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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Mathieu, J. (1955). Synthèse de dérivés de l'imidazolino(1.2-c)pyrimidine (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

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FACULTE DES SCIENCES SERVICE DE CHIMIE ORGANIQUE

SYNTHESE DE DERIVES DE

L’IMIDAZOLINOCl . 2-c)PYRIMIDINE

THESE PRÉSENTÉE

POUR L'OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR

EN SCIENCES CHIMIQUES

SBIDIBSE DF CEiii

UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES

FACULTE DES SCIENCES SERVICE DE CHIMIE ORGANIQUE

SYNTHESE DE DERIVES DE

L’IMIDAZOLINOd . 2-OPYRIMIDINE

THÈSE PRÉSENTÉE

POUR L OBTENTION DU GRADE DE DOCTEUR

EN SCIENCES CHIMIQUES

Jacques MATHIEU

«

travail et pour les conseils éclairés qu'il n'a cessé de nous prodiguer.

Ce nous est un agréable devoir d'exprimer notre reconnaissance à Monsieur le Professeur JEENER qui a accepté d'effectuer les essais biologiques sur les substances synthétisées au cours de ce travail.

Mademoiselle de BROUCKERE, Messieurs GOLDFINGER, DE KEYSER, Professeurs à l'Université Libre de Bruxelles, et l' European Research Associate ont mis l'appareillage de leurs services à notre disposition; grâce à leur aide bénévole nos recherches furent grandement facilitées. Nous leur en sommes reconnaissants.

Nous avons apprécié également l'intérêt avec lequel Messieurs FIERENS, PECHER et HALLEUX ont suivi nos travaux.

Nous tenons à souligner l'apport constructif que Monsieur PROMEL nous a constamment fourni au cours de nos multiples entretiens et échanges de vues. Nous l'en remercions chaleureusement.

1 PLAN Résvimé Partie biologique But du travail Partie chimique I. Chimie de la Pyrlmidine

A. Modes d'obtention du cycle pyrlmidique B. Pyrlmidines halogénées

C. Pyrlmidines hydroxylées D. Pyrlmidines thlolées

E. Pyrlmidines nitrées et nitrosées F. Pyrlmidines aminées

II, Systèmes bihétérocycliques A. Imidazo (l.2-a) pyrldines B. Imidazo (l.2-a) pyrlmidines C. Imidazo (l.2-c) pyrlmidines Partie descriptive

I. Description du travail II. Suggestions

III, Spectres d'absorption dans l'ultra-violet IV. Diagrammes de rayons X

RESUME

SYNTHESE D'IMIDAZOLINO (l.2-c) PYRIMIDIHES

Au cours de notre travail nous avons mis au point plusieurs méthodes de synthèse de produits de formule générale :

Ri* Rg* R;j = H, OH, SH, NHg ou NOg

en vue de leurs essais biologiqms sur le virus de la mosaïque du tabac, Schéma A NH Jh, t- CH COOEt OH NaOEt — OH 2 EtOH COOEt NHg 90^ POCl. Cl-^ >- Cl NHg 755^ NaOH Cl NHg 90^ NH^Hg-CHgOH OH > - NH-CH

2

-CH

2

OH

V

NH.

il

2

71

^ HBr azéotr. NH,

5 -r- (III) (V) Cl-CH^-COOH Cl-CH„-COOH HBr S-CHg-COOH 99^ Azéotr, oa 59^ HCl aqu. 71^ S-CHg-COOH

6

ojÈ

“b

_/pression I 150* NH-CHg-CHgOH HBr Azéotr. NHg

805

g HHg

54^

NiR, i-NH-CHg-CHgOH HBr Azéotr. SI

70^

78^

Certains de ces produits sont actuellement étudiés par le Professeur Tlmmis de l'Hôpital du Cancer à Londres*

D'autres sont testés biologiquement sur le virus de la mosaïque du tabac par le Professeur Jeener à Bruxelles*

Tous les produits finaux sont noiiveaux ainsi que la plupart des composés intermédiaires *

PARTIE BIOLOGIQUE

Les moyens mis en oeuvre actuellement pour combattre les Infections des plantes provoquées par des virus, consistent principalement à détruire les foyers d'infection et à développer des variétés de plantes résistantes.

Cependant, la découverte de certaines substances inhibant la multiplica­ tion de ces virus, a ouvert une vole nouvelle dans la lutte contre ces agents.

En

1931

, Commoner et Itercer (l) découvrirent l'action inhibitrice d'une pyrimidlne - le 2 - thlouraclle - sur la multiplication du virus de la mosaïque du tabac. Ces auteurs montrèrent que le 2-thlouraclle Inhibe complètement la

-5

formation du virus de la mosaïque pour tme concentration de 4,3*10 H., mais que cet effet inhibiteur est foirtement atténué en présence d'uracile (2-6- dihydroKypyrlmidlne)O Le tableau suivant rend ccwipte des essais de Commoner et Mercer et de leurs conclusions (2).

Uraclle m

.

xio

"5

Thlouraclle m

.

xio

-5

Nbre d'heures après

1

'inoculation Quantité de virus ( mg/lOO mgm de tissu) A

0

0

220

289

A

0

_0,9

220

227

A

0

1,7

220

75

A

0

220

10

A

0

6,9

220

₁₅

A .

0

8,6

220

₁₅

B

0

0

212

262

i i B

0,9

4,1

212

20

B

_4,7

4,1

212

59

B _9,5

4,1

212

186

7

-Ce sont la

2

-thloc

3

rtosine (2-mercapto-4-a]Blnop]rrlmldlne), la thloth

3

naine (

2

-mercapto-

4

-hydroxy-

5

-méthylp

7

rlaldlne), la

2

-

6

-dlamlnopurine, et la

8

-aza- guanine.

CcMnposés Concentration % d'inhibition

-4

2

-thio%iracile

10

90-100

2

-thiocyi:osine

10

-4

90-100

2

-thiothymine

10

-^

90-100

2

-

6

-diaminopurine

10

-^

80

8

-azaguanine lo"^

60

De même que pour le thiouraclle, ils observèrent que la présence d'uraclle atténue l'action inhibitrice de la thiocytosine et de la thiothymine. Par

contre, la cytosine et la thymine ne diminuent pas cet effet.

Effet des pyrimidines et thiopyrimidines sur la biossmthèse du V.H.T.

% du virus présent

Concentration (m) Thiouracile Thiocytosine Thlothymine

Ces résultats les ont donc portés à croire que les dérivés thiolés bloquent la synthèse du virus de la mosaïque par Interférence avec le méta­ bolisme de l'uraclle qui est essentiel à la formation du virus.

En 1933« Matthews observa également le même phénomène entre la

8

-aza- guanlne et la guanine (4).

Jusqu'à cette époque, le mécanisme d'inhibition par ces substances sem­ blait s'expliquer de la manière suivante : du fait de leur ressemblance structurale avec les constltiiants du virus, ces substances inhibitrices en­ treraient en compétition avec les métabolites pour un même système enzymatique et dès lors, les proportions relatives des deux antagonistes régiraient la multiplication et la croissance des virus.

Cette h

3

n>othèse ne rend cependant pas compte du fait qu'un virus provenant d'un plant traité par une substance inhibitrice ne se multiplie pas comme un vlnis normal.

c'est alors que Jeener (

3

) h. Bruxelles et Hatthevs à Cambridge (4) trou­

vèrent simultanément le mécanisme du phén<wiène de l'inhibition.

A l'aide de la méthode que noiis décrivons ci-après, ils montrèrent que ces substances inhibitrices sont incorporées dans l'acide nucléique du vires, où elles remplacent une base pyrlmldlque ou purique ordinaire, (uraclle, cytosine, adénine, guanine). Par cette assimilation, la nature de la nucléo- protélne du virus étant modifiée, celui-ci se multiplie à une vitesse différente.

Méthode de Jeener et Rosseels

Des feuilles de tabac infectées sont traitées par du thlouracile dont l'atome de soufre est marqué (S^^. Après quelques jours, le virus est isolé

(

6

) et son acide rlbonucléique est séparé de la partie protéique. Celle-ci ne présente aucune radioactivité, tandis que l'acide nucléique est très actif.

Cet acide est alors hydrolysé

30

minutes à 100* en milieu acide chlorhydrique N. L'hydrolysat est chromatographié sur papier selon la méthode de Markham et

Smith (7). La radioactivité est localisée sur une tache dont le est diffé­ rent des R^ des composants normaux de l'acide nucléique et du thlouracile. Il s'agit très probablement de l'acide thiouridyllque.

Méthode de Matthews

9

-Les plants de tabac infectés sont traités deux fois par semaine avec une solution 0, OIM de

8

-azaguanine. A partir du troisième Jour suivant l'inocula­ tion du virus, Matthews prélève des échantillons de feuilles et en extrait le virus par précipitation au sulfate d'ammonium. L'acide ribonucléique du virus est alors isolé selon la méthode décrite par Markham (

8

), L'acide nucléique est soumis à une hydrolyse acide et à une hydrolyse basique,

L'hydrolysat acide, chromatographié sur papier (2 dimensions) permet d'obtenir line tache fluorescente dont le coïncide avec celui de la

8

-azagiianlne,

En outre, l'hydrolysat basique soumis à une électrophorèse sur papier, con­ duit à une bande fluorescente, qui chromatographiée donne deux taches corres­ pondant aux acides

8

-azaguanyliques a et b.

Ces résultats ont permis à Jeener et à Matthews d'affirmer que le thio- uracile et la

8

-azaguanine sont bien incorporés dans l'acide nucléique du virus et ne s'y trouvent pas comme impuretés adsorbées sur le virus.

L'ensemble des données résumées ci-dessus, montre tout l'intérêt que pré­ sente la préparation et l'étude biologique de nouvelles substances apparentées aux pyrimldlnes et aux purlnes.

BUT DU TRAVAIL

Nous avons vu dans la partie biologique le rôle Important que certaines pyrlmldines et purlnes Jouent d'une part dans l'étude de certains virus, d'autre part dans la lutte contre les infections et les maladies que ces parasites peuvent engendrer.

Cependant im cas plus précis a retenu notre attention : c'est celui du virus de la mosaïque du tabac qui est étudié tout spécialement dans le service de biochimie du Professeur Jeener,

Pour les raisons que nous avons exposées précédemment, il a paru inté­ ressant de tenter la S

3

mthèse de produits nouveaux analogues aux bases puriques ou voisins de celles-ci, susceptibles d'être facilement assimilables par le virus, et d'en inhiber le développement.

c'est dans cet esprit que depuis deux ans, trois recherches ont été entre­ prises dans le service de chimie organique de 1'Université Libre de Bruxelles.

- l) Synthèse de bases puriques nouvelles de formule générale

(

11

)

-2) Préparation de dérivés de 1'imidazopyrazine

R

P

Pv.„

^

(

12

)

Dams ce cas, les produits se différencient des purines par le fait que le noyau pyrimidique est remplacé par un cycle pyrazinique.

11

-Dans les produits de cette classe, le noyau pyrimidique est conservé, et le cycle Imldazollque devient partiellement hydrogéné.

Cependant, la modification essentielle par rapport aux purines, provient du mode d'accolement des

2

noyaux : pyrlmidlne et Imldazollne,

Le fait de rendre un azote nucléaire commun aux deux cycles nous conduit à un système bicyclique ne contenant que at<nnes d'azote nucléaires au lieu des 4 présents dans les bases puriques,

c'est la préparation de cette troisième série de dérivés qui constitue l'objet de notre travail de doctorat.

Signalons dès à présent que ce type de ccnnposés n'avait été préparé qu'une seule fois et ce, accidentellement.

PARTIE CHIMIQUE

I, CHIMIE EE LA PYRIMIDINE (I

3

) (l4) A, Modes d*obtention du cycle pyrlmldlque

La cyclisation de dérivés aliphatiques représente le procédé le plus Important et le plus général d'obtention du cycle pyrimidique.

Mentionnons cependant, qu'il existe d'autres modes de formation de ce noyau, notamment la transformation de cycles non pyrimidiques en cycles

pyrimidiques et la dégradation de composés polycycliques. Nous nous limiterons à trois exemples de ces méthodes qui présentent un intérêt théorique, mais qui sont restées sans application pratique.

-

1

) Préparation de la 2-4-6-triphényl-5-méthylpyrimldine effectuée par Cook (

15

) à partir de benzonitrile et d'éthyle-lithium.

CgH^Li +

5

-CN

- 2)

NH-C = 0 Hydrogénation l) ~Ç = CH-C-NH-Ç = 0 Ü ^ --- NH„

6

R

(16)

15

-Cyclisation Pyrimidique

Trois cas peuvent être distingués : 1) cyclisation intramoléculaire.

2) cyclisation intermoléculaire mettant en Jeu 2 ou 5 molécules»

l) Cyclisation intramoléculaire

Ce cas de cyclisation pyrimidique peut être considéré comme étant la deuxième étape des condensations Intermoléculalres» Dans la réaction de l'urée sur l'acétylacétate d'éthyle, Behrend (20) a pu Isoler le composé

Intermédiaire : l'uramlno crotonate d'éthyle qui par action de soude en milieu aqueux donne par une cyclisation intramoléculaire le 4-méthyluracile (

21

)«

NH.

0

= ^ NH, COOC^H^ CH-COOCÆ-C z> H,C

2) Cyclisation intermoléculaire mettant en jeu 2 molécules»

Ce t

3

rpe de condensation peut lui-même se subdiviser en 5 modes selon que les

2

atomes d'azote nucléaires proviennent soit d'une molécule portant

2

atomes d'azote géminés, soit d'une ^ dlamine, ou d'une diamlde malonlque soit en'ore de chacune des

2

molécules»

(a) - Ce mode d'obtention du cycle pyrimidique est de loin le plus Important, le plus général et en outre celui qui donne les meilleurs rendements»

Odtte réaction qui peut s'effectuer soit en milieu basique aqueux ou alcoolique soit en milieu acide sulftirique, fait Intervenir d'ime part : une urée, une thiourée, une guanidine, ou une amldlne, et d'autre part ; un

/3

dlester, un

Exemples :

1

. condensation d'ime urée et d'un dlester NH COOC«H^

I 2 5

HO-C +

CH-1

I 2

EtONa EtOH NH, COOC 2”5 QH

On Isole le sel de sodium de l'acide barbiturique qui est libéré en milieu aqueux par addition d'acide chlorhydrique* (

22

) (23) (24).

2

* condensation d'ime thlourée et d'\m ester ^ aldéhydlque*

NH COOC,,H^ HO H

5

C

2

-S-Ç ÇOOCgH^ + CH-CBLj NHg C=0 S-C

2

H

5

H “ (

25

) (

26

)

condensation d'tme thlourée et d'un ester cétonlque (

20

) (

27

) (

28

) (

29

) NH

II

HS-C NH, OOOC„H^

I 2 5

ÇH

2

0=C-CHL^

HO_^]rCH, SH

4, condensation de guanidine et de cyanacétate (30)(5l)(32) NH

11

H„N-C c. I NH, COOC

k

CN ExONa

--- ^

EtOH H

0

-p^^^NH

2

80

^

NH,

*2

*’“2

5

, condensation d'une arnldlne et d'une ^ dlcétone (33)(!54)

NH 0=C-CE^ KOH H^CCH^

R-C + CHg HgO ^

NHg 0=>C-CH^ R

/

-15-7. condensation d'amldlne et de dihalogénure (

5

^)(

56

)

NH

Br-CH-Il

I 2

05 -C + CH« ^ 1 I 2 NHg Br-CHg alcool

Remarquons que dans ce dernier cas, l'on obtient une tétrahydropyrlmldlne. 8. condensation en milieu acide sulfurique

NH II COOH

1

H N-C d

1

+ ÇH^ ---> NH CHCH NH_ d. COOT Isocytoslne (57) NH COOH I ! HO-C + CH„ I 1 2 NT„ CHOH - 1 COŒ H^SO^ uracile (

38

)

Cep de”tis dernières réactions se font en présence d'acide sulfurique concentré gui transfonne l'acide mslique d'une part en acide formique et d'autre part en aldéhyde malonique capable de réagir sur l'urée ou la guanidine.

Cette façon de procéder est la seule permettant d'obtenir directement ces detn: pyrimldlnes• Ayant eti l'occasion d'appliquer cette méthode, nous en reparlerons en détails dans la partie descriptive de notre travail.

(b) - Dans les réactions de cyclisation intermoléculaire mettant en jeu deux molécules, la molécule apportant les atomes de carbone 4,

5

8

de la future pyrimidine, fournit également les deux atomes d'azote nucléaires

I

/ I >

/ \

Exemples :

2

. le formlate d'éthyle peut également être remplacé par un ester d'acide supérieiir (acétique, benzoïque ou oxalique) (4o),

-C

H

2

N-C=«H CH^ H2N-C=4ffl

H, NH,

3

* action d'un aldéhyde ou d'une cétone sur une ^ dlamlne

H

I

c=o

I

H ^-NH-CHg »• CH„ l^-NH-CHg

Cette réaction conduit à la formation d'ime hexahydropyrimidlne (4l)« 4« action de carbonate éthylique sur la trlméthylènedlamlne (42)(4^)

™

2-?'2

“2

HHg-CHj CHg-NH

6

H à l80* CH_ ^ ---> I

2

CHg-NHg COOC^H^ c 5 -> H N

N H

W

0

(c) - Le troisième t

3

rpe de cyclisation fait Intervenir deux molécules apportant chacune un des atomes d'azote nucléaires.

Cette méthode de condensation étant très peu utilisée, nous nous limiterons à un seul exemple : celui de la cyclisation de la thioacétamide avec l'K cyano fh aminoacrylate d'éthyle qui a permis à Todd d'isoler la 2-méthyl-

4

-amino-

5

“éthaxycarbonylp

3

rrimidine, (44), COOCgH^ NH.. H,C-C

5 H

NC

I

C-COOC EtONa EtOT " HgN-CH

5) Cyclisation Intermoléciilalre mettant en jeu 3 molécules

17

-Exemples :

l) sotis action de l'éthylate de sodium dans l'alcool^,

1

® cyanure d'étlyl® donne naissance à un dimère, puis à un trimère qui ©st la 4=>aœino->2-6-dlétfeyl‘=5- méthylpyr1mldîne, appelée cyanéthlne par Frankland et Koltoe, (45)(46)(47)»

N NsC EtONa

III I ---* C CH-CH^ EtOH

2

) en traitant un mélange d’acétonltrile et de proplonltrlle en présence de sodium on obtient la 4-amino-2-6-dlétbylpyrlmidin© (48)(49)®

C H J - C N

2 CH

₅

C - C M

B* Pyrlmldlnes Halogénées

l) Dérivés substitués en positions 2 ou 4

Les pyrlmldlnes halogénées en 2 ou 4, ou 2 et 4 représentent une sérl® d© composés de très grande Importance, vu leur rêl© d° Intemédlalr© dans la pré^^ paratlon de la plupart des hydroxy, mercapto et aminopyrimidlneso Ces dérivés s'obtiennent tous au départ d'hydroxypyrimidiaes sur lesquelles on fait agir les composés halogénés du phosphore tels le trlchlorur©,

1

© pontachloxur© ou l'oxychlorure de phosphore, ou encore un mélange de ces chlorures#

Exemples :

(50)

3

» la chloruration de la 2>amino-4->hydroxypyrimldine donne de meilleurs résul­ tats lorsqu'on utilise coonne agent chlorurant \in mélange d'oxychlorure et de pentachlorure de phosphore.

f^OH ^

POCI^ 87^

NHg NHg

Cette chloruration peut aussi être effectuée sur le sulfate de la pyrlmidine (

31

} 4. cependant en 1944« J. Baddlley et A. Topham apportèrent une amélioration

sensible à la méthode de chloruration des pyrlmldlnes. Cette modification con­ siste à traiter les dérivés hydroxylés par un mélange d'oxychlorure de phosphore et de diméthylanillne (

32

).

Ainsi, la 2-méthylthio-4-aBiino*-6-hydroxypyrimidine soumise à l'action de l'oxychlorure de phosphore seul fournit la 2-méthylthlo-4-amino-6-chloropyrlmidine avec 435^ de rendement (

33

) > R i-OH 1) POCl. S-CH^ 2) POCl,

43

^ de

6356

de S-CHj Diméthylanillne

Ce même produit traité par l'oxycHorure en présence de diméthylanillne a permis à Baddlley et Topham d'isoler le dérivé chloré avec

63

^ rendement.

Malheureusement, cette méthode s'accompagne parfois d'une réaction secon­ daire avec la diméthylanillne qui donne naissance à des pyrlmldlnes phénylaminées.

(

54

)(35)(

56

).

19

-Nous reprendrons l'étude de cette réaction secondaire dans la partie descriptive de notre travail.

Les halogènes fixés en position 2 ou 4 d'mie pyrimidine ont une réactivité supérieure à ceux des aromatiques. Il est en effet relativement aisé de substi­ tuer des radicaux - OR, -SR, -NR

2

, ou -H aux chlores en 2 ou 4.

La déshalogénation peut s'obtenir simplement soit par action de la poudre de zinc dans l'eau à l'ébullition soit par hydrogénation en présence de palla- dlim. Exemples : H

2

, P<V'nolv animal H

2

, Pd/noir animal _15% (

58

) (59)

5.

_Zn,H

₂₀

refltDc

_70^

(

60

)

4. cas de réduction électrolytique dans l'alcool à 30^ en présence de soude et avec une cathode en palladium (

6

l).

________ > rii

_

60^

^2

2) Dérivés substitués en position 5

Exemples :

1

. BTg H^C OH OH

2

. Br

®"2

OH CH^-COOH OH 90^

(

20

)

(

62

)

21

-C, Pyrlmldlnes hydroacylées

l) Dérivés hydroacylés ou alcoacylés en positions 2 on 4

Les pyrlmldlnes hydroocylées et alcoacylées en position 2 s'obtiennent toutes lors de la cyclisation pyrimldlque par action d'urée ou d'une urée

0

-substltuée sur un agent de condensation du type étudié dans le premier paragraphe.

Les pyrlmldlnes hydroocylées en 4 se préparent également par la cyclisation pyrimidlque en prenant un ester comme agent de condensation.

Nous avons donné suffisamment d'exemples dans le chapitre relatif à la fozmation du cycle pyrimidlque pour que nous puissions ne plus noiis étendre sur ce cas.

Par contre, les pyrlmldlnes alcoxylées en 4 ne peuvent s'obtenir que par action des alcoolates alcalins sur les 4-chloropyrlmidlnes, ou par action d'halogénures sur les sels sodiques ou potasslqties d'hydroxypyrlmldlnes. Exemples :

1

. H^C Y^-Cl «« Cl

2

CHjOK. ^ OCH, CH^

2

.

^01

Cl

2

CgH^OTa CH^

3

oc^ 3. EOH CH^ CHj Aie. ₍₆₅₎

2) Dérivés hydroxylés en position 5

Les dérivés hydroacylés en 5 se préparent par condensation de dlamlnoacétone avec une aldéhyde ou par hydrolyse des c<Haposés

Exemples :

1

. la condensation de formaldéhyde et de dlamlnacétone donne la

5

2

. par réaction avec l'oxyde d'argent, le

5

*

3

~<^^>‘oi»ouraclle fournit im trlalcool qui se transforme en acide isodlalurlque (

67

)*

0

=

®^2

---> “

2

°

0

=r^ ""pCÏH ô U

_Y

H K H

0

OH 0 =

11

0

OH

HO

i-OH

N

OH

D, Pyrimidines thiolées

1

) Mercapto Dérivés

Ces dérivés peuvent se préparer par méthodes générales, la première de ces méthodes ne donnant que des

2

-mercaptopyrimldines, les deux autres modes conduisant aux

2

, aux 4 ou aux 2-4-mercapto ou dlmercaptopyrimldlnes.

Exonples :

1

. condensation de la thiourée avec les dérivés étudiés dans le premier paragra­ phe.

NH

!l

HS-C +

1

NH,

0=Æ-CH.

I ;

“2

0=C-CH.

Kio. JN

V"

(

68

)

2

2

. a) sulfuration d'hydroocypyrimidlnes à l'aide du pentasulfure de phosphoxo.

Ï2«5^2 W

2

HS

xylène Ni-, NI

SH

SH

HS

+

I

SH

OH

(

69

)

b) sulfuration de la 2-mercapto-4-amino-6-hydraxypyrlmidine dans la pyrldlne

H

OH PgS^

■SH

(

70

) pyrldlne

SH

SH

sulfuration de chloropyrlmidlnes au moyen d'un sulfure ou de thiourée,

23

-Il est à remarquer que la sulfuration s'accompagne également de réduction du groupe nltro en amine.

c) action de thlourée : formation d'un sel de thlouronlum suivie d'hydrolyse alcaline.

2) Dérivés alcoylthlolés

Ces dérivés s'obtiennent soit par cyclisation d'une alcoylthlourée, soit par alcoylation des mercapto dérivés, ou encore par action d'un sulfuxe sur ime halogénop

3

rriraldlne.

Exemples :

1

.

NH H^C-C«H^

0

-C-O

^ O I

s-c

NH, HO-^ IpCH^ S-CH^

(

62

)

(53)

2

. action d'iodure de méthyle sur le sel de sodium d'une mercaptopyrlmidine.

EtONa CH^I H^NOH

EtOH

SH SNa S-CH^

Dans ce cas. 11 faut mettre exactement 1 m

6

le d'éthylate pour 1 môle de pyrlmldlne afin de ne pas former le sel de sodium de l'hydroxyle en 4. qui donnerait la 4- méthoxypyrlmldlne. L'on peut cependant faire réagir la pyrlmldlne libre (et non le sel de sodium) sans danger de méthylation des at<»ies d'azote nucléaires. En effet, les différents groupements des pyrlmidlnes substituées en

2

. 4 et

6

réa­ gissent vis-à-vis de l'iodure de méthyle dans l'ordre suivant t

1

) _SH ---^ -S-CH^

2

) ___

3

) “OH ---^ ^0—CH^

R

^=0

réactivité

c'est la raison pour laquelle il faut toujours passer par le sel sodlque d'une hydroocypyrlmidine» lorsque l'on désire obtenir une alcoylozypyrimldlne sans produit secondaire N alcoylé.

3

. traitement d'une chlorop

3

rrtmidine par un sulfure.

3) Méthodes de désulfuration

Cinq méthodes générales permettent de désulfurer les mercapto ou alcoylthlo- pyrlmidlnes en remplaçant ces substituants par l'hydrogène, par un groupe

hydroxyle, ou un radical amine. Ez^ples :

1

. désulfuration d'ime mercaptopyrlmidlne par l'eau oxyg^énée

HgOg HgN

Sl% (75)

2

. action du nickel de Raney en milieu aqueux ou alcoolique sur les mercapto ou alcoylthlopyrlmidlnes a) COOCgH^ NIR. ^ I I SH b) Br ÇOOCgH^ rrOH H

2

O (

76

) Br NIR. (77) EtOH,NH^ S-Ctt^

25

-83^ (76)

4. formation d'aminopyrimldines par action de l'ammoniaque ou d'amines, a) monoamonolyse de la 2-4-dimercaptopyrimidine

SH MH^OH

/pression n^n

SH

SH

NHg NH^OH 200*

/pression b) (78) (79) HH, S-C^H^

5

. hydrolyse ou amonolyse des mercaptopyrimidines par action d'acide chlorhydri­ que (pour l'hydrolyse) ou d'ammonlaqiie (pour l'amonolyse) sw les dérivés

E, Pyrlmldlnes nltrées et nltrosées

La plupart des pyrlmldlnes nltrées et nltrosées le sont en position 5. Il existe deux méthodes générales de préparation de ces composés :

1) condensation de dérivés nltro ou nltroso aliphatiques

2

) nitration ou nitrosation d'autres pyrlmldlnes

l) Pi?emlère méthode Exemples t

a)

b)

1

)

cas d'une

3

~nifz'opyrlmldlne NO NO NH 11 0=C-H 1 plpérldlne

--- ^

HO-C + 1 CH-NO-1 2 ou NaOH NH OxC-H OH OH ei

12

>%

8

ojg

cas d'ime

3

*-nltrosopyrlmldlne NO NH H H

2

N^ + COOBt 1 EtONa H^N -p^OH CH-NO 1 EtOH NHg CN NHg (35)

Reimrque : les auteurs n'ont pas Isolé le dérivé nltrosé, mais ont réduit Immédiatement le produit obtenu par le dlthlonlte de sodlm et ont ainsi préparé la 4-3-dlamlnopyrlmldlne correspondante avec un rendement global de

59^ (83).

2

)

NH COOEt Il I HS-C + CH-NO I I NHg COŒt EtONa EtOH NO SH (84)

Le nltrosomalonate d'éthyle utilisé dans cette réaction est préparé par passage d'un courant d'anhydride nitreux dans une solution alcoolique de malonate

d'éthyle- rendement 90j5 (

85

),

2

) Deuxième méthode

27

-Il faut encore signaler le danger d'oxydation de chaînes latérales fixées en position 4, connne dans le cas du ;^-4-dlméthyluraclle qui donne l'acide 5-nitro-4-carboxylique et le

3

-méthyl-

5

-nltrouracile,

0

MO

H

2

S

04

(

86

)

Exemples :

1

, préparation du

3

>nitrouraclle

2

.

a) b)

"'■Y'”

(H

MO^

1^2

OH

40

-

30

^

₍₈₇₎

MO^

NOg

OH

100^

(88)

OH

MO,

CH^COOH

90

^

₍

₈₉

₎

b) nitrosation - Cette réaction se fait par traitement de la pyrlmidlne au moyen de nitrite de sodium» et fournit le dérivé

3

~altrosé.

Exemples :

NO

1

.

_HgN

_{OH NaNOg HgN}

NH,

CH

NH.

93

-iooj^

NaOH H^NONa NaNO^ H^N

N. (

30

)

2 *'“2

2.

NO

-• ‘ 0“

SH

SNa

SH

Notons que cette réaction de nitrosation ne peut être réalisée que sur les pyrlmldlnes substituées en 4 et

6

par un groupement tel que OH ou NH

2

*

F, Pyrimidines aminées

Cette classe de composés peut être préparée par 4 méthodes générales : 1) condensation de produits aliphatiques (voir premier paragraphe)

2

) traitement de dérivés halogénés par l'ammoniac aqueux ou alcoolique ou une amine

3

) remplacement d'un groupe thiole ou alcoylthiole par l'ammoniac aqueux ou alcoolique ou une amine

4) réduction des dérivés nitrés ou nitrosés en position 5

l) Première méthode

Nous nous limiterons à im seul exemple, plusieurs cas analogues ayant déjà été examinés au cours du paragraphe relatif à la cyclisation pyrimldlque.

NH II CN EtOH 1 ---^ H N-C + ^ 1 'f

-2

NHg CN NHg 2) Deuxième méthode

29

-b) Cl Cl Cl ICX)* I

60

* /pression > 200® /pression H,

HgN

-fYci + Cl NHg

“■2

HgN NH, NH,

(95)

(96)

Cl NH, 91^

₍₉₇₎

NH, 90JÈ

(98)

3) Troisième méthode

L'aminolyse des dérivés thiolés et alcoylthiolés est réalisable dans des conditions opératoires assez énergiques. Ce type de réaction a été étudié dans le paragraphe relatif aux pyrimldines thlolées. Rappelons seulement que les 2- 4-dlmercaptopyrlmldlnes se laissent substituer uniquement en 4 pour donner les

2

- mercapto-

4

-amlnop

3

rrlmldines.

4)

Quatrième méthode

Cette méthode conduit aux 5-aninopyrlmldlnes par réduction des ou

3

- nitrosopyrlmidines.

a) réduction des

3

~oi'ti^opyrimldines

NH

2

SnCl^ HCl

NH,

NH, Hg, NiR. aie. 3h. IOOV

12

O at^ HgN NH, CH,

(52)

3.

NO

2

>r-OH OH NH^OH NH^ OH OH 73^

(

100

)

b) réduction des 3**i’^i'tz'osopyrimidines Exemples : 1. NO NH, H

2

O N

V

I' S-CH,

2

.

(lOl) NO NH CN

V-?

î«2

51

-II. SYSTOMES_BIHEraROCYCL

Notis nous limiterons dans ce chapitre à l'étude de quelques dérivés bihétérocycllques comportant un atome d'azote ccmunun aux deux cycles, l'un de ceux-ci étant une pyrldine ou \me pyrlmidine, l'autre un noyau imldazole.

Nous examinerons successivement les trois types de composés suivants t

Parmi les systèmes bihétérocycllques formés d'un noyau pyrimidlque et d'un cycle Imldazolique, les bases purlques sont les plus importantes.

La thèse de doctorat (en cours) de R. Promel comportera une étude approfondie de la préparation de ces purines. Nous nous bornerons donc à donner le schéma type de la synthèse de ces produits.

(a) - Imldazo (l,2-a) pyrldines ?

I, 5

La chimie de ces produits a connu un développement considérable depuis que Tchitchibablne et Selde (104) ont pu mettre au point une synthèse simple de la

2

-amlnopyridlne, par action d'amidure de sodium sur la pyridine.

70^

A partir des 2-aminopyridines, Tchitchibablne a réalisé toute une gamme de condensations avec :

l) une série d'esters maloniques (

105

) H^C-OOC

5

à.

I

H_C„00C

0

t

2

) les halogénures d'halogénoacétyle (chlorures et bromures) (

106

)

Possibilité de 2 Isomères

Se basant sur les résultats enregistrés, Tchitchibablne (I

08

) s'opposa aiUE conclusions de C.Rhth (

109

) et de O.Selde (IIO) qui affirmaient avoir isolé une naphtyridine par action de brcnnoacétal sur la

2

-amino-

3

~i»éthylpyrldine•

CH, Br-CH^ en tube

3

+

I ^

^

- 35 “

Tchitchibablne pensait que la cyclisation doit s'effectuer sur l'atome d'azote nucléaire.

La facilité de formation du système imidazo (l.2-a) pyridine a également été démontrée;

l) par Scbmidt et Bangler (lll) qui ont préparé la 4-phényl-imidazo (l.2-a) pyridine par condensation de la brcmoacétophénone sur l'aminopyridine.

Br

2) par Allen (112) qui a prouvé que le produit obtenu par ce type de cyclisation correspond bien au dérivé isolé par une synthèse différente.

C=N o=c I

fi

N l

Depuis, d'autres auteurs ont appliqué avec succès la cyclisation de Tchitchibablne.

Nous ne mentionnerons que quelques exemples, l'étude complète de ce domaine sortant du cadre de notre travail.

Exemples :

1. Préparation par Buu>HoI de 23 dérivés différant par la nature du radical R. (115) NH^ 0=^-R EtOH

(

Br-CHg reflux

1

heure

3* Cyclisation d'une chaine latérale chlorée par 0. Bremer (II

3

) et par G.H, Tlmmls (ll6).

a)

NHg-CHg-CHg-OH l) SOCl^

2

) KgCO^ OgN b) _{NH-CHg-CHg-Cl 3 h. reflux _} benzène M

(b) - Imidazo (l.2-a) pyrimidines

1

,

3

Les méthodes de cyclisation que nous venons d'examiner pour les 2-amino- pyrldlnes ont également été appliquées aux

2

-aminopyrimidlnes•

Exemples :

35

-2, Action de chlorure de plcryle sur la 2~aminopyrimidlne avec formation de

benzlmldazopyrlfflidlne (ll

8

). NH,

2

Cl benzène

2

h. à reflux NO,

CcO"’

N

0

„ Cependant il existe un second mode d'obtention de ce système blcycllque. Dans cette autre méthode, basée sur le même type de cyclisation, c'est le no

3

rau pyrimldlque qui est formé en second lieu, alors que les exemples précédents

illustrent l'ordre inverse. Exemples :

1. Préparation d'une naphtoimidazopyrimidine par B. Crippa (II

9

).

2, Condensation de benzoylacétate d'éthyle sur le 2-aminolmidazole (120),

COOC_H_ EtONa t 2 5 ---^ + CH_ EtOH ) ^ (^-c

.=0

95^

5

, Action de l'éthox]nBé't|rlènemalonltrile sur le 2~-aminobenzimldazole (121 )

^2^1®

+ NC-C-CN

sans solvant

4. Condensation d'une lactame d'un acide guanidique avec des composés du t]rpe de l'ester malonique (

122

). OH COOH

I

H^C-CH

NH

I 2

C=NH 0 == 1---N H

-L J=NH +

NH

COOC_H_ EtONa I c D---H CH-R EtOH ! COOC-H^

C 0

HO

'■N ..C h J

R= H, CH^, CgH^

(c)

- Imidazolino (l.2-c) pyrimidines

La préparation de cette classe de composés par cyclisation sur l'atome d'azote nucléaire a été réalisée pour la première fois en 1932 par

G.R.

Ramage et

G,

Trappe (123).

Ces auteurs s'étaient fixé comme but la synthèse de 3~6-7-'8-tétrahydro-

ptèridine par réduction et cyclisation de 4-(2~chloroéthyl)amino-3-nitropyrimidine La pyrimidine correspondante obtenue par réduction du groupe

peut cycliser :

a) sur le radical

3

~*unino pour former la

3

~

6

-

7

-

8

-tétrahydropteridlne. b) sur l'azote nucléaire pour donner une imidazolino (l.

2

-c) pyrimidine.

Cl

Jusqu'à cette date, aucun cas de compétition entre les deux types de cycli­ sation n'avait été étudié. Dans la présente synthèse. Ramage et Trappe ont montré que la réaction suit préférentiellement la voie(b).

57

-méthanolique, après filtration du catalyseur, est chauffée à reflux et foiimit directement le chlorhydrate de la 2-chloro-4-méthyl-5-amino-imidazollno(l.2-c) pyrimidine* Une déshalogénation réductive en présence de palladium sur carbonate de calcium donne la 4-méthyl-3-affiii^o-’ii>iiéazollno (l.

2

-c)pyrlmldlne.

Cl

Cette structure a été établie en repréparant ce produit par tme voie non équivoque. NO^ Cl 2)NaOH NagSgO^ (II)

Les produits obtenus sous forme de dihydrates, par les schémas (l) et (il) ont un point de fusion de 108*** Les deux dérivés étant Identiques, la structure du produit (l) est déterminée et le t

3

rpe de cyclisation des 4-(2-chloroéthyl) amino-

3

-amlnopyrlmidlnes est de ce fait prouvée.

Il se produit une cyclisation similaire lorsque le chlore en position 2 est remplacé par un groupement hydroxyle (-0H) ou amine (-NH^). Le premier de ces radicaux s'obtient par hydrolyse du dérivé chloré en présence d'acide chlorhydrique, tandis que l'action d'ammoniac alcoolique conduit aux dérivés

2

-aminés.

Cette méthode avait également été tentée mais sans succès sur la

2-chloro-4-

(2-hydroxyéthyl)amino>3-nitropyrlmldlne•

Cl

Ce dernier produit n'a pu être préparé que par le premier schéma.

NO,

NH-CHg-CHgCl

il

Un essai de cyclisation de la 2-chloro-4(2-hydrozyéthyl)amlno-3-amino- 6-méthylpyrlmldlne par l'acide chlorhydrique à I

50

*, a donné naissance au 4-méthyl-3-<unlnotiraclle .

En utilisant les diverses méthodes qui viennent d'être examinées. Ramage et Trappe ont préparé les

8

produits suivants :

Il no\is semble Indispensable d'attirer l'attention sur le fait que notre recherche a été basée en grande partie sur les travaux de ces auteurs* Nous montrerons dans le chapitre suivant comment nous avons appliqué à nos produits

39

-Se référant aux résultats de ces chercheurs, MJl.Prokof’ev et ZJl.Chabarova (124) ont publié il y a quelques mois, la s

3

mthèse d'Imidazolono-pyrimldines du type :

R= Cl, CH^, OH

Ces composés s'obtiennent par action d'anhydride chloracétique (soit en fusion, soit en solution chloroformique) sur la 4-aminopyrlmldine correspondante.

vr ir’®^

’^V'^

(C1-CH2-C0)20

E^C~^;y^^^y^m-C-CE^Cl

R

R

Les composés intermédiaires 4-amlnochloracétllés ne sont Isolés que lorsque la réaction est effectuée en milieu chloroformique.

Certains dérivés de l'imidazolino (l.2-c) pyrimldine avaient cependant déjà été préparés par O.Dlels en

1923

(123), mais par une voie différente de la

cyclisation sur l'atome d'azote nucléaire.

NH-CH^-CH=CT, I CN EtONa HO HO-C II NH

+ C

I COOEt -(CgH^)^ EtOH ">NH

b !

M -CH2"CH=<3H2

0

Bromuration HO

(^5^2

Br _____ N. / ^ "UHg’^CH^^JUgBr

Pour terminer l'étude de ces composés, signalons encore un dernier exemple. Il s'agit de la condensation d'une azalactone avec 1'orthophénylènedlamine (126)

n

I=C

H.N il

I J, //

R

PARTIE DESCRIPTIV

A. ESSAIS DE PREPARATION DE LA 5-7-DIAMINO-IMIMZOLlNO(l.2-c)PYRIMIDIÏOB SCHEm I

OH Cl NaCN CN EtOH CN

H ^ H K

COOH COOH COQEt

«

2

f _______ C-NH_ EtOH Il

2

HN EtONa H N --->

2

N NH,

(I) (il)

805

g (III) 905^

POCl- H-N

--- ^ 2

Cl NHg-CHg-CHgOT HgN

NHg (IV) 75^ NH-CHg-CHgCœ SOCl, NHg (V) HgN NH-CHg-CHgCl cyclisation H^N NHg (VI) NHg (VII)

Préparation du cyanacétate d*éthyle ^11)

La synthèse de ce produit est effectuée selon la méthode décrite dans Org:anic S

3

mtheses (127)» pa^ action de cyanure de sodium sur le sel sodé de l'acide chloracétique» suivie d'estérification. Rendement : (rendement signalé :

77

-

805

È),

(m) (3i) (32)

La condensation du cyanacétate d'éthyle et de la guanidine en milieu éthanol -éthylate de sodium nous a permis d'obtenir le sel de sodium de la pyrimldine attendue.

A

partir de ce sel sodlque» nous avons isolé d'une part la pyrimldine libre par action d'acide acétique et d'autre part» le sulfate de la pyrimldine par acidification à l'acide sulfurique. Le rendement de cette réaction est de

41

-Préparation de la 2-4-dlainlno-6-chloropyrlnildlne

(iv)

Ce dérivé chloré a déjà été préparé par S.Gabrlel (93)* E.BÛttner (

96

) et A.R, Todd (

94

) par amonolyse de la trichloro ou de l'amlno-dichloro-

pyrlmldlne, à

150

* en autoclave. Ne disposant malheureusement pas de l’appareil­ lage nécessaire, nous avons dû envisager une autre méthode. Celle-ci est basée d'une part sur les travaux de Johnson (

55

) et de Baddiley (52), d'autre part sur une recherche de K. Suglno (

31

) et un brevet de l'American Cyanamld Company (128),

Johnson d'une part et Baddiley d'autre part, ont préparé une pyrlmidine chlorée (la 2-méthylthlo-4-amlno-6-chloropyrlmidine)(

129

) à partir de l'hydroxy pyrlmidine correspondante, le premier par action d'oxychlorure de phosphore seul,

le second par traitement au moyen d'un mélange d'oxychlorure de phosphore et de dlméthylanlllne. D'après Baddiley, la méthode utilisant de la diméthylanlllne permet d'isoler des chloropyrlmidines difficiles à préparer autrement et ce, avec des rendements satisfaisants.

D'autre part, le brevet de 1'American Cyanamld Company décrit la synthèse de la

2

-amino-

6

-chlorop

3

rrlmidine par action d'oxychlozoïre de phosphore sur le sulfate de la

2

-amino-

6

-hydrox

3

rpyrlmldine, De cette étude, on peut conclure que l'on obtient de meilleurs résultats en utilisant le sulfate (

70

^ de rendement) plutôt que la base libre (40^ de rendement). Nous basant sur ces diverses consi­ dérations, nous avons d'abord répété la synthèse de Baddiley et avons obtenu la 2-méthylthlo-4-amino-6-chloropyrlmldlne avec exactement le même rendement que celui signalé par l'auteur (

65

^). Nous avons alors tenté d'appliquer cette mé­ thode au sulfate de la 2-4-diamino-6-hydroxypyrlmldine« Malheureusement, dans les essais effectués nous n'avons pu Isoler ni le predult cherché, ni la pyrimi- dlne de départ, ni la dlméthylanlllne engagée dans cette réaction.

En ce qui concerne la disparition de la dlméthylanlllne, il nous parait utile de signaler que d'autres chercheurs, Robins et Christensen (34) (33)* <2^1 avaient appliqué cette méthode, constatèrent que le produit chloré réagissait dès sa formation avec l'amine tertiaire. Cette réaction est telle, qu'ils l'utilisèrent dans la préparetion de composés alcoylaminés (34).

OH R-N-R'

POCl,

Ces auteurs montrèrent également que cette base tertiaire réagit avec l'oxychlorure de phosphore pour donner des dérivés du type :

D'autres essais, réalisés sur le sulfate de la base, par action de l'oxy­ chlorure de phosphore seul, ont également échoué.

Nous avons entrepris au total 17 tentatives infructueuses. C'est alors que, nous référant aux conseils de E,J, Modest (communication privée), nous avons tenté un nouvel essai. Celui-ci réalisé sur la base libre avec l'oxy­ chlorure de phosphore seul, nous a permis d'isoler le produit désiré avec

73

^ de rendement (voir conditions dans la partie expérimentale p,

112

),

préparation de la 2-4-diamino-6-(2-hydroxyéthyl)aminopyrlmidlne

(v)

L'action de 1'éthanolamine sur la chloropyrimldine précédente devait nous conduire au produit éthanolamlné (v),

Malheuretisement, les conditions dans lesquelles nous avons opéré ne nous ont pas permis d'obtenir le produit recherché. Un essai d'amination par l'étha- nolamine sur la 2-méthylthlo-4-amino-6-chloropyrlmldine fut également négatif.

Toutefois, nous basant sur les observations et constatations faites dans la suite de notre travail, nous pensons que cette réaction de fixation de chaîne latérale est réalisable.

45

-B. ESSAIS DE PREPARATION DE IA 5-MERCAPTO-7-AMINO-IMIDA.ZOLINO(l.2-c)PYRIMIDIKE SCHEMA II NC-CH_-COOC_H_

d.

d 5'^

OU NC-CH_-C=0

2 I

Cl

93^

HgN-CHg-CHgOH NC-CHg-C-NH-CHg-CHgOH (I) 1) SOCl —---—--- *•

2

) cyclisation HN C-SH

\

HgN

(III) EtONa EtOH

Le schéma précédent a

3

«nt échoué, nous avons alors envisagé la préparation de

6

-(

2

-hydrocsyéthyl)amlnopyrlmidines par une méthode consistant à fixer la chaîne latérale avant la cyclisation en noyau pyrlmldique.

Préparation de laN^2-hydraxyéthyl)amlnocyanacétamlde (l2

Nous avons préparé le produit (l) par action d'éthanolamlne soit sur le

cyanacétate d'éthyle, soit sur le chlorure de cyanacétyle. Cependant, nous n'avons pu dans aucun cas. Isoler le produit lecherché, celui-ci se décmposant lors de la distillation vers 180-200". Notis avons pu contrôler la marche et le rendement de la réaction de 1'éthanolamlne avec le cyanacétate, par distillation de

l'alcool éthylique formé. D'après la quantité d'alcool recueilli, nous pouvons conclure que le rendement s'élève entre

87

et 9^»

L'huile Jaune résiduaire est alors eng^agée directement dans la réaction de condensation avec la thiourée.

^ 2-mercapto-4-amlno-6-(2-hydroxyéthyl)aminopyrlmidine(lI Obtention de la 2-mercapto-4-amino-6-hydroxypyrlmldlne (II'}

nous ont i>ermis d'isoler non pas la pyrimidlne attendue, mais la 2-mercapto> 4-amino-6-hydroacyp]rrlmidlne. Cette structure fut déterminée par l'analyse centésimale et par comparaison des spectres d'absorption dans l'ultra-violet du produit obtenu et de la 2-mercapto-4-amlno-6-hydro3cypyrimidine synthétisée par une voie différente» (voir p.

74 )

L'on peut donc conclure que cette condensation se fait non pas avec départ d'eau ccmune prévu, mais avec élimination d'éthanolamlne.

NH GN

Il

I

HS-C + CH-

I

I 2

NHg COOEt

HgN-CHg-CHgOH HgN

EtONa EtOH H, SH

(I) m

SH (III)

1

) S

0

C

12

2) cyclisation SH (IV) Préparation de la 2-mercapto-4-amino-^-hydroxypyrimidine (l)

Nous avons préparé cette pyrimidlne suivant la méthode classique qui consiste à effectuer une condensation baslqiie en milieu éthanol-éthylate de sodlm, à partir de thlourée et de cyanacétate» Nous avons pu isoler ce produit avec 88^ de rendement.

Préparation de la 2-6-dimercapto-4-amlnopyrlmidine (II)

Nous poxivions envisager deux méthodes de préparation de ce produit : soit la substitution du C® par Cl, suivie de sulfuration par le sulfure de sodium, soit la sulfuration directe de l'hydroxypyrimidlne.

. 45

-phosphore siar l'hydroscypyrimidine correspondante dans un solvant inerte s

l

la tétrallne.

CependantP Klingsberg et Papa (

70

) constatèrent que les sulfurations

d'hydroxypyrlmidines donnent de meilleurs rendements lorsqu'elles sont effectuées dans la pyridine c<t»nme solvant.

Nous avons donc appliqué les deux méthodes à notre hydrozypyrimidlne de départ, et avons isolé la 2-6-dlmercapto-4-aminopyrlmidine avec dans le premier cas s de rendement, tandis que la detixlème méthode nous donnait

60

^ de rendement.

Nous avons alors introduit une légère modification qui nous permit d'attein­ dre un rendement de

80

^.

Cette modification peut se résumer de la façon suivante :

après chaxiffage à reflux, le milieu réactionnel est généralement versé dans une qiiantlté d'eau juste suffisante pour permettre au produit de précipiter tout en maintenant l'excès de pentasulfure en solution. Ayant obsexrvé que notre pyrlmi- dine soufrée est soluble à froid dans le carbonate de sodium et que le penta­ sulfure n'est soluble à froid qu'en milieu basique fort (NaOH), nous avons versé notre mélange réactionnel dans ime quantité d'eau

6

fois plus grande. Nous

avons dissous le solide obtenu dans une solution de carbonate et avons filtré toutes les impuretés insolubles. Après neutralisation du filtrat^ nous avons isolé la 2-6-dlmercapto-4-aminopyrlmidlne avec

80

^ de rendement.

Essais de préparation de la 2-mercapto-4-amlno-6-^2-hydroxyéthyl)amlnopyrimidlne (III) Au cours de ees travaux sur les 2-6-dlmercaptopyrlmldlnes, Hltchings et ses collaborateurs (

78

) ont mis au point une méthode d'aminolyse basée sur le remplacement du groupe mercapto en

6

par une fonction amine.

Ces auteurs ont pu déteniiner que cette réaction s'effectue uniquement sur le radlcal-SH en position

6

sans substitution de ce groupe en position 2.

La structure des produits obtenus a été déterminée par transformation de ces derniers en dérivés connus, c'est ainsi que la 2-mercapto-4-amlnopyrimldine

(préparée par action d'ammoniaque sur la 2-4-dlmercaptopyrimidlne) a été conver­ tie en cytoslne (2-hydroxy-4-aminopyrimidine) par hydrolyse du radlcal-SH en

2

au moyen d'acide chloracétlque (

81

) (I

5

l)«

sur la 2-4-dlmercaptopyrimldine) a été transformée d’une part en 2-éthylthlo- 4-anlllnopyrlmidine0 d'autre part en 4-anlllnopyrlmidine, composés tous deux connus.

Disposant de ces données« nous avons dès lors tenté d'appliquer cette méthode à la réaction d'amlnolyse de la 2-6-dimercapto-4-amlnopyrimldlne par 1 ' éthanolaunlne •

Il nous était possible de suivre la marche de la réaction en contrôlant la quantité d'hydrogène sulfuré.

Alors qu'Hitchings et ses collaborateurs opéraient généralement à une températuire de l'ordre de 100°« nous avons constaté dans le cas présent, q^le la dégagement d'hydrogène sulfuré ne commençait que vers l

63

-*I

70

° pour se

terminer aux environs de l80°, La quantité d'hydrogène sulfuré formé correspond à

1,38

môle pour 1 môle de 2-6-dlmercaptopyrimldlne de départ.

47

-C. ESSAIS DE PREPARATION DE LA 5-AMlNO-7-HYDROXY-lMIDAZOLINO(l.2-c)PYRIMIDINE SCHEMA IV NH H,

,N-c!

+

COŒt EtONa HO

1 --- ^

NH, CHg EtOH COOEt

_w

OH POCl, Cl

——2^

Cl NaOH

2

(I) 90%

NHg

(II) 7^ HO NHg-CHg-CHgOH HH-CHg-CHgOH Cyclisation

NHg

(111)90^

HO

NHg

(V)

NHg

(IV)

7

I^

La structure du produit final n'a pu être déterminée

La réaction classique de condensation de guanidine et de malonate diéthyli- que (

132

) nous a conduit à la formation de la pyrimidine désirée avec

90

% de

rendement.

££-EÎEÎÎi2îl_^_iî 2-amino-4-6-dichloropyrimidine (il)

Nous avons réalisé la chloruration de la pyrimidine précédente selon la méthode décrite par BUttner (

96

), Cette réaction, qui s'effectue au moyen

d'oxychlorure de phosphore sur la base libre, nous a permis d'isoler le ccmiposé dichloré avec

7

^ d® rendement au lieu de

905

^ renseignés.

Préparation de la 2-amino~4-hydroxy-6-chloropyrlmidine (lll)

Ce dernier composé a été synthétisé à partir de 2-amino-4-6-dichloropyrimi- dîne par monohydrolyse du dérivé dlchloré, au moyen de soude, pour donner la 2-amlno-4-hydroxy-6-chloropyrlmldine. Cette dernière, traitée par l'éthylamlne à 120** en tube scellé, a conduit Todd et ses collaborateurs à la pyrlmldine recherchée. La structure de cette pyrlmldine a été déteralnée par ccmparalson avec la 2-amlno-4-hydroxy-6‘-éthylamlnopyrlmldlne obtenue par une voie différente.

Nous avons répété l'expérience de Todd concernant la monohydrolyse par la soude et avons isolé le produit attendu avec le même rendement que celui ren­ seigné par les auteurs (

90

^).

Préparation de la 2-amlno-4-hydroxy-6-(2-hydroxyéthyl)amlnopyrimidlne (IV) Continuant dans la voie tracée par Todd, nous avons fait réagir le dérivé

6

-chloré avec 1'éthanolamine pendant 4 heures à I20‘ et avons obtenu ce nouveau produit avec de rendement. Cette pyrlmldine éthanolamlnée a été caractérisée par l'analyse centésimale de son picrate.

Essals__^ préparation de la

3

~amino-

7

-hydroxy-imldazollno(l.

2

-c)pyrimldine

(v)

Nous avons tenté deux méthodes de cyclisation du composé 6-(2-hydroxyéthyl) aminé.

La première de ces méthodes consiste en ime chloruration sélective du groupe hydroxyle de la chaîne latérale au moyen de chlorure de thlonyle. Le produit chloré peut par la suite être cyclisé sur l'atome d'azote nucléaire. Malheureusement, nous ne sommes pas parvenus à dissoudre notre produit de départ

dans le réactif halogénant. Il nous s^ble utile de faire remarquer que les con­ ditions opératoires que nous avons appliquées étalent particulièrement douces

(maximxim

80

^), car lu danger de chloruration du groupement hydroxyle fixé sur le noyau pyrimidique est toujours à cx^indre.

Ayant constaté par la suite que notre produit de départ se dissout facilement dans l'acide bromhydrique à 48^, nous avons effectué la bromuration de la chaîne latérale au moyen de cet acide, bromuration qui normalement doit être suivie immédiatement de la cyclisation.

49

-Toutes nos tentatives de recrlstalllsation de ce produit et de formation de picrate ont été vaines.

Dès lors, 11 nous était Impossible de déterminer la structure du produit. La seule conclusion que nous pouvons tirer de ces essais, est qu'une réaction s'est produite lors de la bromuration.

Nous pensons que s'il y a eu brcmuratlon de la chaîne 11 doit également y avoir eu cyclisation.

. 51

-Nous avons fait remarquer dans le chapitre précédent, relatif aux cyclisa­ tions sur l'azote nucléaire d'une pyrimidine, toute l'importance qxie revêtaient pour nous les travaux de G.R.Ramage et G.Trappe.

Le schéma ci-dessus, a été inspiré des résultats de ces auteurs qui ont mis au point un schéma analogue h partir de 2-6-dihydroxy-4-méthylpyrimldine.

Préparation_de la 2-6-dihydroxy-4-amlnopyrimldine (l)

La condensation d'urée et de cyanacétate nous a fourni la pyrlmldlne cher­ chée avec un rendement de au lieu de 32^ mentionnés par M.Conrad (134).

Préparations de la 2-6-dihydroxy-4-araino-3-nltropyrlmldlne (II) et de la 2-6-dichloro-4-amlno-3-nltropyrlmldlne (III)

Nous avons effectué la synthèse de ces deux pyrimldlnes selon la méthode décrite par PsBitterll et H.Erlenmeyer (135)»

La nitration est réalisée par action d'un mélange d'acide nitrique fumant et d'acide sulfurique concentré, avec 3^^ de rendement au lieu de renseignés.

Le traitement du dérivé nitré (il) par l'oxychlorure de phosphore en pré­ sence de dlméthylaniline nous a permis d'isoler la pyrimidine dlchlorée (lll) avec un rendement de

37

^ au lieu de

32

^ signalés par les auteurs.

Préparations de la 2-chloro-4-amino-3-nitro-6-(2-hydroxyéthjl)amino(lV) et 6-(2-chloroéthyl)aminopyrlmidlne (V)

La condensation des 2-6-dichloro-3-nltropyrimidlnes avec les bases aminées peut donner naissance aux composés mono ou disubstltués.

La sélectivité de la réaction est fonction des conditions opératoires. Lorsque cette réaction d'amlnolyse est effectuée à tme température de l'ordre de lOO", on observe une dlsubstitutlon.

En ce qui concerne la position de monoaminolyse des 2-6-dlchloro-5--niii‘0'' pyrialdlnes, il nous parait indispensable de montrer comment on a déterminé la structure des produits obtenus,

1«- au cours de leurs travaux sur la synthèse de pteridines, Boon, Jones et Ramage (

89

) ont réalisé ime réaction de condensation de l'ester méthyllque de la glycine sur la 2-6-dichloro-4-méthyl-5-nitropyrimidine,

Le produit isolé est alors traité par l'ammoniac alcoolique et fournit ainsi le dérivé

2

-amlné correspondant.

Une seconde préparation de ce c<»iposé aminé, est venue confirmer la structure du produit et de ce fait la position d'aminolyse. Cette detazième synthèse se présente de la façon suivante :

2,- Par la suite, Boon et Jones (I

36

) vérifièrent une seconde fois cette sélecti­ vité au cours de la condensation de l'acétonylamlne sur la 2-6-dlchloro-5- nitropyrimidlne, La 2-chloro-3-*nltro-6-acétonylamlnopyrlmldlne ainsi obtenue traitée par l'ammoniaque, fournit le produit 2-amlné qui après réduction du groupe nltré est cycllsé en pteridine.

55

-Hg^NiR. P et T ord.

La formation de cette pterldlne n'étant possible qu'à partir du dérivé

6

- acétonyl aminé, la position de l'amlnolyse est de ce fait prouvée.

5»- Un troisième cas d'amlnolyse sélective en position

6

d'une 2-6-dlchloro-5-nitropyrimidine est signalé par P.Bitterli et H, Erlenœeyer (155)»

La synthèse de la 5-chloro-7-Ji»éthyl-l,v triazolo(d)pyrimldlne a été conçue par ces auteurs selon le schéma suivant :

N

02

NOg NOg

H^C SaCl^

0

» ^

OH Cl Cl

(I) (

11

)

71

^ (111)90^

D'après cette suite de réaction^ il apparaît nettement que la trlazolopyriml dîne

(v)

n'est réalisable qu'à partir de la 2-chloro-4-méthyl-5-nitro-6” amlnopyrlmldlne (lll). Si l'amlnolyse s'était produite sur le chloie en position

2

, il était en effet impossible d'obtenir la trlazolopyrimidine

(v)

Nous basant sur les observations et conclusions qu'illustrent les quelques exemples que nous venons de passer en revue, nous avons tenté la condensation de 1'étanolamine sur la 2-6-dichloro-4-amino-5-nitropyriniidine, Celle-ci, ef­ fectuée à 0" dans le raéthanol nous a permis d'isoler la 2-chloro-4-amlno-3- nitro-6-(2-hydroxyéthyl)aminopyrimidine avec de rendement.

Quant à la pyrlmldlne 6-(2-chloroéthyl)aminocorrespohdor)te,elle pouvait être préparée par chloruration de la chaîne latérale hydroxylée. Toutefois, nous

avons préféré réaliser le même type de condensation au moyen de la 2-chloroéthyl- amine, dans le but de gag:ner un stade dans le schéma V A décrit précédemment.

La monoaminolyse de la 2-6-dichloropyrimldine au moyen de 2-chloroéthylamine a été effectuée avec des rendements variant de 79 ^ 97^* ü est apparu que le rendement de l'opération diminue lorsqu'on utilise des quantités croissantes de réactifs.

97^ à partir de 0,9 g de dérivé 2-6-dichloré

87

^ à partir de 4,2 g de dérivé 2-6-dichloré 79J6 à partir de 12,2 g de dérivé 2-6-dichloré.

nucléaire de la PYRIMIDINE

a) Préparation de la 3-hydroxy-7-amlno-8-nitro-imiâazollno(l.2-c)pyrlmidine (Vl)

Nous avons effectué la synthèse de ce produit par action d'acide chlorhy­ drique siir la 2-chloro-4-amlno-3-nltro-6(2-chloroéthyl)aminopyrimidlne. La première réaction consiste en tme hydrolyse du groupe chloré en position

2

.

Le produit isolé après ce traitement à l'acide chlorhydrique est ensuite cyclisé par chauffage à reflux en milieu aquetxx. Après neutralisation de la solution au moyen de bicarbonate de sodium, nous avons isolé le produit cherché avec

55

-b) Préparation de la 5“®ercapto-7-amino-8-nitro-iiaidazolino^l,2-c)pyriiBidine (VI')

Nous avons vu dans le paragraphe relatif aux imidazolino (l,2-c)pyrimidines^ que Rainage (

125

) avait réalisé la synthèse de la 5-®*«rcapto-7-»éthyl-8-nitro- lmldazollno(l,2-c)pyrimldlne par action de thiourée sur la 2-chloro-4-méthyl-5-nitro-6-(2-chloroéthyl)aminopyrimldine•

Nous avons opéré de la même façon sur la 2-chloro-4-amino-3-nitro-6(2~chlo- roéthyl)aminopyrimidine. Après avoir isolé le sel de thlouronlura correspondant :

nous l'avons hydrolysé par la soude.

L'acidification par l'acide acétiqxie de la solution ainsi formée, nous a permis d'obtenir le dérivé cyclisé avec un rendement de 38^.

c) Essai de préparation de la 3-7-ditu»ino-8-nitro-lmldazollno^l.2>c)pyrtoidine Obtentlon_^ la 5-amino-7-hydroxy-8-nltro-imidazolino(l,2“c)p3rrimidine (Vl")

W/5

Cependant un essai de cyclisation effectué uniquement en milieu aqueux, nous a fourni une solution acide, qui après neutralisation par le bicarbonate de sodium nous a donné une imidazolino(l.

2

-c)pyrlmldine différente de celle normalement attendue.

La formation d'acide chlorhydrique durant le chauffage en solution aqueuse, indique qtie la cyclisation s'est effectuée comme prévu.

Des différents essais réalisés soit en milieu aqueux - chlorhydrique, soit uniquement dans l'eau, nous avons isolé un produit dont l'analyse centésimale répond à la formule globale qui peut correspondre à l'ime ou l'autre des deux structures suivantes :

Analyse :

Calculé pour CgHgO^Ng (M.: 196,2) Calculé pour CgH^Oyî^ (M.: 197,2) Trouvé C :

56,79

c : 56,55

C :

56,55

H : 4,11 H : 5,57 H s 3,56 N : 42,84 N î 55,52 N î 55,45 Le produit (a) ayant été préparé précédemment, il nous était dès lors facile d'établir une comparaison entre ce dezuier composé et celui obtenu dans le présent essai.

Pour ce faire, nous avons relevé successivement les spectxes d'absozi>tlon ultra-violet et infra-rouge, qui montrent certaines différences marquées, (voir

P.75V89).

Une étude comparative des diagrammes de rayons X des deux substances Indique également qu'elles sont différentes (voir p.

92 ).

Dès lors notis potxvons conclure que le produit isolé répond à la structure (b) et qu'il résulte donc d'une hydrolyse de la fonction amine en position

7

57

-a) Préparation de la 3-liydroxy-7-8-dlamlno-imlâazolino(l.2-c)pyrimldine (VIl)

Des cas analogues de réduction de fonctions nltro ayant été effectués par Rainage (123) au moyen de dlthlonlte de sodium en milieu ammonlaqual, nous avons tenté d'appliquer cette méthode à nos produits et avons réussi à Isoler le dérivé

8

-amlné avec

70

$^ de rendement.

L'analyse centésimale du picrate confirme ce résultat.

b) Préparation de la 3-mercapto-7-8-dlamlno-lmldazollno(l.2-c)pyrlmldlne (VII')

59

-Le schéma précédent - V A - réalisé à partir de 2-6-dlhydroxy-4-amlnopyrl- mldlne est appliqué à l'uraclle (2-6-dlhydrox3rpyrlmldlne) suivant les Indications mentionnées dans le schéma V B.

Préparation de l'uraclle (l)

Il existe pltisleurs méthodes de préparation de cette pyrlmldlne, l) S

3

mthèse de Wheeler et Herrlam (62)

Cette méthode consiste en \me désulfuration par hydrolyse de la 2-éthylthlo-6-hydroxypyrlmldlne au moyen de l'acide bromhydrlque.

2) Ssmthèse de Wheeler et Llddle (

158

)

L'action d'acide chloracétlque s\ir le thlouraclle fournit l'uraclle avec

92

^ de rendement.

Le principe de cette méthode est donc le même que dans le cas précédent. Une amélioration certaine a cependant été apportée, en ce sens que l'on peut traiter directement le thlouraclle sans être obligé de préparer l'intermédiaire 2-éthylthlolé.

3

) Synthèse de Rupe (

139

)

Ritpe et ses collaborateiurs ont obtenu l'uraclle par hydrogénation de la cyanacéthylurée au moyen de nickel de Raney.

NHg-CO-NH-CO-CHg-CN H^,N1R, NH^-CO~NH-CO-CH^-CH=Jni NH^-CQ-MH-CO-CH^-CHO

HBr

OH

4) Synthèse de Davidson et Baudish (

96

)

Ces auteurs ont condensé l'acide mallque avec l'urée» en présence d'acide sulfurique concentré dont le rôle est de dédoubler l'acide malique en acide formique et acide formylacétlque. Celui-ci réagissant avec l'urée fournit l'ura- cile avec

50

-

55

^ ôe rendement.

Notre choix s'est porté sur cette dernière méthode malgré le rendement relativement faible» car il est à noter que les deux proalères synthèses néces­ sitent la préparation préalable de thlouracile et que celui-ci n'a pu être obtenu qu'avec 40^ de rendement.

Quant à la troisième méthode» elle n'a pas retenu notre attention» vu le manque de détails sur les conditions opératoires et le rendement de la synthèse.

Ayant donc appliqué la méthode de Davidson et Baudish» nous avons pu isoler » l'uraclle avec

33

^ de rendement.

Préparation^du 3-nltrouraclle (II)

La nitration de l'uraclle peut être réalisée par action d'un mélange d'acides nitrique et sulfurique (

87

) ou par l'acide nitrique seul (

88

).

Nous avons appliqué successivement :

1

. la méthode de Eôhler (

87

) pex* l'acide sulfonitriqxie avec 43^ de rendement. (Kôhler renseigne 40-305È),

2. la méthode de Boon» Jones et Ramage (

89

) qui dans le cas de la nitration de la 4-6-dihydraxypyrimldine par un mélange d'acides nitrique et acétlqtie donne

90

^ de rendement. Cette méthode a malheureusement échoué en ce qui concerne l'uraclle.

3* la méthode de B.Johnson et l.Matsuo (

88

)» par action d'acide nitrique funumt à

30

-

60

°» nous a fourni le nltrouracile avec un rendement quantitatif» identi­ que à celui signalé par les auteurs.

Préparation de la 2-6-dichloro-3-nltropyrimidlne (lll)