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C’eravamo lasciati con l’argomento della steatosi,metabolismo cellulare,accumulo dei trigliceridi nel fegato. Abbiamo parlato della steatosi che si ha nello scompenso cardiaco, poi abbiamo la steatosi alcolica e un terzo tipo è quella che si ha nel diabete. Un paziente diabetico (senza considerare tutte le alterazioni metaboliche che abbiamo nel diabete) rimanda un po’
anche all’argomento della sindrome metabolica. Considerate che nel diabete oltre alla riduzione della produzione di insulina che lo caratterizza, dobbiamo considerare la prevalenza di ormoni iperglicemizzanti quali glucagone e adrenalina e i molti sintomi che ne derivano.
Tra questi abbiamo come conseguenza l’accumulo di lipidi nel fegato perché l’adrenalina e il glucagone attivano le lipasi nel tessuto adiposo, successivamente smaltiscono i lipidi e li fanno riversare in circolo. Questi lipidi si raccolgono nel fegato e come conseguenza di ciò si avrà nel fegato una tendenza alla steatosi, quindi fondamentalmente acidi grassi non esterificati.
Adesso sempre collegato ad una alterazione del metabolismo lipidico abbiamo una problematica un po’ a sè stante ma interessantissima, peraltro anche mal conosciuta se non per alcuni aspetti: ci sono dei giovani che hanno di tanto in tanto un episodio febbrile.
Facendo riferimento al grafico abbiamo una temperatura di 37° il primo giorno, poi diventa 38, il giorno dopo diventa 40, poi scende lentamente e scompare dopo circa otto giorni e questo succede ripetutamente ogni due mesi, una volta ogni 15 giorni, una volta ogni 4 mesi.
Non soltanto in età pediatrica, ma anche un 30enne, può cominciare ad avere una volta al mese 40 di febbre.
Tali possibilità diverse sono elencate in questa tabella (TABELLA 1):
- HIDS significa sindrome da iper IgD,
- FMF significa febbre mediterranea familiare,
- TRAPS significa tumor necrosis factor receptor-1-associated periodic syndrome, - OFaF significa orticaria familiare a frigore,col freddo,
- SMW significa sindrome di Mackle-Wells.
Vediamo le caratteristiche di questi stati febbrili,la durata degli attacchi:
la prima 3-7 giorni, la febbre mediterranea familiare 1-3 giorni, TRABS da giorni a settimane, orticaria a frigore da giorni a settimane e anche SMW da giorni a settimane.
Vediamo anche la sintomatologia che si accompagna queste forme,non mi interessa nello specifico ma voglio che sappiate che esistono. Per esempio la HIDS si accompagna a linfoadenopatia cervicale, vomito e diarrea. La febbre mediterranea familiare ha come caratteristica l’etnia, una familiarità.La TRABS ha come caratteristica la congiuntivite, l’edema periorbitario, mialgie, sintomi da infiammazione sistemica asettica (senza l’intervento di batteri o di virus). La febbre familiare a frigore è un’intolleranza al freddo e la SMW dà orticaria, sordità, amiloidosi.
Nel caso di queste prima tre è stato individuato un sito cromosomico e il meccanismo.
Vedremo come è presente il mevalonato nell HIDS, il MEFV nella FMF, invece la TRABS riguarda i recettori per il TNFRSF1A. Rivedremo assieme la regolazione dei recettori per le citochine.
TRAPS: i recettori per il TNF hanno una loro regolazione e in questa regolazione c’è l’evenienza regolare che si stacchino dalla cellula per cui la cellula può essere regolata di meno. Questi recettori distaccati possono legare il TNF al volo e quindi distrarlo dalla cellula bersaglio. Se questa possibilità dei recettori di distaccarsi dalla cellula non c’è si ha la TRABS, una situazione in cui viene favorita l’infiammazione. E basta questo meccanismo di controllo alterato per dare queste sindromi febbrili. Se non c’è questo sistema di controllo vuol dire che ogni molecola di TNF porta a buon fine la sua funzione e quindi stimolerà la cellula
bersaglio, che sarà probabilmente un leucocita, attivando un sistema a cascata, generando una risposta infiammatoria non necessaria.
La sindrome da iper IgD (HIDS) che si accompagna a vomito, diarrea, episodi febbrili, linfoadenopatia cervicale. Il mevalonato è già stato incontrato nella sintesi del colesterolo. In biochimica aceto acetil CoA dava HMG-CoA, HMG-CoA reduttasi dava l’acido mevalonico che attraverso una serie di passaggi andrà avanti fino alla produzione di 2 composti, farnesil pirofosfato e geranil pirofosfato,oppure si ha la possibilità di formare isopenteniladenina per la replicazione del DNA. Avete imparato che il farnesil pirofosfato da luogo alla formazione di:
- colesterolo ma non è l’unico prodotto possibile di geranil e farnesil. Questi prenili possono isoprenilare le proteine.
- Il dolicolo che è formato da tanti farnesili uno dietro l’altro, si trova nei vegetali e serve per la glicosilazione delle proteine (attacca zuccheri alle proteine),
- partecipano alla sintesi dell’eme nei globuli rossi, - formano l’ubiquinone (vitamina k,antiossidante).
Notate bene che tutto questo non serve per fare il colesterolo che arriva direttamente anche dalla dieta (ha doppia possibilità di genesi), ma una volta che abbiamo il colesterolo questo può essere utilizzato in vari modi: 1)formazione degli steroidi (ormoni steroidei, sessuali), 2) biogenesi delle membrane(formano le teste polari dei fosfolipidi di membrana), 3) formazione degli acidi biliari e il modo in cui vengono smaltiti, 4)formazione delle lipoproteine (parte proteica,trigliceridi,fosfolipidi,colesterolo).
A proposito del geranil pirofosfato e farnesil questo articolo dice che p21 ras è modificata da un farnesile. Cosa significa? ricordate le G-proteins? I meccanismi di traduzione possono risultare alterati in modo da portare ad una stimolazione continua della cellula. Per esempio quando le 3 subunità sono unite la G-protein è inattiva, quando alfa si stacca legata all’ATP si attiva, si chiamano proteine G perché hanno attività GTPasica intrinseca per cui questa GTPasi stacca un acido fosforico e torna alla forma inattiva. Senza GTPasi non scinde il fosfato e resta attiva per cui si trova in tutti i tumori da agenti chimici. La p21 ras è un oncogene, considerato tale perché risultando alterato produce una p21 sempre attiva. L’articolo riferisce che si tratta di un problema di farnesilazione: se c’è un pò più farnesile e un po’ meno geranile, p21 si attacca male alle membrane (questi erano meccanismi di signal trasduction di membrana e per essere meccanismi di signal trasduction la proteina G deve essere attaccata alla membrana), se non si attacca risulta libera nel citoplasma e funziona male per cui andrà ad attivare altri enzimi del citoplasma o strutture endocellulari. Dice anche che una delle modifiche della p21 è un’alterazione della farnesilazione. Si comprende perché la sindrome da febbre è collegata ad una sindrome da iper igD: quando abbiamo un primo contatto con l’antigene prima vengono fatte IgM che poi subiscono una serie di modificazioni e alla fine a forza di essere stimolata la cellula matura produrrà le IgG,lLe IgD vengono ancora prima, sono ancora più aspecifiche.
Perché qui c’è un picco? perché evidentemente c’è una stimolazione aspecifica dei linfociti tanto più che in queste sindromi non c’è infezione batterica o virale e quindi ad un certo punto si innesca nei linfociti un meccanismo che li porta a produrre qualcosa, cioè IgD. Perché accade? è l’alterazione della farnesilazione e geranilazione che dipende dall’alterazione della cascata. In questi individui sono state trovate delle alterazioni della HMGCoA reduttasi, il primo enzima della cascata, e si pensa che sia coinvolta anche una ridotta sintesi di cortisolo.
Importante il collegamento biochimico con la stimolazione cellulare.
Vi ripropongo il ciclo dei prenoidi perché voi sapete che questo enzima HMGCoA reduttasi viene bloccato dalle statine che sono ipocolesterolemizzanti,cioè chi ha il colesterolo alto prende inibitori dell’HMGCoA reduttasi e non fa più colesterolo. Siccome tutte le ipercolesterolemie familiari derivano da iperproduzione di colesterolo endogeno più che introdotto con la dieta, queste statine funzionano benissimo come ipocolesterolemizzanti ma
hanno anche funzione antiaterogena, contro l’aterosclerosi. Ma perché? Perché risultano anche anti infiammatorie, probabilmente per farnesilazione e geranilazione diversa nei pazienti che assumono questi farmaci.
METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI
Lo studierete in pediatria la fenilchetonuria non è tanto rara: 1-1000 nati, manca un enzima, la fenilalanina 4idrossilasi. Dalla fenilalanina si ha tirosina, da cui derivano la tiroxina, l’adrenalina, la melanina, la DOPA.
[La ”Patologia molecolare delle psicosi” è un argomento molto vago, l’unica cosa che si sa è che dando SERENASE, uno degli inibitori della dopa, si curano gli schizofrenici. In seguito ad una crisi si perdono migliaia di cellule, infatti con più crisi si arriva alla demenza. D’altra parte si conosce anche quello che caratterizza la schizofrenia e l’aggressività che vengono minate alla base dal SERENASE: ci sono tanti sintomi negli schizofrenici, malattie nervose non gravi che si collegano ad alterazioni dell’umore nel senso di irrequietezza, allegria, depressione.]
È spiegato cosa implica questo disturbo specifico: aumento del substrato (fenilalanina) che aumenta nel sangue perché nessuno la smaltisce, aumenta la fenilalanina anche intracellulare sia a livello intestinale che renale, interferisce con l’assunzione di altri amminoacidi, alterazioni neurologiche, crisi epilettiche e ritardo mentale, ridotto assorbimento del triptofano che serve per fare la serotonina (un altro importante mediatore delle cellule del sistema nervoso centrale),in più ipopigmentazione cutanea perché mancano le melanine, formazione dell’acido fenilacetico che causa il tipico odore terribile delle urine.
Alcaptonuria : Un’altra malattia è quella della trasformazione della tirosina in acido omogentisico che non si trasforma in acido maleilacetoacetico (ENZIMA =OMOGENTISICO OSSIDASI) e che polimerizza dando una colorazione nerastra alle urine dopo che si sono ossidate all’aria. Un’altra possibilità di avere urine nere, nell’adulto, è correlata alla diagnosi di melanoma, tumore maligno dei melanociti.
ALTERAZIONI DEL CICLO DI FORMAZIONE DELL’UREA
Altro argomento nell’ambito del metabolismi degli amminoacidi, poco interessante nell’ambito delle malattie ereditarie: formazione dell’urea a partire dallo ione ammonio. La degradazione finale delle proteine porta alla formazione dello ione ammonio che diventa NH4
e viene eliminato nelle urine come urea (CICLO DELL’UREA). Il ciclo si divide in una parte mitocondriale e una citoplasmatica: l’ornitina entra nei mitocondri, si lega allo ione ammonio e diventa citrullina. Qualsiasi di questi enzimi può risultare carente, per questo avremo iperammoniemia, cosa piuttosto grave e frequente in tutti i pazienti cirrotici, con insufficienza epatica. Il problema è un deficit di uno di questi enzimi che dà un’elevata mortalità neonatale e questa letalità è dovuta ad alterazione nel metabolismo delle cellule del SNC, come si ha anche nel paziente epatopatico che è iperammoniemico perché ha meno cellule o le cellule sono alterate e si ha accumulo di ione ammonio. E nel cervello che succede? una possibilità è che il SNC fornisce acido alfa cheto glutarico che con lo ione ammonio forma acido glutammico e la glutammina. Né l’ac. glutammico né la glutammina sono tossici ma il problema è che l’acido alfa chetoglutarico serve al cervello perché è nel ciclo di Krebs e il cervello si nutre attraverso il ciclo di Krebs e perdere i metaboliti altera il trofismo delle cellule del sistema nervoso. Tenete conto che anche l’acido glutammico è un mediatore del SNC. In caso di iperammoniemia nell’epatopatico, può venire in mente di somministrare dell’ornitina, in modo da fornire lo stimolo per la via catabolica. Nell’epatopatico si crea un problema di circolazione, nella cirrosi si ha sclerosi del fegato (cioè sostituzione del fegato con materiale cicatriziale) e questa trama perfetta di collegamento tra rami della vena porta e rami
che andranno a finire nella vena epatica si altera e rimane strozzata da cicatrici. Questa trama risulta alterata nella sua struttura generale e si crea intasamento del circolo portale con la formazione di nuovi vasi, cioè degli scambi (shunts) tra arteria eptatica e vena porta. Il sangue dell’arteria epatica che ha una pressione di 150mmHg scarica nella vena porta che avrà 5cmH2O di pressione perciò c’è la possibilità di sovraccarico pressorio oltre che rischio di ostruzione: ne deriva che la pressione del circolo portale aumenta e si scarica in vie collaterali.
Il problema è rappresentato dalla possibilità di scarico attraverso la vena gastrica, vene della sottomucosa esofagea (che normalmente è come se fossero chiuse, hanno un diametro minimo ma se il sangue non sa dove andare si ha un notevole sviluppo di queste vene) con lo sviluppo di varici esofagee; questo problema parte dallo stomaco per arrivare all’esofago e qui c’è la valvola del cardias che è un sistema perfetto per evitare il reflusso gastroesofageo.
Immaginiamo che il cardias abbia della vene gonfie e di conseguenza favorisca il reflusso di HCl che se arriva all’esofago crea buchi che, se presenti, interessano anche le vene varicose:
ecco una delle possibilità di emorragia interna mortale. Oltre al fatto che il sanguinamento di queste vene è silente, in più il paziente è epatopatico e non produce fattori della coagulazione per cui coagula male e le probabilità di morte sono altissime.
Torniamo alla iperammoniemia. Anche lo ione ammonio derivato dal materiale intestinale (come noi abbiamo una flora proteolitica nell’intestino avviene anche la formazione di ammonio) in seguito a questo shunt porta-cava non passa più per il fegato dove trova l’ornitina, ma passa nella cava superiore quindi avremo un ulteriore carico di ione ammonio dall’intestino. Il paziente epatopatico con ipertensione portale va incontro a coma iperammoniemico, caratteristica di questo coma è lo stato stuporoso,il paziente si stupisce “oh dottore!!”
INVECCHIAMENTO CELLULARE
L’invecchiamento consiste in una perdita cellulare sostituita da tessuto connettivo. Per quale motivo abbiamo questa perdita? ci sono tessuti a rapido turn over che presentano una senescenza post replicativa caratterizzata dalla presenza di perossidazioni cellulari che danno luogo alla formazione di granuli di lipofuxina, un pigmento brunastro che deriva dalla perossidazione della membrana. Perossidazione a livello di membrana: i gruppi SH degli acidi grassi si legano fra loro in maniera inadeguata. Peraltro si ha che questa senescenza postreplicativa implica minore resistenza delle cellule ai danni ossidativi. Si somministra quindi vitamina E antiossidante (che fa male perché provoca tumori!) [il prof ribadisce che il caffè è un ottimo antiossidante].
Certamente fa parte della senescenza repilicativa l’aumento delle heat shock proteins che si oppongono alla denaturazione delle proteine. In queste perossidazioni cellulari una grossa responsabilità nel facilitare la senescenza cellulare sono i cosiddetti AGE (advanced glicosilation proteins). Cosa sono? nei diabetici si misura emoglobina glicosilata, quando la glicemia è alta per tante ore aumenta questa emoglobina che ci dice se il paziente ha glicemia alta o bassa durante la giornata. L’emoglobina è una delle proteine glicosilate, proteine che medierebbero il danno perossidativo cellulare. Noi conosciamo 2 –3 sindromi che si associano a invecchiamento precoce. Nei bambini down, con senescenza precoce legata al cromosoma 21; la sindrome di Werner in cui manca un’elicasi che favorisce lo srotolamento del DNA per favorire le riparazioni, se non c’è abbiamo impoverimento cellulare; l’atassia teleangectasia in cui manca ATM, è una sindrome neurologica con alterazioni cerebellari in cui si ha instabilità(andatura atassica), teleangectasia, angiomi a livello periferico. Questa ATM è il sensore del danno al DNA, se arriva una radiazione, si danneggia il DNA, la ATM lo rileva e attiva la p53. È stato individuato un gene clock che quando è alterato funziona meno, le mitosi sono allungate ed è prolungata la vita.
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