Disponible à / Available at permalink :

(1)

- - -

Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository

Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/213994/1/900e9660-a5b3-42d9-84a9-3d645d043a1f.txt

(English version below)

Cette thèse de doctorat a été numérisée par l’Université libre de Bruxelles. L’auteur qui s’opposerait à sa mise en ligne dans DI-fusion est invité à prendre contact avec l’Université ([email protected]).

Dans le cas où une version électronique native de la thèse existe, l’Université ne peut garantir que la présente version numérisée soit identique à la version électronique native, ni qu’elle soit la version officielle définitive de la thèse.

DI-fusion, le Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles, recueille la production scientifique de l’Université, mise à disposition en libre accès autant que possible. Les œuvres accessibles dans DI-fusion sont protégées par la législation belge relative aux droits d'auteur et aux droits voisins. Toute personne peut, sans avoir à demander l’autorisation de l’auteur ou de l’ayant-droit, à des fins d’usage privé ou à des fins d’illustration de l’enseignement ou de recherche scientifique, dans la mesure justifiée par le but non lucratif poursuivi, lire, télécharger ou reproduire sur papier ou sur tout autre support, les articles ou des fragments d’autres œuvres, disponibles dans DI-fusion, pour autant que :

Le nom des auteurs, le titre et la référence bibliographique complète soient cités;

L’identifiant unique attribué aux métadonnées dans DI-fusion (permalink) soit indiqué;

Le contenu ne soit pas modifié.

L’œuvre ne peut être stockée dans une autre base de données dans le but d’y donner accès ; l’identifiant unique (permalink) indiqué ci-dessus doit toujours être utilisé pour donner accès à l’œuvre. Toute autre utilisation non mentionnée ci-dessus nécessite l’autorisation de l’auteur de l’œuvre ou de l’ayant droit.

--- English Version ---

This Ph.D. thesis has been digitized by Université libre de Bruxelles. The author who would disagree on its online availability in DI-fusion is invited to contact the University ([email protected]).

If a native electronic version of the thesis exists, the University can guarantee neither that the present digitized version is identical to the native electronic version, nor that it is the definitive official version of the thesis.

DI-fusion is the Institutional Repository of Université libre de Bruxelles; it collects the research output of the University, available on open access as much as possible. The works included in DI-fusion are protected by the Belgian legislation relating to authors’ rights and neighbouring rights.

Any user may, without prior permission from the authors or copyright owners, for private usage or for educational or scientific research purposes, to the extent justified by the non-profit activity, read, download or reproduce on paper or on any other media, the articles or fragments of other works, available in DI-fusion, provided:

The authors, title and full bibliographic details are credited in any copy;

The unique identifier (permalink) for the original metadata page in DI-fusion is indicated;

The content is not changed in any way.

It is not permitted to store the work in another database in order to provide access to it; the unique identifier (permalink) indicated above must always be used to provide access to the work. Any other use not mentioned above requires the authors’ or copyright owners’ permission.

(2)

DEPARTEMENT DE PEDIATRIE (Prof. A. DACHY, Prof. H. LOEB, Prof. H.L VIS)

CONTRIBUTION A UETUDE DU DIABETE

DE L'ENFANT ET DE L'ADOLESCENT

par

HARRY DORCHY

Docteur en Médecine Pédiatre

Chef de Clinique Adjoint à l’Hôpital Universitaire St. Pierre

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade d’Agrégé de l’Enseignement Supérieur

1981

(3)

2) Asymétrie faciale et agénésie pulmonaire un nouveau syndrome ?

3) Organisation des séjours de vacances pour enfants malades chroniques, diabétiques, hémophiles ou atteints de mucoviscidose.

\

(4)

DEPARTEMENT DE PEDIATRIE

(Prof. A. DACHY, Prof. H. LOEB, Prof. H.L. VIS)

CONTRIBUTION A L'ETUDE DU DIABETE

DE L'ENFANT ET DE L'ADOLESCENT

par

HARRY DORCHY

Docteur en Médecine Pédiatre

Chef de Clinique Adjoint à l'Hôpital Universitaire St. Pierre

Thèse présentée en vue de l'obtention du grade d'Agrégé de l'Enseignement Supérieur

19 8 1

(5)

Ce travail a été réalisé, entre 1970 et 1980, dans le Département de Pédiatrie des Universités Libres de Bruxelles

(U.L.B. et V.U.B.), dirigé par les professeurs A. Dachy, H. Loeb et H.L. Vis, successeurs du professeur R. Dubois, Qu'ils trouvent ici ma profonde reconnaissance.

Je tiens à rendre un hommage particulier au professeur H. Loeb qui a exercé une influence primordiale sur ma carrière de pédiatre. Il m'a initié à la clinique et à la recherche, m'a guidé de ses conseils judicieux, m'a appris la rigueur

scientifique sans jamais la dépouiller de sa dimension humaine. Dès mon entrée dans le Département de Pédiatrie,

il m'a fait participer aux activités déjà existantes de consultation de diabétologie et aux colonies de vacances

pour jeunes diabétiques qu'il avait créées. Une Unité Diabéto

logie multidisciplinaire se structura progressivement et j'en reçus la responsabilité comme l'entière liberté de concevoir et de mener les programmes de recherche clinique qui font l'objet de cette thèse.

Je remercie vivement tous les membres et les consultants de l'Unité de Diabétologie, sans qui ce travail n'aurait pu être mené à terme. J'exprime toute ma gratitude au professeur D. Toussaint à qui je dois les angiofluororétinographies qu'il peaufine avec une compétence hors pair, et à Mademoiselle M.J.

Mozin qui a animé toutes les enquêtes diététiques. Je suis

très reconnaissant aux docteurs S. Pelc et P. Noël grâce auxquels ont pu être réalisées les études neurologiques.

Mes remerciements s'adressent aussi au professeur J. Poortmans du Laboratoire de Chimie Physiologique de l'Institut d'Education Physique et à mon ami de toujours, le docteur G. Vassart du

Laboratoire de Recherche Interdisciplinaire, qui, tous deux, m'ont aidé par leurs suggestions constructives et la haute

(6)

chimiste au laboratoire de pédiatrie.

L'analyse statistique des résultats et la programmation

«

informatique n'ont pu être obtenues que grâce à la collaboration patiente et éclairée de Monsieur M. Despontin (Centre de Statis

tique et de Recherche Opérationnelle de la V.U.B.), de Madame V. de Maertelaer (Laboratoire de Recherche Interdisciplinaire) et du professeur Ph. Smets (Laboratoire de Statistiques Médicales de l'U.L.B.).

Je voudrais également remercier les docteurs D. Baran, Ph. Gausset, D. Haumont, P. Ketelbant-Balasse, H.A. Ooms, -qui sont associés à certains travavix, ainsi que le docteur R. Wolter et l'équipe d'infirmières et de techniciennes de la salle 31, qui se sont si généreusement et efficacement occupées de nos

diabétiques hospitalisés.

J'adresse mes remerciements amicaux aux docteurs Ch. Ernould de l'Université de Liège et M. Vanderschueren-Lodeweyckx de

l'Université de Leuven, avec lesquels une collaboration fructueuse s'est établie depuis plusieurs années.

Mes remerciements vont aussi à Madame M. Smoos et à Mademois

elle P. Taylor pour l'excellente qualité de la dactylographie, à Monsieur R. Fauconnier qui a apporté tous ses soins à l'icono

graphie, à Monsieur A. Demeir et à Monsieur W. Baeten qui ont réalisé les photographies.

Je remercie également la firme Novo et Monsieur Y. Ackerman, pour l'aide qu'ils ont accordée à la présentation de ce travail.

Finalement, je tiens à remercier tous les jeunes diabétiques qui ont participé spontanément à nos travaux ainsi que tous les parents, collaborateurs médicaux et para-médicaux qui, depuis dix ans, ne ménagent ni leurs efforts, ni leur enthousiasme pour que l'aide à l'enfance diabétique puisse se développer concrètement.

(7)

TABLE DES MATIERES

(8)

pages 23 - 6B

I. INTRODUCTION GENERALE

1. Les problèmes particuliers du diabète de l'enfant 1.1. Le syndrome diabétique

1.2. Etiopathogénie 1.3. Prévalence

1.4. Caractéristique cliniques 1.5. Problèmes psychologiques 1.5. Base du traitement

1.7. Bibliographie

2. Développement de la diabétologie pédiatrique en Belgique;

soins, aide psycho-médico-sociale, recherche çlinique 2.1. Développement de la diabétologie pédiatrique et de

l'aide aux enfants diabétiques

2.1. a. Développement de la diabétologie pédiatrique 2.1. b. Développement de l'aide aux enfants diabétiques 2.2. Recherche clinique

2.3. Unité de diabétologie pour enfants et adolescents du Département de Pédiatrie

2.4. Bibliographie

3. Notre contribution à l'étude du diabète de l'enfant et de 1'adolescent

3.1. Buts et définition 3.2. Publications de base

3.2.a. Problèmes osycho-médico-sociaux Mesure du degré de contrôle

Sécrétion résiduelle d'insuline et anticorps anti-îlots de Langerhans 3.2.b.

3.2 . c.

(9)

3.2.d. Alimentation

3.2. e. Exercice physique

3.2. f. Complications dégénératives

3.2. g. Manifestations rares du diabète infantile

II. MESURE DU DEGRE DE CONTROLE pages 69 - 175

A. APERÇU SYNOPTIQUE

1. Objectifs du travail

1.1. Importance du contrôle métabolique du diabète 1.2. Critères d'estimation du degré de contrôle

2. Résumés des études sur la mesure du degré de contrôle 2.1. Seuil rénal pour le glucose

2.2. Valeur comparée de différents tests semi-quanti-

J. c ±

2.3. Malaises hypoglycémiques; intérêt et fiabilité de l'échelle hypoglycémique du Dextrostiji^

2.4. Développem.ent staturo-pondéral des enfants diabéti

ques et besoins insuliniques. Relations avec le degré de contrôle, le début et la durée du diabète 2.5. Hémoglobine glycosylée et estimation clinique du

degré de contrôle. Interrelations avec la glycémie, la cholestérolémie, la durée du diabète et la

fréquence de la rétinopathie

tatifs pour la détermination de la glucosurie :

3. Bibliographie

(10)

B. ANALYSE DES ETUDES

1• Seuil rénal pour le glucose 1.1. Introduction

1.2. Sujets et méthodes 1.3. Résultats

1.4. Commentaires 1.5. Bibliographie

2. Valeur comparée de différents tests semi-quantitatifs l'R'

pour la détermination de la glucosurie : Clinitest'^ 2/10, Clinitest'^ 5/10, Kéto-Diastlx'^', Tes-Tape"'

2.1. Introduction

3. Malaises hypoglycémiques ; intérêt et fiabilité de l'échelle hypoglycémique du Dextrostix^

3.1.

3.2.

Introduction Sujets

3.2 . a.

3.2.b.

et méthodes

Malaises hypoglycémiques et Dextrostijc-^

Fiabilité de l'échelle hypoglycémique du Dextrostix^

3.3. Résultats 3.3 . a.

3.3.b.

3 3,

Malaises hypoglycémiques et Dextrostix R Fiabilité de l'échelle hypoglycémique du Dextrostix*^

3.b.l. Nombre de déterminations

3.b.2. Comparaison entre sang veineux et sang capillaire

3.3. b. 3. Comparaison des résultats du Dextrostix*'' et de l'Auto-Analyseur

3.3. b.4. Comparaison des résultats obtenus par des observateurs expérimentés et

occasionnels

(11)

3.4. a. Malaises hypoglycémiques et Dextrostix'^

3.4. b. Fiabilité de l'échelle hypoglycémique du Dextrostij^

3.5. Bibliographie

4. Développement staturo-pondéral des enfants diabétiques et besoins insuliniques. Relations avec le degré de contrôle, le début et la durée du diabète

•

•—1• Introduction

4.3 . a. Taille et poids 4.3.b. Degré de contrôle 4.3 . c. Durée du diabète

4.3.d. Age au début du diabète 4.3.e. Dose d'insuline/kg

4.4. Commentaires

4.4 . a. Taille et poids 4.4.b. Degré de contrôle 4.4 . c. Durée du diabète

4.4.d. Age au début du diabète 4.4 . e . Dose d'insuline/kg

4.5. Bibliographie

5. Hémoglobine glycosylée_et estimation clinique du degré de contrôle. Interrelations avec la glycémie, la chol- estérolémie, la triglycéridémie, la durée du diabète et la fréquence de la rétinopathie

5.1. Introduction

5.3. a. HbA^

5.3. b. Estimation clinique du degré de contrôle 5.4. Commentaires

5.5. Bibliographie

(12)

III. INSULINE pages 176 - 225

2. Résumé des études sur l'insuline

2.1. Anticorps anti-cellules des îlots de Langerhans et anti

corps spécifiques d'organes. Relations avec l'âge, le début et la durée du diabète, la sécrétion résiduelle d'insuline et la rétinopathie

2.2. Sécrétion résiduelle d'insuline mesurée par le peptide C immunoréactif. Relations avec la durée du diabète, le contrôle métabolique et la rétinopathie

2.3. Besoins insuliniques exogènes. Relations avec la durée du diabète, la C-peptidémie, les anticorps anti-insuline et la rétinopathie

3. Conclusions pratiques

4. Bibliographie

1. Anticorps anti-cellules des Ilots de Langerhans et anticorps spécifiques d'organes. Relations avec l'âge, le début et la durée du diabète, la sécrétion résiduelle d'insuline et la rétinopathie

1.1. Introduction

(13)

2. Sécrétion résiduelle d'insuline mesurée par le peptide C immunoréactif (CPR) . Relations 'avec la durée du diabète^

le contrôle métabolique et la rétinopathie 2.1. Introduction

2.3. a. CPR postprandial

2.3. b. CPR et durée du diabète 2.3. C. CPR et contrôle métabolique 2.3. d. CPR et rétinopathie

2.4. Commentaires

2.4. a. CPR postprandial

2.4. b. CPR et durée du diabète 2.4. C. CPR et contrôle métabolique 2.4. d. CPR et rétinopathie

2.5. Bibliographie

3. Besoins insuliniques exogènes. Relations avec la durée du diabète, le poids, la C-peptidémie, les anticoros anti- insuline, la rétinopathie

3.1. Introduction

(14)

2. Résumés des études sur l'alimentation

2.1. Habitudes alimentaires de 215 enfants diabétiques en Belgique. Relations avec le degré de contrôle 2.2. Variations alimentaires spontanées et équilibre

du diabète

2.3. Répartition des glucides au cours du nycthémère chez 115 enfants diabétiques en Belgique. Rela

tions avec le degré de contrôle

2.4. Relations entre ingesta lipidiques (cholestérol, graisses saturées et polyinsaturées), cholestéro

lémie, degré de contrôle et rétinopathie diabétiqu

3. Conclusions diététiques

4. Education pratique des enfants diabétiques

5. Bibliographie

1. Habitudes alimentaires de 215 enfants diabétiques' en Belgique. Relations avec le degré de contrôle

1.1. Introduction

(15)

2 * Variations alimentaires spontanées et équilibre du diabète

2.1. Introduction

3. Répartition des glucides au cours du nycthëmëre chez 115 enfants diabétiques en Belgique. Relations avec le degré de contrôle

3.1. Introduction

4. Relations entre ingesta lipidiques (cholestérol, graisses saturées et polyinsaturées), cholestérolémie, degré

contrôle et rétinopathie diabétique 4.1. Introduction

4.4. Commentaires Bibliographie 4.5.

(16)

V. EXERCICE PHYSIQUE pages 295 - 332

2. Résumé des études sur l'exercice physique

2.1. Etudes sur le coefficient d'assimilation glucidique au cours de l'effort musculaire, chez des adoles

cents diabétiques soumis à des doses variables d'insuline

2.2. Etude du coefficient d'assimilation glucidique pendant la période de récupération qui suit l'exer

cice physique

4. Bibliographie

1. Etudes sur le coeffic i ^n t _dj^a s s imilatio n g lu c i di qu e__ au_

cours de l'effort musculaire, chez des adoiescents dia- bétiques soumis à des doses variables d'insuline

1.1. Introduction

1.2. Sujets et méthodes

1.2. a. Diabétiques sevrés d'insuline

1.2. b. Diabétiques s'injectant leur dose habituelle d'insuline I.M.

1.2. C. Diabétiques recevant une dose supra-maximale d'insuline I.V.

(17)

1.3. Résultats

1.3. b. Diabétiques s'injectant lexar dose habituelle d'insuline I.M.

1.4. Commentaires

1.4. b. Diabétiques s'injectant leur dose habituelle d'insuline I.M.

LO• Bibliographie

2. Etude du coefficient d'assimilation glucidique pendant la période de récupération qui suit l'exercice physique

2.1. Introduction

2.2 . Sujets et méthodes 2.3. Résultats

(18)

VI COMPLICATIONS INITIALES pages 333 - 451

2. Résumé des études sur les complications initiales

2.1. Exploration angiofluorescéinique de la rétinopathie diabétique de l'enfant et de l'adolescent

2.2. Enregistrement des potentiels d'action des nerfs sensibles et des potentiels évoaués cérébraux

2.3. Relations de l'électroencéphalogramme avec le degré de contrôle métabolique, la microangiopathie et les incidents hypoglycémiques

2.4. Excrétion urinaire des protéines totales, de l'albu

mine, de la chez les adolescents

diabétiques au repos et lors de l'exercice physique

4. Bibliographie

1• Exploration angiofluorescéinique de la rétinopathie diabé

tique de l'enfant et de l'adolescent

1.1. Introduction

1

.

²

.

Sujets et méthodes

(19)

1.3. Résultats

1.3. a. Fréquence de la rétinopathie 1.3. b. Lésions fluorographiques

1.3. C. Influence de la durée du diabète 1.3. d. Influence de l'âge

1.3. e. Influence du degré de contrôle

1.4. Commentaires

1.4. a. Fréquence de la rétinopathie 1.4. b. Lésions fluorographiques

1.4.b.l. Fuites de fluorescéine

1.4.b.2. Remainiements de calibre des capillaires

1.4.b.3. Aires avasculaires 1.4.b.4. Micro-anévrismes

1.4.b.5. (Micro)-hémorragies et (micro)- exsudais

1.4.b.6. Rétinopathie proliférante 1.4.b.7. Régression des lésions I.4.C. Influence de la durée du diabète 1.4. C. Influence de l'âge

1.4. e. Influence du degré de contrôle

1.5. Bibliographie

2. Enregistrement des potentiels d'action des nerfs sensibles et des potentiels évoqués cérébraux

2.1. Introduction

2.3. a. Mesure de la vitesse de conduction sensible maximale

2.3. b. Composantes tardives des potentiels d'action

(20)

2.4. Coininentaires 2.5. Bibliographie

3. Relations de 1'électroencéphalogramme (EEG) avec le degré de contrôle métabolique, la micro-angiopathle et les inci- denst hypoglycémicTues

3.1. Introduction

3.3. a. Fréquences des anŒnalies à l'E.E.G.

3.3. b. Influence du degré de contrôle 3.3. C. Influence de la micro-angiopathie 3.3. d. Influence des hypoglycémies

3.4. Commentaires

3.4. a. Fréquence des anomalies à l'E.E.G.

3.4. b. Influence du degré de contrôle 3.4. C. Influence de la micro-angiopathie 3.4. d. Influence des hypoglycémies

3.5. Bibliographie

4. Excrétion urinaire des protéines totales, de l'albumine, de la chez les adolescents diabétiques au repos et lors de l'exercice physique

4.1. Introduction

(21)

4.4. Commentaires

4.4. a. Intensité de l'effort physique 4.4. b. Débit urinaire

4.4. C. Filtrat glomérulaire

4.4. d. Protéinurie totale et albuminurie 4.4. e.

4.4. f. Protéinurie d'effort 4.5. Bibliographie

VII. MANIFESTATIONS RARES DU DIABETE INFANTILE pages 452 - 521

A. RESUMES DES OBSERVATIONS

1. Diabète néonatal définitif

2. Coma hyperosmolaire sans cétonurie initiale

3. Les syndromes de Mauriac et de Nobécourt

4 Bibliographie

(22)

B. ANALYSE DES OBSERVATIONS

1. Diabète néonatal définitif 1.1. Introduction

1.2. Observation

1.2. a. Anamnèse-

1.2. b. Examens complémentaires 1.3. C. Evolution

1.3. Tests de stimulation insulinique 1.3. a. Méthodes de dosage

1.3. b. Tests et résultats

1.3. b.l. Epreuve d'hyperglycémie, par voie orale

1.3. b.2. Epreuve d'hyperglycémie par voie

l'.V.

1.3. b.3.

1.3. b.4.

1.3. b.5.

1.3. b.6 .

Test combiné glucose-insuline Test au glucagon

Test à la tolbutamide Test à l'insuline

1.4. Commentaires

1.4. a. Revue de la littérature

1.4. a.l. Les hyperglycémies transitoires idiopathiques du nouveau-né

1.4. a.2. Le diabète néonatal définitif

1.4. b. Caractéristiques du diabète néonatal vrai 1.5. Bibliographie

2. Coma hyperosmolaire acido-cétosique sans cétonurie initiale

2.1. Introduction 2.2. Observation

2.2. a. Anamnè se

2.2. b. Examen physique

2.3. C. Examens complémentaires

(23)

2.3. Commentaires

2.3 . a. Fréquences du coma diabétique hype osmolaire sans cêtonurie

2.3.b. Hyperglycémie

2.3 . c. Absence de corps cétoniques 2.3.d. Oedème cérébral

2.4. Bibliographie

Les syndromes de Mauriac et de Nobecourt

3.1. Introduction 3.2. Observations

3.2 a . Premier 3.2 . a. 1.

3.2. a.2 . 3.2. a.3 . 3.2. a.4 .

cas

Anamnèse

Examen physique

Examens complémentaires Evolution

3.2.b, Deuxième cas 3.2. b.l. Anamnèse

3.2. b.2. Examen physique

3.2. b.3. Examens complémentaires 3.2. b.4. Evolution

3.3.C. Troisième cas 3.3. C.I. Anamnèse

3.3. C.2. Examen physique

3.3. C.3. Examens complémentaires 3.3. C.4. Evolution

(24)

VIII. CONCLUSIONS GENERALES pages 522 - 530

ANNEXES pages 531 - 543

ANNEXE NO. 1 : Colonies de vacances pour enfants diabétiques 1. Buts

2. Historique 3. Organisation 4. Résultats

ANNEXE NO. 2 : Unité de diabëtologie du Département de Pédiatrie 1. Equipe

l.a. Pédiatres diabétologues l.b. Médecins consultants

l.c. Collaborateurs paramédicaux 2. Consultation externe

3. Hospitalisation

4. Activités médico-sociales 5. Interventions psychologiques

6. Recherche clinique et publications

(25)

(26)

Le diabète sucré n'est pas une maladie, mais un syndrome lié à des étiologies diverses. Cliniquement, il est caractérisé par une hyperglycémie avec glucosurie et, non traité, il peut

évoluer vers 1'acidocétose, la déshydratation, le coma et la mort.

Toutes les formes de diabète sucré sont dues à un défaut d'action insulinique qui pourrait être expliqué par plusieurs mécanismes : 1) anomalies dans le contrôle intracellulaire de la réponse de la cellule à la stimulation du glucose et dans le couplage entre phénomènes métaboliques et cationiques du processus de sécrétion insulinique; 2) trouble dans la synthèse de la

pro-insuline; 3) erreur dans la conversion de la pro-insuline en insuline; 4) défaillance dans le transport hormonal intra

cellulaire via le système microtubulaire-microfilamenteux;

5) perturbation dans la libération d'insuline par la cellule /?;

6) libération d'une insuline de structure anormale à faible activité biologique; 7) destruction excessive de l'insuline circulante; 8) altération des récepteurs insuliniques ou de l'interaction hormone-récepteurs; ’9) action inefficace de l'insuline à l'intérieur des organes cibles (Duckworth et

Kitabchi, 1972; Malaisse et al, 1975; Hepp, 1977; Steiner, 1977;

Malaisse, 1978; Carpentier et al, 1980; Desbuquois, 1980).

Le diabète primaire de l'enfant est quasi toujours insulino- privé, même si l'épuisement total des cellules /? peut s'étaler sur plusieurs années. Par ailleurs, des troubles de la tolérance glucidique peuvent être associés à plusieurs syndromes génétiques

(trisomie 21, syndrome de Prader-Willi, ataxie-télangiectasie, mucoviscidose, etc.) (Rimoin, 1975) ou apparaître, secondairement,

dans certaines atteintes hépatiques (Gillon et Charbonnel, 1975), dans quelques troubles endocriniens (acromégalie, phéochromo

cytome, syndrome de Cushing, hyperthyroïdie, etc.) (Linquette et Benoit, 1977), lors de l'utilisation de médicaments (corticoïdes, asparaginase, diphénylhydantoïnes, etc.) (Crawford, 1975), et chez

(27)

les obèses (Deschamps et al, 1975; Widhalm et Schernthaner, 1979).

Des carences en oligo-éléments, surtout le chrome et le zinc,

semblent pouvoir perturber l'homéostasie du glucose (Hendrickxs et Mahoney, 1972; Doisy et al, 1976).

Le rôle d'autres hormones que l'insuline a aussi été mis en cause dans la pathogénie du diabète, notamment le glucagon.

Toutefois, il semble que 1'hyperglucagonémie observée dans le diabète soit secondaire, et qu'elle aggrave les conséquences de

la carence insulinique, mais qu'elle ne puisse pas, à elle seule, provoquer un diabète (Unger, 1978; Lefèbvre et Luyckx, 1979;

Reach et Assan, 1979). De même, 1'insulinopénie est responsable de taux sanguins élevés d'hormone de croissance, de cortisol et de catécholamines. Cette sécrétion hormonale excessive peut exacerber le syndrome diabétique, mais n'est pas à l'origine du diabète (Sperling, 1977). Les hormones polypeptidiques gastro

intestinales peuvent moduler l'activité sécrétoire des îlots de Langerhans, principalement des cellules /? , mais leur' mécanisme d'action et leur fonction dans le diabète ne sont pas encore élucidés (Creutzfeldt, 1979).

Des études immunochimiques ont révélé que les îlots atro

phiques, observés dans un diabète de longue durée, contiennent, outre des cellules /? , des cellules à glucagon, des cellules à somatostatine et des cellules à "polypeptide pancréatique"

(HPP-cells) dont le rôle reste à préciser, mais qui interviendraient peut-être dans la régulation des ingesta alimentaires. Les

interrelations entre ces 4 types de cellules dans le diabète sont inconnues (Pelletier, 1977; Gepts et De Mey, 1978; Wein et al, 1979; Orci et Perrelet, 1980).

(28)

Quoi qu'il en soit, le diabète de l'enfant est probablement une affection des îlots dans leur totalité et pas seulement une atteinte des cellules• Cette perturbation s'extériorise en plusieurs années. Le tableau I en retrace les phases possibles

(Jackson et al, 1975) .

PREDIABETE (Pot AGT^)

DIABETE CHIMIQUE (IGT*)

DIABETE CLINIQUE (IDDM*)

Risque géné

tique, mais tous les examens de laboratoire sont normaux

Pas de signes cliniques, mais anomalie du triangle d ' hyper

glycémie per os

Signes cliniques et traitement indispensable

3î Nomenclature américaine du National Diabètes Data Group (1979) : Pot AGT = Potential Abnormality of Glucose

Tolérance; IGT = Impaired Glucose Tolérance; IDDM = Insulin-Deperident Diabètes Mellitus.

TABLEAU I - Phase possibles d'évolution du diabète.

1.2. Etiopathogénie

L'étiopathogénie du diabète infantile reste obscure. Elle dépend de facteurs génétiques, viraux et immunitaires. Plusieurs articles de revues ont récemment synthétisé les connaissances actuelles (Cudworth, 1976; Ganda et Soeldner, 1977; Craighead, 1978; Farquhar, 1979; Gepts, 1979; Renold, 1979).

Aucun mode connu de transmission génétique n'est satisfaisant et le risque héréditaire est mal prévisible. Ainsi, lorsque les 2 parents sont diabétiques, la probabilité d'avoir une progéniture atteinte de diabète fluctue, d'après diverses études, entre 4 et

(29)

45 %. Cela résulte de l'hétérogénéité très probable du syndrome diabétique insulino-dépendant (type I) (Lestradet et al, 1972;

Radder et Terpstra, 1975; Hayez-Delatte et al, 1977; Pyke, 1977;

Rubenstein et al, 1977; Degnbol et Green, 1978; Rotter et

Rimoin, 1978; Suarez et al, 1979; MacDonald, 1980; Tattersall et al, 1980). De nouvelles informations sont venues de l'étude du système HLA. On démontre une corrélation positive entre les antigènes A^_, AW^q, Bg, B^g, BW^g, BWgg, CWg, DWg, DW^, DRWg, DRW^, variables d'une ethnie à l'autre, et l'apparition du

diabète juvénile. D'autres groupes leucocytaires, B^, DW2 , DI^2

exemple, seraient moins fréquents chez les diabétiques. Certaines caractéristiques évolutives du diabète seraient aussi liées au typage HLA (Cudworth et Woodrow, 1975; Cathelineau et al, 1976;

Mirouze et al, 1976; Barbosa et al, 1977; Illeni et al, 1977;

Barta et al, 1978; Cudworth, 1978; Solow et al, 1979). Rotter et Rimoin (1978) ont proposé de distinguer 2 groupes de diabète type I, l'un associé à l'antigène HLA Bg, l'autre à l'antigène HLA BW^g. Le premier serait caractérisé par une prédisposition plus grande à la microangiopathie et aux phénomènes auto-immuns, le second par des réactions immunologiques anti-insuline exogène.

Dans quelques rares cas, on a décrit un diabète de type adulte, chez des sujets jeunes (MODY : maturity-onset diabètes in the young), caractérisé par sa transmission génétique de type

dominant (Tattersall et Fajans, 1975; Zinecker et Rott, 1980).

Des virus ont été incriminés dans la pathogénie du diabète chez l'enfant, en particulier les virus coxsackies (B^ surtout) mais aussi les virus ourlien et rubéoleux (Dacou-Voutetakis et al,

1974; MacLaren, 1977; Notkins, 1977; Menser et al, 1978;

Yoon et al, 1979; Gamble, 1980; Ray et al, 1980). De plus, c'est généralement sur une période de quelques semaines seulement que nous observons l'apparition du diabète sucré chez de nombreux enfants et adolescents. Ces vagues sont souvent saisonnières et situées la plupart du temps en automne et en hiver, ce qui plaide pour une composante virale dans l'étiologie (MacMillan et al, 1977;

Barta et al, 1978; Fleeger et al, 1979).

(30)

Le diabète juvénile pourrait aussi être lié à un processus auto-immunitaire et ce pour 3 raisons : 1) il est parfois

associé à des maladies auto-immunes (thyroïdite de Hashimoto, hyperthyroïdie, maladie d'Addison, anémie pernicieuse); 2) des anticorps anti-organes et anti-cellules des îlots de Langerhans sont relativement fréquemment retrouvés chez les diabétiques (la prévalence des anticorps anti-cellules des îlots de Langerhans est

la plus élevée au début du diabète); 3) chez les nouveaux

diabétiques, surtout les plus jeunes, on a décrit une infiltration lymphocytaire des îlots (= insulite). Cependant, ces lésions

histologiques existent également dans les atteintes virales (références dans le chapitre consacré à 1'auto-immunité).

L'interaction possible des facteurs génétiques, viraux et immunitaires, dans l'étiologie du diabète, est résiimée dans la figure 1.

FACTEURS GÉNÉTIQUES/SYSTEME HLA ACTION VIRALE SUR LA MEMBRANE CELLULAIRE

i

MECANISME IMMUNITAIRE

, i

FORMATION

i

d'^anticorps DESTRUCTION DES CELLULES

i î [b

FIGURE 1 - Facteurs étiologiques du diabète.

(31)

1.3. Prévalence

Le diabète vrai est exceptionnel chez le nourrisson.

Pendant la période néo-natale, il est le plus souvent transitoire (Dorchy et al, 1975). Le nombre de jeunes diabétiques augmente avec l'âge. La fréquence varie d'un pays à l'autre, mais les chiffres sont difficilement comparables à cause des critères diagnostiques utilisés, de l'échantillonnage, des facteurs géo

graphiques, etc. Ainsi, dans le groupe d'âge 0-15 ans, il y aurait 1 diabétique pour 3.300 enfants français, 1 diabétique pour 2.000 enfants suisses et 1 diabétique pour 500 enfants anglais. En Belgique, nous ne disposons malheureusement pas de statistiques officielles. En considérant 120.000 naissances annuelles et 2.228.000 enfants et adolescents entre 0 et 19 ans, le nombre de diabétiques, dans cette tranche d'âge serait 700 (normes fran

çaises) , 1.140 (normes suisses) ou 4.560 (normes anglaises). Les garçons et les filles sont également touchés. Il est probable qu'existe un accroissement séculaire de l'incidence du diabète

juvénile (Lestradet et Besse, 1977; North et al, 1977).

1.4. Caractéristiques cliniques

La particularité principale du diabète infantile est son caractère insulino-prive, même si la carence insulinique peut s'extérioriser en plusieurs années et n'est pas toujours totale comme l'ont récemment prouvé les dosages du peptide C (références dans le chapitre sur la sécrétion résiduelle d'insuline endogène).

La deuxième particularité, souvent soulignée par les pédiatres, est sa relative instabilité (Ernould, 1978). Il est habituel d'observer des fluctuations journalières de la glycémie dont l'amplitude et la fréquence varient d'un jour à l'autre et d'un sujet à l'autre.

La figure 2 synthétise les facteurs qui peuvent influencer le contrôle, l'équilibre du diabète. Ils sont groupés en 4

catégories :

1) les facteurs physiopathologiques dus au diabète lui-même : carence insulinique, hormones hyperglycémiantes, auto-anti

corps, etc.

(32)

FIGURE 2 - Facteurs qui peuvent influencer l'équilibre du diabète.

2) les facteurs physiologiques propres à l'enfant : croissance, puberté, activité physique variable, menstruations, petites infections, etc.

3) les facteurs thérapeutiques : insuline (excès, défaut, mauvaise répartition, formation d'anticorps, etc.), alimentation (excès défaut, mauvaise équilibration et/ou répartition, etc.),

sport, etc.

4) les facteurs psycho-sociaux : famille, école, stress divers, profil psychologique de l'adolescence, éducation concernant le diabète, etc.

Certains de ces paramètres sont modifiables par l'enfant

lui-meme (insulinothérapie, alimentation, exercice physique, etc.);

d'autres, au contraire, sont ingouvernables (croissance, puberté, etc.). L'aspect psycho-social du diabète, trop souvent négligé, doit être pris en considération au même titre que le traitement

(33)

médical; seule une approche multi-disciplinaire peut agir sur lui (Amir et al, 1979). Lorsqu'on a pu régler ces différents facteurs, avec le maximum d'efficacité permis par nos .connaissances scientifiques et par l'aide psycho-sociale, il subsiste peu

d'enfants (moins de 5 % sans doute) qui gardent un diabète réellement instable ("brittle diabètes"). Ce terme est souvent utilisé hâtivement par des médecins qui n'obtiennent pas un bon degré de contrôle chez certains patients, ou par les diabétiques eux-mêmes pour fuir leurs responsabilités devant les exigences du "bon" contrôle (Ludvigsson, 1976; Drejer et al, 1977;

Ginsberg, 1977; Grajwer et al, 1977; Reynolds et al, 1977;

Rosenbloom et Giordano, 1977; Tattersall, 1977; Gray et al, 1980) Dans l'état actuel de la technologie, selon notre point de vue, le diabète réellement instable est la seule indication de

l'utilisation de pompes portables à insuline qui posent encore

beaucoup de problèmes ; encombrement, lieu d'injection, automatisme limitation de certaines activités, etc. (Deckert et Lorup, 1976;

Riley et al, 1980). Par ailleurs, il est utopique de vouloir déterminer les doses d'insuline d'un diabétique branché à un pancréas artificiel dans des conditions qui le sont autant !

(Lambert et al, 1978). La mesure du degré de contrôle et les buts poursuivis en essayant d'obtenir le meilleur degré de contrôle possible, sont l'objet de plusieurs chapitres de notre travail.

Les signes révélateurs du diabète infantile sont toujours les mêmes : polyurie, polydipsie, amaigrissement, fatigue,

s'installant en plusieurs jours ou plusieurs semaines. La poly

phagie ,décrite chez l'adulte,est plus rarement observée chez l'enfant qui peut, au contraire, devenir rapidement anorexique.

Les nausées, vomissements et douleurs abdominales, liées à

1'acidocétose, font parfois errer le diagnostic jusqu'à confondre cette situation avec une pathologie abdominale aiguë. Les

infections à répétition (furoncles par exemple), souvent signalées chez l'adulte comme prémonitoires du diabète,n'ont pas du tout la même signification chez l'enfant. Le coma diabétique acido

cétosique, inaugurant ou non un diabète, se fait de plus en plus rare; ceci est dû à la précocité du diagnostic de diabète sucré établi par les médecins traitants et à la meilleure surveillance des enfants diabétiques (Hardie et al, 1979) . Le coma hyperosmolaire

(34)

est exceptionnel (Dorchy et al, 1975). Chez le nourrisson, le diabète peut débuter par un tableau de déshydratation tel qu'on

le rencontre dans les gastro-entérites aiguës.

Pendant les premiers mois de la maladie, environ 50 % des enfants connaissent une période de rémission (la "lune de miel"

du diabétique) caractérisée par une dimunution, voire la suppres

sion des besoins insuliniques, parfois durant des mois. Le dosage du peptide C a prouvé que le pancréas pouvait garder, des années

après le début du diabète, une activité résiduelle qui serait peut-être liée à un contrôle plus aisé de la maladie. Cette

sécrétion résiduelle d'insuline pourrait être prolongée par un traitement insulinique précoce, à l'exclusion de tout régime restrictif et/ou de l'utilisation de sulfamides hypoglycémiants

(Field, 1975; Ludvigsson, 1976; Mirouze et al, 1978; Drash et al, 1980; Weber et Deutscher, 1980).

1.5. Problèmes psychologiques

L'intelligence des enfants diabétiques est semblable à celle des autres enfants. La plupart des enfants diabétiques sont assez passifs devant l'autorité des adultes et sont anxieux face à leur maladie. Les tests psychologiques mettent en évidence une

tendance à l'inhibition et à l'introversion, bien que leur

comportement puisse être extraverti. Beaucoup sont très attachés à leur mère, à cause de la dépendance vis-à-vis du traitement.

Les problèmes alimentaires les préoccupent (Appelboom-Fondu, 1978).

A l'adolescence, tous ces phénomènes sont exacerbés et des

manifestations comportementales de décompensation peuvent apparaître.

Le refus de traitement en est souvent le premier symptôme. La difficulté de la prise en charge psychologique résulte de la contradiction qu'il y a à surveiller étroitement un patient sans favoriser sa dépendance (Appelboom-Fondu et al, 1974; Tomm et McArthur, 1977; Greydanus et Hofman, 1979; Hürter et Hürter,

1980).

(35)

Sans entrer dans les détails des conclusions que pourraient émettre les psychologues, il est clair qu'il est pénible et

difficile pour la plupart des enfants diabétiques et leurs parents de supporter, sans relâche, les contraintes d'un diabète. Cet

inconfort psychologique existe à tous les âges. On comprend dès lors mieux qu'il y ait souvent (probablement dans plus de la moitié des cas au vu des hémoglobines glycosylées) une tendance à l'abandon d'un certain nombre de mesures thérapeutiques

indispensables, de mainière partielle ou parfois quasi complète.

Cette haute fréquence de "tricheries" doit inciter médecins et para-médicaux à être particulièrement attentifs à ce type

d'évolution de manière à en limiter l'importance et la durée, dans le souci permanent de diminuer l'incidence de complications dégénératives, particulièrement invalidantes.

1.6. Base du traitement

Le propos de cette introduction n'est pas de détailler les modalités pratiques du traitement telles que nous les enseignons

aux diabétiques. Le lecteur intéressé pourra se référer aux publications médico-sociales que nous avons écrites à ce sujet, en collaboration avec les pédiatres diabétologues des universités de Liège, de Louvain, d'Anvers et de Gand(Ernould et al, 1973;

Dorchy et Loeb, 1978; Dorchy et al, 1981). Il faut cependant énumérer quelques points de la thérapeutique qui est appliquée à la majorité des enfants et adolescents diabétiques ayant

participé aux différentes études qui forment notre travail. Ainsi, nous ne devrons plus les définir au fil des chapitres.

Tous les enfants diabétiques, à l'exception des rares cas de MODY, ont besoin d'insuline. Seuls les enfants porteurs d'un diabète chimique asymptomatique ne requièrent aucun traitement.

Pendant la "lune de miel", il semble qu'il soit préférable de poursuivre une insulinothérapie à faible dose pour préserver les réserves insuliniques (Ludvigsson, 1976). Les sulfamides hypo

glycémiants et les biguanides n'ont aucune indication en diabéto- logie pédiatrique (Lestr’adet et al, 1957; François et Ruitton- Ugliengo, 1960; Kaye et Davidson, 1963). Dès 1972 nous avons

(36)

utilisé les insulines purifiées à titre expérimental, puis systé

matiquement, à de rares exceptions près, lorsqu'elles ont été commercialisées en 1975. Schématiquement, nous classons les insulines en 3 catégories d'après la durée d'action :

type I : insulines à action rapide (inférieure à 8 h);

type II : insulines à action intermédiare (12 à 22 h) ; type III : insulines à action retard (plus de 24 h).

Au début d'un diabète, tant qu'il existe une sécrétion résiduelle d'insuline, il est souvent possible d'obtenir un excellent équilibre par une seule injection matinale d'une insuline de type II. Mais après quelques mois ou quelques

années, l'action de cette insuline II, maximum dans l'après-midi, peut être insuffisante dans la matinée et/ou pendant la nuit.

Dans le premier cas, on ajoute une insuline de type I; dans le second, on passe à un mélange insuline I + insuline III. Chez les adolescents et les enfants qui l'acceptent, ce qui arrive très souvent dès l'âge de 12 ans, les meilleurs résultats sont obtenus par 2 injections. La première injection, peu avant le petit déjeuner, associe une insuline de type I et une insuline de type II. La deuxième injection, si elle peut être faite 2 heures avant le repas du soir, ne comporte qu'une insuline de

type II, mais, si le repas est trop proche de la deuxième

injection, il faut également injecter un mélange d'insulines I et II (figure 3).

(37)

Répartition des hydrates de

carbone

Horaire des repas 08 10 12 15.30 19 21 Activités

séparées des insulines

et activité résultante

08 10 12 14 16 18 20 22 24 02 04 06 08 Injections

d^'nsuline

1/3 2/3

2|3dose

de 24 h type n«ÿl/3 dose de 24 h Horaire des

analyses d'urine

t

Lever

t

Midi

t t

Soir Coucher

FIGURE 3 - Activités insuliniques et répartition des hydrates de carbone chez un enfant qui reçoit 2 injections quotidiennes d'insulines.

Pour adapter quotidiennement les doses d'insuline, différents facteurs sont considérés ; exercice musculaire, alimentation, stress, infections, etc. Mais l'action des

différents types d'insulines se juge principalement d'aprèg^les analyses d'urine faites 4 fois par jour avec le Clinitest^ 2/10.

Les critères de modifications des doses d'insuline sont reproduits au tableau II.

(38)

Glycosurie pendant la période d'action de l'insuline envisagée

Modification de

la dose de l'insuline envisagée

0 avec malaise(s) hypoglycémique{s) important(s) et/ou fréquent(s)

- 10 %

0 avec ou sans légers malaises hypo

glycémiques +

+ ++

+++ (1 fois)

même dose

+++ (plusieurs fois) ++++

+++++

+ 10 %

TABLEAU II - Critères d'adaptation des doses d'insuline.

Nous conseillons une alimentation normale en calories pour l'âge, avec une proportion "idéale" des nutriments : 50 % de calories glucidiques; 35 % de calories limidiques; 15 % de calories protidiques. La répartition se fait en 6 repas d'après l'activité insulinique et l'exercice physique. En pratique, le petit déjeuner devrait souvent contenir très peu d'hydrates de carbone, à l'inverse des collations qui sont situées aux moments des pics d'action des insulines, mais aucun schéma rigide ne peut être imposé.

(39)

I. 7. Bibliographie

AMIR, S., BAR-AM, I., LARON, Z. (1979). Treatment of juvénile diabetics from multiproblem familles : a family and community

therapeutic approach. Bulletin of the International Study Group on Diabètes in Children and Adolescents, 3, 23.

APPELBOOM-FONDU, J., VERSTRAETEN, F., DOPCHIE, N. (1974).

Aspects psychologiques du diabète et de son traitement à l'ado

lescence. Revue de Neuropsychiatrie Infantile, 22, 725.

APPELBOOM-FONDU, J. VERSTRAETEN, F., VAN LOO-REYNAERTS, J. (1978) Aspects psychologiques du diabète et de l'hémophilie chez le

garçon. Archives Françaises de Pédiatrie, 35, 99.

BARBOSA, J., KING, R., NOREEN, H., YUNN, E.J. (1977). The

histocompatibility System in juvénile, insulin-dependent diabetic multiplex kindreds. Journal of Clinical Investigation, 60, 989.

BARTA, L., SIMON, S., KOSNAI, I. (1978). HLA Bg and BW^g anti

gens in diabetic children. Acta Paediatrica Academiae Scientia- rum Hungaricae, 19, 41.

BARTA, L., GATTYAN, E., CSABA, A. (1978). Bewertung der Evidenz- daten der an Diabètes mellitus leidenden Kinder. Monatsschrift für Kinderheilkunde, 126, 71.

CARPENTIER, J.L., GORDEN, P., FREYCHET, P., ORCI, L. (1980).

Aspects morphologiques de l'interaction de l'insuline avec sa cellule cible. In Journées de Diabétologie de 1'Hôtel-Dieu, p. 275, Flammarion, Paris.

CATHELINEAU, G., CATHELINEAU, L., HORS, J., SCHMID, M., DAUSSET, J. (1976). Le groupe HLA dans le diabète à début précoce.

Nouvelle Presse Médicale, 5, 586.

(40)

- CRAIGHEAD, J.E. (1978). Current views on the etiology of insulin-dependent diabètes mellitus. New England Journal of Medicine, 299, 1439.

- CRAWFORD, J.D. (1975). Drugs causing glucose intolérance and diabètes mellitus. In Diabètes in Juvéniles, p. 260, Karger, Basel.

- CREUTZFELD, W. (1979). The incretin concept today. Diabetologia, 16, 75.

- CUDWOORTH, A.G., WOODROW, J.D. (1975). Evidence for HL-A- linked genes in juvénile diabètes mellitus. British Medical Journal, 3, 133.

- CUDWORTH, A.G. (1976). The aetiology of diabètes mellitus.

British Journal of Hospital Medicine, 2, 207.

- CUDWORTH, A.G. (1978). Type I diabètes mellitus. Diabetologia, 14, 281.

- DACOU-VOUTETAKIS, C., CONSTANTINIDIS, M., MOSCHOS, A., VLACHOU, C., MATSANIOTIS, N. (1974). Diabètes mellitus following mumps.

American Journal of Diseases in Children, 127, 890.

- DECKERT, T., LORUP, B. (1976). Régulation of brittle diabetics by a pre-planned insulin infusion programme. Diabetologia, 12, 573.

- DESBUQUOIS, B. (1980). Conceptions actuelles sur le mécanisme d'action de l'insuline au-delà du récepteur. In Journées de Diabétologie de 1'Hôtel-Dieu, p. 257, Flammarion, Paris.

- DEGNBOL, B., GREEN, A. (1978). Diabètes mellitus among first- and second-degree relatives of early onset diabetics. Annals of Human Genetics, 42, 25.

(41)

- DESCHAMPS, I., GIRON, B.J., LESTRADET, H. (1975). L'insulinémie au cours de l'épreuve d'hyperglycémie par voie orale chez

l'enfant obèse. Archives Françaises de Pédiatrie, 32, 247.

- DOISY, R.J., STREETEN, D.H.P., FREIBERG, J.M., SCHNEIDER, A.J.

(1976). Chromium metabolism in man and biochemical effects.

In Trace Eléments in Human Health and Disease, vol. 1, Academie Press, New-York.

- DORCHY, H., PARDOU, A., WEEMAES, I., LOEB, H. (1975). Coma hyperosmolaire sans cétonurie initiale : évolution favorable.

Pédiatrie, 30, 19.

- DORCHY, H., OOMS, H., LOEB, H. (1975). Permanent néonatal diabètes mellitus : a case report with plasma insulin studies.

European Journal of Pediatrics, 118, 271.

- DORCHY, H., LOEB, H. (1978). Management of diabètes in children and adolescènts. Spectrum International, 21, 40.

- DORCHY, H., COECKELBERGHS, M., CRAEN, R., DU CAJU, M.V.L., ERNOULD, C., LOEB, H., MAES, M. , VANDERSCHUEREN-LODEÎ^EXCKX, M.

(1981). Le diabète de l'enfant et de l'adolescent. Ses

problèmes et son traitement par une équipe interuniversitaire de pédiatres diabétologues. L'Enfant, (sous presse).

- DRASH, A.L., LAPORTE, R., BECKER, D.J., SINGH, B., FISBEIN, H., GOLDSTEIN, D. (1980). The naturel history of diabètes mellitus in children : insulin requirements during the initial 2 years.

Bulletin of the International Study Group on Diabètes in Children and Adolescents, 4, 4.

- DREJER, J., HENDRIKSEN, C., NIELSEN, L.M., BINDER, C., HAGEN, C., KEHLET, H. (1977). Diurnal variations in plasma prolactin,

growth hormone, cortisol and glucose in labile diabètes mellitus.

Clinical Endocrinology, 6, 57.