- dine est le 5=-nitro-l(|3 “D-ribofuranuronosyl)-uraoile (CXXXV),

O

OH OH

55

-La nitration de l’uridine sans l’oxydation simultanée de la fonction alcool primaire a été effectuée en protégeant tenqoorairement cette dernière par un groupe 3,5=»dinitrobenzoyleo La réduction de la 5-nitrO“ uridine en S-amino-uridine, décrite dans la littérature, montre que la stmcture /2> “D^ribofuianosyle u’e pas été altérée au cours de la réaction de nitration»

IV Modifications

Interconversion des

a_{^ sa9«aea»«rMiiÉ1iii» -«MMfm» rsMjttKMncs}/ g’“déeoxynucléosides

La méthode do condensation chloromercurique n’a pu Ôtre appliquée que tout récemment à la synthèse des g’^désoxynucléosides (66 à 70)

(voir pages 18 à gg). Peu airparavant, plusieurs méthodes de synthèse indirectes avaient été développées aux dépens des nucléosides corres“ pondants»

1." Transformation d’un aucléoalde per l’intermédiaire d’un épisulfure ou d’un ion épisulfonium

La première tentative revient à Davoli et Coll» (135). Elle était fondée sur l’idée que l’ouverture des N“(g,3“anhydrO“/i-D-ribofurano- syl)-purines ou “pyrimidines se ferait, tout au moins partiellement, par une attaque nucléophile sur le carbone g’, ouvertxire qui serait effectuée à l’aide d’un réactif qui introduirait un groupe éliminable au cours d’une étape ultérieure. En réalité, Davoli et Coll, ont obser­ vé que la réaction du sel sodlque de 1 ’éthyimercaptan sur la 7-(g,3- anhyd7X)-|5-D-ribofuranosyl)-théophylline, suivie de désulfuration, donnait comme produit principal un S’-désoxynucléoside. L'ouverture des

56 -ÇHiOh b OH CH^OH Ê, OH C H2OH ^ OH H CH^OH B H OH

57

-a) Le premier schéma comporte la transformation d'ime 2’,3''“anhjTirO” P “D^ribofuranosylpurine (ou pjriaiidins) en épisulfure, transformation qui est accompagnée nécessairement d”une inversion de configuration au niveau des carbones 2’ et 3’» L’ouverture du 2’, 3’“didésoxy-2%3’- épithiü“|3 “D-ly^^ofurenosylpurine (ou pyrinidine) se ferait à nouveau par une attaque nucléophile sur 1© carbone 3’ qui aurait pour consé» quance la migration de l’atome de soufre sur la carbone 2’. La désul- fui’ation du groupe marcapto donnerait enfin le 2’“désoxynuoléoside,. Une série d’eapérlenaea préliminaires réalisées sur l’oxyde de cyclo- pentène a m<antré la difficulté de passer de l’époxyde à l’épisulfure correspondant (136)(137), La séquence suivante a toutefois été misa au point (136) 3 mais appliquée au méthyl 2,3-anhydro-^ «D-ribofurano- sidQ, elle n’a pas donné de résultats satisfaisants(138) o

b) Le principe du second schéma consiste à faire migrer un groupe alkylthio de la position 3’ sur la position 2’ par l’intermédiaire d’un ion 2’,3’“opi3ulfonium. Les réactions auxquelles il fait appel ont d’abord été étudiées sur le méthyl EsS^-anhydro^yÔ^D^ribofuranoside

(138) g puis utiliséeo avec succès pour synthétiser la 2’=désoxyadéno= siuo (139),

La réaction du sel sodique de l’éthylmercaptan sur la 6-amino-9=>(2 anhydrO”^-D“ribofuranosyl)“purin0 (CXXXVT) donna la 6=aiaino=^“(3’“ déaoxy“3’éthylthioxylofurano8yl)“purine (OXXXVÎI) qui est ensuite

isomérisés, en deux étapeSj en un dérivé de l’arabinose CXLI,

- 58 » C H2OH 0^ CH2OH OH (cxxxm) ;cxxxvi) & B « adénino CH2OCOOCH5 (OTs [A OAc OAc .CH2OSOCL. (cxxxraii) I CH^OR f CH2OSOCL •sf / CL (CXXXIXa // CHzOH

0

CXLa R » 30C1 CXLt E « E N\ s \ CH^OH g, ^ Ett CL

r

(cxmxb)

c?

0' s (CXLII) CL CXLIVa R » SOCl GXLIVb R - H

ri ré CXXXVIII forme l*ion épisulfonium CXLa qui s’ouvre en présence d’ions chlore pour donner CXXXIXa à côté d’une certeine proportion de CXLITû. Quelle que soit la structure du composé cristallin^ chacun des deux produits possibles, CXXXIXb ou CXUVb, réagira avec un agent nucléophile par l’intermédiaire du même ion épisulf onium CXLh, Dans la seconde étape, ŒXXXÏXb (ou CîXITb) traité par de l’acétate de sodium dans du méthylcellosolvo aqueux, fournit 58 ^ de dérivé g’-éthylthio- CXLI et 7 de l’isomère 3’éthylthio-CXXXVII»