ANTIPSICOTICI
LA SCHIZOFRENIA
• Incidenza: 1% nella popolazione generale
• Sintomatologia :
– Assenza di insight 97%
– Allucinazioni uditive 74%
– Allucinazioni verbali 70%
– Idee di riferimento 70%
– Sospettosità 65%
– Appiattimento affettivo 65%
– Stato paranoideo 64%
– Alienazione del pensiero 52%
• (da WHO, 1974)
SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA
SINTOMI POSITIVI
DELIRI COMPORTAMENTO
BIZZARRO
ALLUCINAZIONI DISTURBI FORMALI
DEL PENSIERO
SINTOMI POSITIVI E NEGATIVI DELLA SCHIZOFRENIA
SINTOMI NEGATIVI
ALOGIA ANEDONIA –
ASOCIALITA’
APPIATTIMENTO AFFETTIVO
COMPROMISSIONE DELL’ATTENZIONE
ASSENZA DI CATATONIA
•Sintomi
“positivi”
Allucinazioni Deliri
•Incoerenza del linguaggio
Sintomi
“negativi”
•Catatonia
•Appiattimento affettivo
•Anedonia
•Apatia
•Povertà del linguaggio
Disfunzioni cognitive
•Disturbi della memoria
•Disturbi
dell’attenzione
•Comportamento bizzarro
Età di insorgenza
• L’età media è tra 20 e 39 anni
• L’età media del primo episodio psicotico:
– 21 anni nell’uomo – 26 anni nella donna
Etiologia
• Fattori ereditari
– Rischio relativo tra gemelli omozigoti: 48%
– Rischio relativo tra fratelli : 17%
• Fattori ambientali
• Alterazioni dello sviluppo del SNC
• Alterazioni degenerative del SNC
Ereditarietà della schizofrenia
IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA
La schizofrenia sarebbe caratterizzata da una
disfunzione del sistema dopaminergico (Rossum, 1966).
• Osservazioni originali:
– La reserpina (blocca il trasportatore vescicolare) possiede una modesta azione antipsicotica.
– L’ amfetamina e la cocaina possono esacerbare sintomi psicotici in schizofrenici o indurli in individui normali (Connel, 1958).
– La potenza degli antipsicotici è direttamente correlata all’affinità per i recettori dopaminergici (D2)
– Gli antipsicotici attenuano i sintomi psicotici negli schizofrenici e quelli indotti dall’amfetamina
IPOTESI DOPAMINERGICA DELLA SCHIZOFRENIA
Osservazioni recenti ottenute con tecniche di imaging (PET e SPECT):
• La sintesi di dopamina o fluorodopamina marcata è aumentata negli schizofrenici.
• La liberazione di dopamina è aumentato negli schizofrenici in risposta alla somministrazione di amfetamina e questo è correlato all’induzione di sintomi psicotici.
• I livelli basali di dopamina e il numero dei recettori D2 sono aumentati negli schizofrenici (Laruelle et al)
La potenza clinica degli antipsicotici è correlata con l’affinità per i recettori D2 della dopamina
Terapia della schizofrenia
Numero di pazienti ospedalizzati nei “manicomi” (USA)
TERAPIA DELLA SCHIZOFRENIA
• Il trattamento della schizofrenia è sintomatico:
raramente induce una remissione completa e duratura ( solo il 5%-10% dei pazienti “guarisce” con o senza
trattamento)
• I sintomi positivi generalmente rispondono molto meglio alle terapie antipsicotiche rispetto ai sintomi negativi o ai deficit cognitivi.
• Il 20%-25% dei pazienti è resistente alla terapia, un altro 30% risponde in modo inadeguato.
FARMACI ANTIPSICOTICI CLASSICI (o TIPICI)
• Chiamati anche neurolettici classici (o tipici)(significa che “lisciano i nervi”)
• Chiamati anche “tranquillanti maggiori” (da evitare)
• Farmaci principali: clorpromazina (il primo
introdotto), aloperidolo (Haldol, Serenase ®), flufenazina, tioridazina, etc
Farmaci antipsicotici
•Alleviano i sintomi della schizofrenia
•non guariscono la malattia
•controllano bene solo i sintomi positivi
•il 30% dei pazienti non risponde
Iperattività mesolimbica = sintomi positivi della psicosi
Antagonista D2
EFFETTI ANTIEMETICI DEI NEUROLETTICI
Reazioni avverse dei neurolettici classici
• Sintomi extrapiramidali
• Discinesia tardiva
• Sindrome neurolettica maligna
• Aumento della prolattina
• Allungamento dell’intervallo Q-T (tioridazina in particolare)
Sintomi extrapiramidali
• Distonia acuta
– Spasmo dei muscoli della lingua, della faccia, del collo e del dorso; la
sintomatologia può riprodurre quella di un accesso convulsivo; assenza di isteria
• Spasmo dei muscoli
• Acatisia (irrequietezza motoria soprattutto degli arti inferiori)
• Parkinsonismo:
– Rigidità muscolare, bradicinesia, facies amimica. E’ una sindrome Parkinsoniana da blocco dei recettori della dopamina.
• Sindrome del coniglio (tremore periorale)
• Trattamento: riduzione della dose e farmaci antiparkinsoniani
Discinesia tardiva
Discinesie orali e facciali. Coreoatetosi diffusa
• Rischio per un’esposizione di 25 anni: 68%
nello Yale Incidence Study
• Incidenza annuale: 5%
Limiti degli antipsicotici tipici
• Efficacia limitata o assente sui sintomi negativi (anche peggioramento)
• Una buona percentuale di pazienti risponde poco ai trattamenti (25% to 40%)
• I sintomi extarpiramidali avvengono anche a dosi cliniche efficaci
• Possono causare discinesie tardive
• Aumento della prolattina (ginecomastia e secrezione di latte)
•
Vantaggi degli antipsicotici tipici
• Non è necessario effettuare prelievi di sangue frequenti
• Efficaci nei sintomi positivi
• Sono disponibili preparazioni parenterali e depot
• Basso costo
ANTIPSICOTICI ATIPICI
Definizione quantitativa o qualitativa?
•Il blocco dei recettori D2 sembra essere una condizione necessaria e sufficiente per un efficace effetto antipsicotico. Tuttavia gli
antipsicotici atipici non occupano più del 60-
70%% dei recettori D2 (cfr. aloperidolo 80-95%).
Da questo deriverebbe una minore o assente incidenza di effetti collaterali di tipo
extrapiramidale.
•Teoria fast-off-D2
ANTIPSICOTICI ATIPICI
• Affinità relativamente elevata per recettori non dopaminergici?
• Efficacia sui sintomi negativi?
• Efficacia nei pazienti resistenti agli antipsicotici tipici
• Classe di farmaci che comprende: Clozapina, Olanzapina, Risperidone, Quetiapina, Amisulpride.
CLOZAPINA
OLANZAPINA
NEUROLETTICI ATIPICI
Antipsychotic Receptor Affinities
• Haloperidol (Haldol)
D2
D1 5HT2
A1
Antipsychotic Receptor Affinities
• Clozapine (Clozaril)
D2 D1
5HT2
A1 M
Antipsychotic Receptor Affinities
• Risperidone (Risperdal)
D2 D1 A1
A2 H1
Antipsychotic Receptor Affinities
• Olanzepine (Zyprexa)
D2
D1
A1 5HT2 A2
H1
M
Antipsychotic Receptor Affinities
• Quetiapine (Seroquel)
D2
D1
5HT2
A1 H1
“Fast-Off-D2” Theory
• D2 Antagonism
• EPS = Extrapyramidal Symptoms
Efficacia Effetti collaterali
CLOZAPINA Superiore agli antipsicotici classici
Agranulocitosi Aumento di peso, convulsioni,
aritmie, sedazione OLANZAPINA Equivalente agli antipsicotici
classici
Sedazione,
aumento di peso, deboli effetti
antimuscarinici
RISPERIDONE Equivalente agli antipsicotici classici (forse superiore sui Sintomi negativi)
Effetti extrapiramidali (a dosi elevate). Irregolarità ECG, ipotensione
Atypical Antipsychotics
Drug (Dose Range per Day)
Reduced Risk of EPS
Potentially Serious Side Effects
Titration Required
Cytochrome- mediated Interactions Risperidone
(2-16mg)
Causes EPS in
some cases
Orthostatic hypotension
Yes CYP 2D6
Sertindole (4-24mg)
Yes Prolonged QT interval,
hypotension
Yes CYP 2D6 CYP 3A Drugs that prolong QT Clozapine
(250-900mg)
Yes Agranulocytosis Seizures
Yes CYP 2D6
Olanzapine (5-20mg)
Yes Diabetes
Mellitus
No None reported
Partial Dopamine Agonism
• Aripiprazole (OPC-14597)
– High Affinity for D2 and D3 receptors
• Works on:
– Postsynaptic D2 receptors – Presynaptic autoreceptors
– 5-HT1A partial agonism – 5-HT2A antagonism
– Modest affinity for alpha1-adrenergic, H1, 5-HT7 receptors
Ziprasidone (Geodon)
• High affinity (antagonist) for D2, D3, 5HT2a, 5HT2c, 5HT1d
• High affinity (agonist) for 5HT1a
• Inhibits re-uptake of 5HT and NE
• Moderate affinity for H1, α1
• Low affinity for D1, α2
• Negligible affinity for M1
Ziprasidone (Geodon), cont.
• Positive symptoms improved (PANSS)
• Negative symptoms improved (PANSS)
• Depressive symptoms improved (MADRS)
• Low EPS (5HT2a/D2, 5HT1a)
• Low weight gain (H1)
• Low sexual dysfunction
• Minimal CYP450, CBC, LFT or CV effects (some QTc prolongation)
