DOI 10.1007/s13341-014-0423-5 MISE AU POINT / UPDATE
Résumé L’évolution rapide des méthodes de dosage des
troponines cardiaques (cTn) vers une meilleure sensibilité analytique (cTn de haute sensibilité ou cTn HS) s’accompagne de nombreuses données de la littérature, mais encore incom‑
plètes. En l’absence de standardisation des cTn et de données consensuelles sur l’utilisation et l’interprétation des résultats, les auteurs de cette revue proposent, à partir d’une revue de la littérature, et de façon multi disciplinaire, des éléments de réponses aux questions fréquemment posées. En conclu‑
sion, le bon usage des cTn HS repose sur la connaissance : 1) des caractéristiques propres de la méthode utilisée, en par‑
ticulier de la précision obtenue au 99e percentile d’une popu‑
lation de référence ; 2) des facteurs de variation de la valeur du 99e percentile ; 3) de la forte individualité des dosages de cTn HS, pour lesquels la notion de cinétique individuelle est plus informative que la simple référence à des valeurs usuelles. La significativité des variations entre deux dosages n’est pas encore documentée pour toutes les méthodes HS.
La collaboration entre cliniciens et biolo gistes est nécessaire à une meilleure utilisation des troponines au quotidien.
Mots clés Troponine · Haute sensibilité · Infarctus du myo‑
carde · Syndrome coronarien aigu · Urgences cardiologiques · Douleur thoracique
Abstract The recent evolution of cardiac troponin assays (cTn) for acquisition of a better analytical sensitivity (high‑sensitivity cTn, or cTn HS) is widely described in the literature; however, actual data remain incomplete. Con‑
sidering the absence of cTn assays standardisation and of consensual data for using and interpreting cTn results, the authors propose multidisciplinary responses to frequently asked questions. Proper use of cTn HS relies upon knowl‑
edge of 1) the assay characteristics, and mainly the observed precision at the 99th percentile value; 2) the variation factors of the 99th percentile value; and 3) the high individuality
Troponine dosée avec un test de haute sensibilité :
éléments de réponse aux questions fréquemment posées
1High‑Sensitivity Test for Troponins: Responses to Frequently Asked Questions
C. Chenevier‑Gobeaux · E. Bonnefoy‑Cudraz · S. Charpentier · M. Dehoux · G. Lefevre · C. Meune · P. Ray, pour le groupe de travail « Troponines » SFBC, SFC et SFMU
© SFMU et Springer‑Verlag France 2014
Reçu le 20 décembre 2013 ; accepté le 10 février 2014
C. Chenevier‑Gobeaux (*)
Service de diagnostic biologique automatisé, GH Cochin‑Broca–Hôtel‑Dieu, HUPC,
Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP),
27, rue du Faubourg‑Saint‑Jacques, F‑75679 Paris cedex 14, France e-mail : [email protected]
E. Bonnefoy‑Cudraz
Service de cardiologie, hôpital Louis‑Pradel,
hospices civils de Lyon, équipe évaluation et modélisation des thérapeutiques, UMR CNRS 5558, université Lyon 1, Lyon, France
S. Charpentier
Service d’accueil des urgences, hôpital Rangueil, CHU de Toulouse, université Paul‑Sabatier, Toulouse‑III, Inserm UMR 1027 équipe 5, Toulouse, France
M. Dehoux
Laboratoire de biochimie, hôpital Bichat–Claude‑Bernard, HUPNVS, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), Paris, France
G. Lefevre
Laboratoire de biochimie et d’hormonologie, hôpital Tenon, HUEP, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), Paris, France C. Meune
Service de cardiologie, hôpital Avicenne, HUPSSD, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), Bobigny ; université Paris‑XIII, Paris, France
P. Ray
Service d’accueil des urgences, hôpital Tenon, HUEP, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP) ; université Pierre‑et‑Marie‑Curie, Paris‑VI, Paris, France
1 Cet article a été conjointement soumis aux revues : Annales fran‑
çaises de médecine d’urgence ; Annales de biologie clinique (accepté en décembre 2013) ; Archives of Cardiovascular Disease (en cours de sou‑
mission). Les éditions ont donné leur accord pour le partage du copyright.
of cTn HS tests, for which the notion of kinetics is more informative than the single reference to ‘normal’ val‑
ues. Significant variation between 2 measurements, is not already documented for every HS assay. A strong partner‑
ship between clinicians and biologists is needed for a better understanding and use of cTn HS in routine.
Keywords Troponin · High sensitivity · Myocardial infarction
· Acute coronary syndrome · Cardiac emergencies · Chest pain
Introduction
Les recommandations internationales pour le diagnostic d’in‑
farctus du myocarde (IDM) préconisent le dosage de la tropo‑
nine (cTn) chez un patient suspect d’IDM, à l’exception des patients avec élévation du segment ST (suspicion de NSTEMI seul). La nécessité d’observer une augmentation de la tropo‑
nine au‑dessus du 99e percentile d’une population de référence, associée à une variation significative entre deux dosages, implique l’utilisation de méthodes de dosages dénommées sensibles ou hypersensibles. Actuellement, il existe une évolu‑
tion rapide des méthodes de dosage vers une meilleure sensi‑
bilité analytique. Les données de la littérature concernant ces dosages plus sensibles sont nombreuses, mais encore incom‑
plètes. De plus, il n’y a toujours pas de standardisation des dosages de cTn, et les données ne sont pas consensuelles sur l’utilisation et l’interprétation des dosages sensibles.
Dans ce contexte, les sociétés savantes françaises de méde‑
cine d’urgence (SFMU), de cardiologie (SFC) et de biologie clinique (SFBC) se sont réunies, et proposent aujourd’hui un document de langue française qui aborde de façon multidis‑
ciplinaire, à travers une revue de la littérature, la question du bon usage des dosages de troponine. Le format question/
réponse a été choisi afin de se positionner au plus près de la réalité du quotidien, et met à disposition du clinicien ou du biologiste des éléments de réponse les plus pertinents pos‑
sible. De plus, les encarts « En pratique/Ce qu’il faut retenir » permettent de synthétiser l’essentiel du message.
Définitions
À quoi correspond la sensibilité d’une méthode de dosage ?
Une méthode de dosage sensible ou hyper‑/ultrasensible (qualificatifs arbitrairement regroupés sous le terme de haute sensibilité ou HS dans ce document) est une méthode ayant une sensibilité et une précision analytiques plus impor‑
tantes que la méthode conventionnelle dont elle découle.
L’adjectif « sensible » concerne la méthode de dosage et non le biomarqueur en lui‑même.
D’un point de vue analytique, la sensibilité analytique est la plus faible concentration mesurable qui est supérieure à la limite de détection. La sensibilité est définie par la pente de la droite d’étalonnage. Plus la sensibilité est élevée, plus il est possible de mettre en évidence de faibles variations entre deux dosages, car leurs signaux respectifs seront significati‑
vement différents (Fig. 1). Autrement dit, la sensibilité d’une méthode est aussi sa capacité à différencier deux concentra‑
tions différentes de manière précise et significative.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● l’adjectif « sensible » concerne la méthode de dosage et non le biomarqueur en lui‑même ;
●
● la sensibilité analytique est la plus petite différence de concentration mesurable par la méthode.
À quoi correspond la précision analytique ?
La précision analytique d’une méthode évalue la disper‑
sion des résultats obtenus plusieurs fois à partir d’un même échantillon. Elle est exprimée par le coefficient de variation (CV) analytique (CV = moyenne/écart‑type × 100, exprimé en pourcentage). On distingue la répétabilité (précision intrasérie) de la reproductibilité (précision intersérie ou fidélité intermédiaire).
La partie basse du domaine de mesure d’une méthode est définie par :
●
● la limite de blanc (LoB) : c’est la concentration au‑dessous de laquelle on retrouve 95 % des résultats obtenus lorsqu’on mesure (n > 60) un échantillon exempt d’élément à mesurer (c’est‑à‑dire un échantillon sans biomarqueur) ;
●
● la limite de détection (LoD) : c’est la concentration la plus petite détectable qui peut être différenciée de la LoB.
La LoD est déterminée à partir de la LoB et de l’écart‑
type des échantillons ayant une faible concentration en biomarqueur ;
●
● la limite de quantification (LoQ) : c’est la plus petite valeur obtenue avec un CV prédéfini. Dans le cas par‑
ticulier des isoformes cardiaques de troponine (cTn), et pour les méthodes de dosage conventionnelles, c’est la valeur du CV10 % qui est la limite analytique retenue pour le diagnostic d’IDM [1,2].
La précision, la LoD et la LoQ varient pour chaque méthode de dosage de troponine, doivent être vérifiées par les laboratoires et peuvent être communiquées si nécessaire aux cliniciens pour optimiser l’interprétation des résultats. Dans le cadre de l’accréditation (norme ISO 15189), les caractéris‑
tiques analytiques de dosages de cTn HS sont à vérifier selon le document SH‑GTA 04 (cf. chapitre « Biologie pratique », paragraphe « Quelles sont les précautions à prendre au labo‑
ratoire lors de l’implantation d’un dosage de cTn HS ? »).
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● la précision analytique d’une méthode est donnée par le coefficient de variation à une concentration donnée ;
●
● les caractéristiques analytiques (sensibilité, précision, LoD, LoQ) diffèrent d’une méthode à l’autre.
Qu’est‑ce qu’un dosage de cTn HS ? Toutes les méthodes de dosage de cTn HS sont‑elles comparables ?
Une méthode de dosage de cTn HS possède une meilleure sensibilité et une meilleure précision analytiques que la méthode dite « conventionnelle » dont elle découle. La sensibilité analytique est augmentée d’un facteur de 4 à 10 entre les méthodes conventionnelles et les méthodes HS.
Deux critères ont été retenus par Apple et Collinson pour définir l’« hypersensibilité » d’un dosage de cTn : précision au 99e percentile d’une population de référence et propor‑
tion de sujets sains quantifiable (> LoD) par la méthode [3].
Une méthode HS doit présenter une imprécision inférieure ou égale à 10 % au seuil du 99e percentile et permettre la quantification d’au moins 50 % de sujets sains [3].
Les méthodes de dosages des cTn, qu’elles soient conventionnelles ou HS, restent à ce jour non
standardisées. Plusieurs facteurs contribuent à la diffi‑
culté de standardisation, notamment l’hétérogénéité des formes circulantes reconnues par les dosages, les altéra‑
tions moléculaires des troponines et les modifications de l’immunoréactivité des dosages liées aux interférences et aux autoanticorps.
De plus, il n’y a pas de relation directe des résultats d’une technique à l’autre. En théorie, les dosages sont équi‑
molaires, c’est‑à‑dire qu’ils permettent la reconnaissance identique de la totalité des formes circulantes. Mais pour un patient donné et à un moment donné, la distribution des formes circulantes de troponine peut varier, entraînant des réponses différentes selon les dosages considérés. En consé‑
quence, les résultats donnés par les différentes méthodes ne sont donc pas directement transférables entre eux.
Ainsi, chaque méthode possède ses propres caractéris‑
tiques et ses propres seuils d’interprétation (Tableau 1) [4–6].
En conséquence, il est impératif de suivre les concentrations de troponine d’un patient avec la même méthode de dosage.
Les méthodes HS viennent s’ajouter à la liste des dosages de cTn existant. Dans la plupart des cas, la méthode HS a rem‑
placé la version conventionnelle du dosage (exemple : cTnT quatrième génération évoluant en cTnT HS chez Roche Dia‑
gnostics, cTnI STAT Architect évoluant en Architect cTnI HS chez Abbott, etc.). Les modifications analytiques des Fig. 1 Comparaison graphique des sensibilités de deux méthodes de dosage. La sensibilité de la méthode B est plus élevée que celle de la méthode A : il est plus aisé de mettre en évidence une faible différence de concentration entre deux dosages (flèche noire) avec la méthode B, car la différence observée entre les signaux respectifs est plus grande pour B (flèche bleue) que pour A (flèche turquoise)
méthodes HS sont soumises à des brevets et ne sont pas tou‑
jours communiquées.
Le gain de sensibilité analytique entre les méthodes conventionnelles et les méthodes HS se traduit par un
changement d’unité, les résultats des dosages HS devant être exprimés en nanogramme par litre au lieu de micro‑
gramme par litre [5]. Cette modification simplifie l’énoncé du rendu des résultats.
Tableau 1 Offre industrielle pour le dosage quantitatif automatisé des troponines en France au 31 août 2013 (sources : données fabricants [4–6])
Société Analyseur Limite de
blanc (LoB) Limite de
détection (LoD) Limite de quantification (LoQ)a
Valeur du
99e percentile CV au 99e percentile
Méthodes conventionnelles :
Abbott AxSYM 0,020 µg/L NC 0,160 µg/L 0,040 µg/L 14 %
Architect < 0,010 µg/L NC 0,032 µg/L 0,028 µg/L 14 %
i‑STAT 0,020 µg/L NC 0,100 µg/L 0,080 µg/L 17 %
Beckman Access 0,010 µg/L NC 0,060 µg/L 0,040 µg/L 14 %
BioMerieux Vidas < 0,010 µg/L NC 0,110 µg/L 0,010 µg/L 28 %
Alere Triage Cardio3b 0,002 µg/L 0,01 µg/L 0,037 µg/L 0,022 µg/L 17 %
Radiometer AQT90 TnTb
AQT90 TnIb NC
NC 0,010 µg/L
0,010 µg/L 0,026 µg/L
NC 0,017 µg/L
0,023 µg/L 15 % NC Response Biomedical RAMP 0,030 µg/L 0,030 µg/L 0,210 µg/L 0,120 µg/L < 20 %
Siemens Dimension
R × l 0.040 µg/L NC 0,140 µg/L 0,070 µg/L 15–22 %
Immulite 2500
STAT 0,100 µg/L NC 0,420 µg/L 0,200 NC
Tosoh AIA II 2G 0,060 µg/L NC NC 0,060 8 %
Méthodes HS :
Abbott Architectc 1,3 ng/L 1,9 ng/L 3,9 ng/L 26,2 ng/L 4,7 %
Mitsubishi Pathfastb NC 1 ng/L 3,1 ng/L 20 ng/L 5,0 %
Ortho Clinical Diag Vitros ECic 7 ng/L 12 ng/L 34 ng/L 34 ng/L 10 %
Beckman Coulter Accessc NC 3 ng/L 8,6 ng/L 8,6 ng/L 10 %
Roche Diagnostics Elecsys/Modu‑
lar E/cobas e 3 ng/L 5 ng/L 13 ng/L 14 ng/L 9 %
Siemens Healthcare ADVIA Centaur 6 ng/L NC 30 ng/L 40 ng/L 9 %
Vista
Vista HSc 15 ng/L NC
0,5 ng/L 45 ng/L
3 ng/L 45 ng/L
9 ng/L 10 %
5 %
Stratus CSb 30 ng/L NC 70 ng/L 70 ng/L 10 %
Dimension Exl 10 ng/L 17 ng/L 50 ng/L 56 ng/L 10 %
Tosoh AIA 3G 8 ng/L 20 ng/L 35 ng/L 40 ng/L NC
CV : coefficient de variation ; HS : haute sensibilité ; NC : données non communiquées.
a C’est la plus petite concentration de troponine obtenue avec précision, c’est‑à‑dire avec un CV à 10 % (cf. chapitre « Définitions », paragraphe « À quoi correspond la précision analytique ? »).
b Analyseur de biologie délocalisée.
c Mise sur le marché prévue au plus tôt en 2013.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● une méthode est considérée comme « hypersensible » (HS) si son imprécision est inférieure ou égale à 10 % au 99e percentile d’une population de référence, et si elle permet de quantifier au moins 50 % des sujets sains ;
●
● les méthodes de dosage de troponine, qu’elles soient conventionnelles ou HS, ne sont pas standardisées ;
●
● toutes les méthodes ne sont pas également précises aux valeurs basses de troponine ;
●
● chaque méthode de dosage de troponine possède ses propres caractéristiques et ses propres seuils d’inter‑
prétation, imposant de toujours suivre un patient avec la même méthode ;
●
● les résultats des dosages des troponines HS doivent être exprimés en nanogramme par litre.
Qu’est‑ce qu’un IDM ?
Définir l’IDM a toujours posé problème. Il s’agit en effet d’identifier un processus anatomoclinique à partir d’une combinaison de critères indirects, l’identification anatomo‑
pathologique étant utilisée de façon marginale chez l’être humain. Pour les sociétés savantes, définir l’IDM consiste donc à déterminer les critères pertinents à utiliser comme
« proxy » et leurs bornes.
Pourquoi la définition universelle de l’IDM présente‑t‑elle des critères d’identification mais aussi des types d’infarctus ? Depuis le début des années 1960, des efforts réguliers sont faits pour convenir de ces critères, les faire évoluer avec l’émergence et les améliorations des différentes techniques et obtenir un consensus. Jusqu’à la WHO‑MONICA qui a servi de référence jusqu’à la fin des années 1990, les défini‑
tions de l’infarctus s’appuient sur l’électrocardiogramme et la présence d’ondes Q. La validation des troponines comme marqueur fiable, spécifique de lésion myocardique a conduit les sociétés de biologie puis de cardiologie à recentrer la définition sur les marqueurs biologiques et tout particulière‑
ment les troponines. La redéfinition de l’IDM ESC‑ACC en 2000 marque ce tournant.
Les imprécisions initiales de la redéfinition et l’améliora‑
tion rapide et continue des méthodes de dosage de troponine ont conduit à compléter la « redéfinition » de l’infarctus quelques années plus tard. En 2007, les sociétés de biolo‑
gie et de cardiologie se sont associées pour proposer une
« définition universelle » de l’IDM. « Universelle » est à comprendre ici comme regroupant l’ensemble des situations cliniques qualifiées d’IDM et faisant l’objet d’un consensus très large. La troponine voit son rôle central encore renforcé.
La troisième version de la définition universelle, correspon‑
dant à la deuxième mise à jour, a été publiée en 2012 [7].
Cette évolution assez radicale de la définition de l’IDM a eu deux conséquences importantes : une forte augmentation de la fréquence des situations cliniques qualifiées d’infarctus [8] et, peut‑être plus perturbante, une confusion croissante entre ce qu’est un infarctus et d’autres situations cliniques associées à des lésions myocardiques. Ce dernier point n’est devenu évident qu’avec l’amélioration des méthodes de dosage. En 2000, lors de la redéfinition de l’IDM, la qualité des dosages de troponine les mettait sur le même niveau que les CPK et ne permettait de détecter que les concentrations élevées rencontrées dans les IDM relativement étendus et certaines myocardites.
Pour mieux cerner ce qu’est un IDM à la lumière de sa redéfinition, il fallait aller au‑delà d’un premier volet indi‑
quant les caractéristiques biologiques, cliniques, ECG ou d’imagerie qui permettent de l’identifier. La définition asso‑
cie donc un second volet dit clinique, divisé en cinq types (types 1 à 5).
La définition n’est universelle qu’à la condition de la prendre comme un tout : les critères et les types cliniques.
De fait, il est incomplet et en fait incorrect de dire sim‑
plement qu’un individu a fait un « infarctus ». Il faut dire qu’il a fait un « infarctus d’un type donné ». C’est en effet le type qui en indique la gravité immédiate et l’orientation thérapeutique.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● définir l’infarctus du myocarde repose sur la combi‑
naison de critères indirects établis par consensus ;
●
● l’augmentation de la concentration de troponine a été proposée comme critère pivot en 2000 et a vu sa place renforcée depuis ;
●
● l’amélioration des méthodes de dosage de troponine en réduisant sa spécificité pour l’infarctus a contraint la définition à introduire la notion de catégories d’in‑
farctus appelés types en sus des critères consensuels utilisés pour définir la nécrose myocardique.
Quels sont les critères retenus pour identifier un infarctus ? La définition universelle de l’IDM reprend la définition générale d’une lésion myocardique avec nécrose : « au moins une mesure de la concentration sanguine de tropo‑
nine (préférentiellement) au‑delà du 99e percentile d’une population normale de référence ».
Pour que cette nécrose myocardique corresponde à un infarctus, il faut qu’elle soit associée à au moins deux autres conditions :
●
● une condition obligatoire de cinétique reflétant l’origine ischémique aiguë de cette lésion myocardique : « détec‑
tion d’une augmentation et/ou d’une diminution » ;
●
● et au moins un critère complémentaire censé mieux cerner le contexte ischémique récent :
– des symptômes cliniques évocateurs ;
– le développement d’ondes Q pathologiques sur l’ECG ; – des modifications récentes ou présumées tels des segments
ST ou un bloc de branche gauche (BBG) non connu ; – sur un examen d’imagerie, un signe sans équivoque
d’une destruction de tissu myocardique viable ou une nouvelle anomalie de cinétique segmentaire ;
– identification d’un thrombus coronaire lors d’une coronarographie (ou à l’autopsie).
On notera que les bornes et l’importance de l’augmenta‑
tion (ou diminution) ne sont pas précisées.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● la définition de l’infarctus est centrée sur la notion de lésion/nécrose myocardique, elle‑même définie par une concentration de troponine au‑delà du 99e percen‑
tile d’une population de référence ;
●
● pour renforcer la probabilité que cette lésion soit d’origine ischémique, la définition associe à la lésion myocardique des conditions de cinétique de troponine et des critères cliniques, ECG ou d’imagerie.
À quoi correspondent les types d’infarctus ?
Cette première partie de la définition est source de confu‑
sion, car elle renvoie à des situations cliniques d’infarctus très diverses. Pour y pallier, cinq types d’infarctus ont donc été proposés. Deux sont cliniques, les types 1 et 2. Trois sont totalement arbitraires, les types 3, 4 et 5.
●
● Définitions cliniques : type 1 et type 2
●
● Type 1 : IDM spontané (dit aussi sauvage/spontané, wild) en relation avec une ischémie due à une cause coronaire athéromateuse première : érosion/rupture, fissuration, dissection d’une plaque d’athérome et constitution de thrombus intracoronaire ;
●
● type 2 : lésions myocardiques avec nécrose ischémique, mais où une condition autre qu’une rupture de plaque contribue à un déséquilibre entre les besoins et les apports du myocarde — par exemple anémie, hypo tension ou hypertension, brady‑ ou tachycardie, insuffisance respi‑
ratoire, avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche (HVG). Par extension, spasme coronaire, embolie coro‑
naire ne relevant pas d’une rupture de plaque sont classés dans les types 2.
On comprend que type 1 et type 2 n’ont rien à voir avec les notions d’infarctus avec et sans sus‑décalage du segment ST. Les infarctus avec sus‑décalage sont presque toujours des types 1. Les infarctus sans sus‑décalage se partagent en fonction du contexte clinique en type 1 et type 2.
●
● Définitions arbitraires : types 3 à 5
Elles renvoient à des situations cliniques où un infarctus est très probable, mais les critères classiques ne sont pas obte‑
nus (type 3) et à des situations cliniques où l’infarctus est bien identifié, mais l’application stricte des critères classi‑
ques n’est pas pertinente (types 4a et 5).
●
● Type 3 : mort subite associée à des symptômes évoca‑
teurs d’une ischémie myocardique, accompagnée par des modifications du segment ST ou un BBG présumés récents survenant avant que les biomarqueurs aient été prélevés ou que leur concentration ait pu augmenter dans le sérum ;
●
● type 4 :
– type 4a : IDM associé à une intervention coronaire percutanée. De façon arbitraire, le seuil est fixé au‑delà de cinq fois le 99e percentile, avec comme condition associée obligatoire : des symptômes évocateurs d’ischémie et/ou des modifications ECG ischémi‑
ques ou un nouveau BBG, et/ou des critères angio‑
graphiques ou d’imagerie ;
– type 4b : IDM associé à une thrombose de stent docu‑
mentée par une coronarographie ou une autopsie dans le contexte d’une ischémie myocardique. Le seuil uti‑
lisé est le 99e percentile, associé au critère de variation de concentration ;
●
● type 5 : IDM associé à des pontages coronaires. De façon arbitraire, le seuil est fixé au‑delà de dix fois le 99e per‑
centile chez un patient dont la valeur de base était nor‑
male, avec comme condition associée obligatoire : des symptômes évocateurs d’ischémie et/ou des modifica‑
tions ECG ischémiques ou un nouveau BBG, et/ou des critères angiographiques ou d’imagerie.
Le texte accompagnant la troisième version de la défi‑
nition universelle justifie plus qu’il ne précise les critères retenus [7].
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● la première partie de la définition est source de confusion, car elle renvoie à des situations cliniques d’infarctus très diverses ;
●
● une seconde partie de la définition précise les critères de cinq types d’infarctus de mécanisme, pronostic et traitement très différents ;
●
● c’est le type de l’infarctus qui en indique la gravité immédiate et l’orientation thérapeutique. Le type d’infarctus doit donc toujours être indiqué ;
●
● les deux types les plus pertinents pour le clinicien sont le type 1 (par rupture de plaque) et le type 2 (par désé‑
quilibre entre les apports et les besoins du myocarde).
Seuls les types 1 relèvent des stratégies et traitements préconisés dans les recommandations.
Troponines HS et infarctus
Comment sont déterminées les valeurs seuils de cTn HS et à quoi correspond le 99e percentile d’une population normale ?
La valeur seuil est la valeur correspondant au 99e percentile d’une population de référence. Idéalement, la population étudiée doit être représentative de la population générale.
La valeur du 99e percentile d’un biomarqueur est la valeur au‑dessous de laquelle se situent 99 % des valeurs obtenues dans la population de référence.
Elle est difficile à établir, car les caractéristiques d’une population normale ne sont pas établies de manière consen‑
suelle. Les caractéristiques démographiques des sujets étu‑
diés devraient être connues, et des investigations devraient être réalisées pour affirmer l’absence de pathologie cardiaque.
Plus les critères de sélection sont stricts, plus la valeur du 99e percentile a tendance à diminuer. L’échantillon doit être suffisamment grand, et en théorie la population de référence caractérisée d’un point de vue cardiologique [9,10].
Pour les méthodes de dosage de cTn dites « convention‑
nelles », si l’imprécision est trop importante au 99e percen‑
tile (CV > 10 %), la concentration la plus basse avec un CV de 10 % doit être utilisée comme seuil [1,2]. Pour les méthodes de cTn HS, la valeur seuil est le 99e percentile, car par définition le CV à ce niveau est inférieur ou égal à 10 % [7].
En pratique, la valeur du 99e percentile accompagnée d’un intervalle de confiance (IC 95 %) est déterminée à par‑
tir d’une population homogène, selon la procédure recom‑
mandée par le NCCLS, en utilisant un test non paramétrique [11]. Plus la proportion de sujets avec une troponine détec‑
table est importante, plus le calcul du 99e percentile sera précis. Il faut au moins 300 sujets avec une troponine détec‑
table pour calculer un 99e percentile avec une probabilité de 95 % [12]. C’est un des points critiques des dosages de cTn HS évoqués par les sociétés savantes européennes [5].
La valeur du 99e percentile peut être impactée par l’âge, le sexe, la fonction rénale [10,13,14].
Il est recommandé de vérifier (et d’adapter éventuelle‑
ment) les valeurs de références de la méthode pour la popu‑
lation du laboratoire. Selon la norme d’accréditation ISO 15189, la vérification des intervalles de référence biolo‑
gique pourra être réalisée avec au moins 100 sujets sains (c’est‑à‑dire indemnes de douleur thoracique ou d’IDM) [15].
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● pour les méthodes de cTn HS, la valeur seuil est le 99e percentile ;
●
● la valeur du 99e percentile d’un biomarqueur est la valeur en deçà de laquelle 99 % des valeurs obtenues dans la population étudiée sont retrouvées ;
●
● selon la population de référence étudiée et pour un dosage considéré, la valeur du 99e percentile peut varier en fonction de facteurs qui doivent être iden‑
tifiés ;
●
● selon la norme ISO 15189, la vérification des inter‑
valles de référence biologique doit être réalisée sur au moins 100 sujets sains.
Quelle précision analytique à ce seuil ?
La valeur du seuil utilisé pour le diagnostic d’infarctus doit être précise. Selon les recommandations de l’ESC 2012, le CV analytique observé à la valeur du 99e percentile doit être inférieur ou égal à 10 % [7].
●
● La valeur du CV annoncée par le fabricant peut être vérifiée biologiquement, par un profil de précision : 20 mesures effectuées sur au moins deux lots de réactifs différents et avec deux calibrations différentes, sur plus de 20 jours [1]. Les données des fabricants ne sont pas toujours confirmées dans la littérature [5], d’où l’intérêt d’une confirmation locale de cette précision par les bio‑
logistes (cf. chapitre « Biologie pratique », paragraphe « Quelles sont les précautions à prendre au laboratoire lors de l’implantation d’un dosage de cTn HS ? ») ;
●
● la précision analytique peut être également appréciée par la fidélité intermédiaire (reproductibilité intralaboratoire).
Elle doit également être périodiquement vérifiée, en par‑
ticulier pour les valeurs proches du seuil décisionnel.
En raison des possibles variations interlots des réactifs, cette information doit être réévaluée au fil de l’utilisation successive des différents lots ;
●
● la justesse et l’inexactitude du dosage doivent être véri‑
fiées en se référant à la valeur obtenue avec un contrôle de qualité externe. Le choix d’une concentration la plus proche possible du seuil décisionnel doit être favorisé.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● le CV analytique observé à la valeur du 99e percentile doit être inférieur ou égal à 10 % ;
●
● le CV 10 % peut être vérifié par un profil de précision.
Existe‑t‑il d’autres seuils décisionnels ?
Dans certaines populations spécifiques, un seuil décisionnel pour le diagnostic d’IDM peut être calculé par l’intermé‑
diaire d’une courbe ROC [16]. Celle‑ci permet de déter‑
miner une concentration optimale de cTn HS en termes de
sensibilité et de spécificité clinique. Ainsi, chez le sujet âgé (> 70 ans), Reiter et al. ont montré un seuil optimal pour la cTnT HS de 54 ng/l, correspondant à environ quatre fois la valeur du 99e percentile d’une population de référence d’âge plus jeune [17]. Certains auteurs ont proposé d’utiliser le 75e percentile d’une population normale pour augmenter la valeur prédictive négative du dosage de la troponine dans le diagnostic d’exclusion de l’IDM [18,19].
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● un seuil décisionnel correspondant à un optimum spé‑
cificité/sensibilité ou à une recherche de spécificité optimale peut également être établi par l’intermédiaire d’une courbe ROC, au sein d’une population.
Quelles sont les améliorations attendues des méthodes de dosage de cTn HS chez les patients
avec douleur thoracique ?
Malgré leur excellente cardiospécificité, la critique majeure faite aux troponines évaluées par des méthodes convention‑
nelles était leur incapacité à détecter précocement un IDM ; en conséquence, le recours à un dosage de marqueur plus précoce (myoglobine, copeptine…) a été proposé. De plus, la plupart des dosages conventionnels ne permettaient pas de répondre à l’objectif analytique d’une précision inférieure ou égale à 10 % au niveau du seuil de référence recommandé par les sociétés savantes (99e percentile). Le développement des méthodes hypersensibles avait donc un double objectif :
●
● détecter plus précocement la libération de troponine après un événement ischémique ;
●
● améliorer la précision et la sensibilité analytique au seuil décisionnel [20].
Aujourd’hui, la majorité des méthodes HS répondent à l’objectif analytique et permettent, avec une précision inférieure à 10 % au seuil décisionnel du 99e percentile, de prendre en compte toute élévation proche de ce seuil avec une confiance élevée. Par ailleurs, l’augmentation de la sensibilité analytique a permis de détecter la libération de faibles quan‑
tités de troponine dès le début de la nécrose ou de la modi‑
fication de la perméabilité membranaire des cardiomyocytes [21]. En conséquence, de faibles variations de concentration peuvent être mises en évidence très précocement dès le début des signes cliniques évocateurs de syndromes coronaires aigus (SCA). La sensibilité diagnostique est donc augmentée dès l’arrivée des patients dans les services d’urgence. Ainsi, les travaux de Keller et al. [22] et de Reichlin et al. [23], confirmés depuis par plusieurs autres études, ont montré que le recours à des méthodes cTn HS (I ou T) et l’utilisation d’un seuil décisionnel au 99e percentile permettent d’améliorer la détection de l’IDM dès deux heures après l’apparition de la
douleur thoracique (augmentation de l’aire sous la courbe ROC de 0,7 à plus de 0,9). Il faut noter cependant que la valeur diagnostique des troponines HS n’est à ce jour validée que dans le contexte des douleurs thoraciques.
Toutefois, la détection de faibles concentrations de tro‑
ponine dans de nombreuses situations cliniques d’étiologie non ischémique conduit à une diminution de la spécificité du marqueur dans le diagnostic de l’IDM. Afin d’améliorer la spécificité diagnostique, la répétition du dosage et l’ana‑
lyse de la cinétique de la cTn restent donc des compléments indispensables à l’évaluation clinique et à l’ECG. Prenant en compte la précocité d’élévation de la cTn avec les méthodes HS, de nouveaux algorithmes ont été proposés en 2012 par les sociétés savantes de cardiologie pour suivre et évaluer la cinétique de troponine (cf. chapitre « Troponine HS et infarctus », paragraphe « Quel délai faut‑il respecter entre deux dosages de cTn HS ? ») [7].
En pratique/ce qu’il faut retenir : Les méthodes de dosage HS permettent :
●
● d’atteindre une précision élevée (CV 10 %) au seuil décisionnel du 99e percentile ;
●
● de détecter précocement la troponine ;
●
● d’améliorer les performances diagnostiques de la cTn pour la détection du SCA.
L’amélioration de la sensibilité se fait au détriment de la spécificité pour une mesure donnée.
Pourquoi faut‑il réaliser, même avec une cTn HS, un deuxième dosage ?
La définition de l’IDM fait appel à la mise en évidence d’une élévation et/ou diminution des valeurs de cTn circulante : cela nécessite donc au moins deux mesures, réalisées sur au moins deux échantillons sanguins prélevés idéalement à l’admission, puis trois, voire six heures après l’admission [7] (cf. Chapitre « Définitions », paragraphe « Qu’est‑ce qu’un infarctus du myocarde », sous‑paragraphe « Quels sont les critères retenus pour identifier un infarctus ? »).
Les dosages répétés de cTn HS ont un double intérêt :
●
● permettre d’exclure un IDM avec une certitude et une sécurité maximale ;
●
● affirmer un diagnostic d’IDM de type 1 avec une certi‑
tude suffisante.
Les patients suspects d’IDM sont pris en charge précoce‑
ment dans les services d’accueil des urgences, le plus sou‑
vent dans les deux heures après le début des symptômes.
Ces délais courts ne permettent pas toujours de mettre en évidence une élévation de la troponine, même avec les méthodes HS. De ce fait, une valeur de troponine en des‑
sous de la valeur seuil à l’admission n’est pas suffisante
pour exclure le diagnostic avec une sécurité suffisante, et un deuxième dosage trois heures après s’avère nécessaire.
Les recommandations de la Société européenne de cardio‑
logie sur la prise en charge des SCA non ST+ autorisent tou‑
tefois un seul dosage si les patients ont une douleur évoluant depuis plus de six heures [24]. Dans ce cas, avec une tropo‑
nine ultrasensible en dessous du seuil et en l’absence d’une étiologie nécessitant une hospitalisation, les patients peuvent être renvoyés à domicile à condition qu’ils ne présentent plus de douleur thoracique et qu’ils présentent un score de GRACE inférieur à 140. Il est à noter qu’en cas de forte suspicion dia‑
gnostique, et si le deuxième dosage est inférieur au seuil, un troisième dosage de troponine peut être recommandé, pour exclure avec une sécurité maximale un IDM.
En cas d’élévation de la troponine au‑delà de la valeur seuil lors du premier dosage et de suspicion diagnostique forte, les recommandations sur la prise en charge des SCA non ST+ laissent le choix dans la réalisation ou non du deu‑
xième dosage [24]. De façon récente, une opinion d’expert a préconisé de réaliser ce deuxième dosage quel que soit le niveau d’élévation du premier [5]. En effet, l’augmentation de la sensibilité des méthodes de dosage de troponine s’est faite au détriment de la spécificité, et plusieurs situations peuvent entraîner une augmentation de troponine au‑dessus de la valeur seuil (cf. chapitre « Élévation de troponine HS en dehors des infarctus du myocarde de type 1 », paragraphes
« Quels sont les cadres d’une augmentation de cTn HS en dehors des infarctus de type 1 ? » et « Le niveau d’élévation de la cTn HS préjuge‑t‑il de l’étiologie ? ») :
●
● des causes responsables d’un IDM de type 2 telles que l’anémie, les tachycardies ou bradycardies, l’hypo‑ ou l’hypertension, l’hypoxie [7] ;
●
● des causes multifactorielles de mécanismes indéterminés (accidents neurologiques aigus, insuffisance cardiaque, cardiopathies catécholaminergiques…) [7] ;
●
● des causes chroniques pour lesquelles la valeur seuil des troponines de nouvelles générations est au‑delà des valeurs seuils d’une population de référence « adulte saine », comme l’âge élevé, l’insuffisance cardiaque, les antécédents coronariens, l’insuffisance rénale [7,14,25].
Dans ces situations, la variation de la troponine entre deux dosages ne sera pas significative et, associée à l’évaluation du contexte clinique, permettra de ne pas conclure à un IDM de type 1 et donc de ne pas mettre en œuvre une stratégie invasive.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● un deuxième dosage de cTn HS est recommandé pour exclure ou affirmer avec certitude un diagnostic d’IDM non ST+ chez un patient se présentant dans les premiè‑
res heures après le début de la douleur thoracique.
Quel délai faut‑il respecter entre deux dosages de cTn HS ?
Les recommandations 2012 de la Société européenne de cardiologie pour la définition de l’IDM préconisent de réa‑
liser un deuxième dosage entre la troisième et la sixième heure si on a recours à un dosage de cTn conventionnel, et à la troisième heure en cas de cTn HS [7]. Les recom‑
mandations 2011 pour la prise en charge des syndromes coronaires aigus non ST+ préconisent quant à elles un deu‑
xième dosage à la troisième heure, voire un troisième à la sixième heure si la probabilité d’IDM est importante [24]. Il est possible de se référer à un modèle proposé dans le travail synthétique de Thygesen et al. sur l’utilisation des dosages HS (Fig. 2, d’après Thygesen et al. [5]). Cet algorithme est basé essentiellement sur les travaux obtenus avec la cTnT HS. En conséquence, les autres méthodes HS doivent être validées dans des études cliniques prospectives pour établir leurs performances et vérifier l’efficacité diagnostique des cinétiques recommandées en 2012 [7].
Récemment, une étude a évalué l’intérêt d’un deuxième dosage à la première heure après l’admission en utilisant la cTnT HS à des valeurs seuils et des variations de valeurs entre h0 et h1 différentes suivant que l’on veuille exclure ou affirmer l’IDM. Les résultats sont très prometteurs, mais cette étude ne permet pas à elle seule de préconiser une modification des délais entre les deux dosages [26].
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● le délai de trois heures entre deux dosages de tropo‑
nine dans le contexte de douleur thoracique avec sus‑
picion de SCA est suffisant lorsqu’on a recours à une méthode HS ;
●
● de nouveaux algorithmes avec des délais plus courts ont été proposés et nécessitent d’être confirmés par d’autres études.
Quand une variation de cTn HS devient‑elle significative ?
Deux types de variations concourent à la variation totale d’un résultat biologique. Ce sont :
●
● la variation due au sujet lui‑même (variation biologique ou CVi) ;
●
● la variation analytique (CVa).
La variation limite entre deux résultats chez un sujet sain et/ou stable peut être évaluée par le taux de changement cri‑
tique (TCC) [équivalent au reference change value ou RCV des Anglo‑saxons] :
TCC = 2½ × Z × (CVa2 + CVi2)½
Z représente un score de probabilité (Z = 1,96 pour une significativité de 95 %) [27]. Ce calcul considère comme négligeable la variation préanalytique. Le TCC est la limite de variation acceptable entre deux résultats chez un sujet normal cliniquement stable. Des variations supérieures au TCC peuvent être considérées comme cliniquement significatives.
Avec les méthodes conventionnelles, la concentration de troponine n’était quantifiable que sur une minorité de sujets sains : la variation biologique était alors considérée comme négligeable, car pour la plupart des méthodes, la valeur usuelle de la troponine était non quantifiable, c’est‑à‑dire trop peu différente de la valeur de la LoD.
Pour les méthodes HS, la variation biologique n’est plus négligeable. Ainsi, Wu et al. ont étudié les variations biologiques à court terme (within‑day) et à long terme (between‑day) de la cTnI HS (méthode Singulex®) chez des sujets sains [28]. Ces auteurs ont montré que la cTnI pos‑
sède une variation intra‑individuelle faible et une variation interindividuelle importante, c’est‑à‑dire que l’individualité de la cTnI est importante. La même observation a été faite pour la troponine T avec la méthode cTnT HS [29]. Les TCC à court terme des cTnI HS mesurées par les techniques Architect, Siemens Vista, Access 2 Beckmann et Siemens Centaur sont d’environ 50 % [29]. Cependant, Goldberg et al. ont évalué à 82 % le TCC de la cTnI HS Architect [30] chez des patients présentant de faibles valeurs de cTnI HS de base. Le TCC de la cTnT HS varie de 38 à 58 % en
fonction des études [29,31]. Une seule étude s’est intéressée à la valeur du TCC chez les patients coronariens stables, et le TCC est du même ordre de grandeur [32]. Il est à noter que le calcul du TCC peut s’appliquer à des variations rela‑
tives (en ng/l) ou absolues (en %) (cf. chapitre « Troponines HS et infarctus », paragraphe « Faut‑il utiliser une variation absolue ou relative de cTn HS ? L’absence de variation éli‑
mine‑elle un IDM de type I ? »). Une liste synthétique des premiers travaux sur les TCC des troponines hypersensibles a été proposée par Apple et Collinson [3]. Ces travaux com‑
mencent à développer les concepts nécessaires à l’interpré‑
tation des antériorités des résultats de la cTn HS avec un modèle de variation.
Faut‑il utiliser une variation absolue ou relative de cTn HS ? L’absence de variation élimine‑t‑elle un IDM de type I ?
Les recommandations sur l’utilisation de la troponine pré‑
conisent l’utilisation du seuil au 99e percentile et l’évalua‑
tion de la cinétique (variation croissante ou décroissante) [7]. Le niveau des variations n’a pas été évalué avec toutes les méthodes de dosage. Le calcul de la variation peut s’exprimer :
●
● soit en valeur absolue (cTn H3‑cTnH0, exprimée en ng/l) ;
●
● soit en valeur relative (delta % = (cTnH3‑cTnH0)/
cTnH0, exprimée en %).
Fig. 2 Algorithme pour le diagnostic positif de syndrome coronarien aigu (d’après Tate et al. [4])
Le choix d’une variation en valeur absolue permettrait de moduler l’interprétation en fonction de la concentration initiale en cTn HS. En effet, en valeur absolue, la variation peut être largement supérieure au TCC (% de changement lié à la variabilité biologique et analytique) si la concentra‑
tion initiale de cTn est très basse. En revanche, elle est très inférieure au TCC si cette première concentration est élevée (Fig. 3). On comprend aisément qu’il est difficile d’obser‑
ver des augmentations supérieures à 50 % dans des zones de concentration initiales largement supérieures au seuil du 99e percentile.
Reichlin et al. ont ainsi montré qu’en renouvelant le dosage de la cTn deux heures après l’admission, l’utilisation de la variation absolue était plus pertinente que la variation relative avec les dosages cTnT HS Roche (variation abso‑
lue décisionnelle = 7 ng/l) et cTnI US Siemens (variation absolue décisionnelle = 20 ng/l) [33]. Ces résultats ont été confirmés par Mueller et al. avec la cTnT HS, et un délai de six heures entre les deux prélèvements (variation absolue décisionnelle = 7 ng/l) [34]. De même, Wildi et al. montrent avec les cTnI HS Vista et Beckman une supériorité des variations absolues sur les variations relatives, en particu‑
lier chez les patients se présentant précocement suite à la douleur thoracique [35]. Cependant, avec d’autres méthodes de dosage, l’utilisation de la variation relative peut s’avé‑
rer efficace. Ainsi, Keller et al. ont montré avec la cTnI HS Architect qu’une variation relative de 30 % associée à une valeur de cTnI HS supérieure au 99e percentile possède une spécificité quasi parfaite (98 %) malgré une sensibilité moyenne (56 %) dans le diagnostic de SCA [36].
Pour les cTn HS, en première intention, une valeur de troponine basse, inférieure au 99e percentile, et une variation
de troponine inférieure au TCC permettraient d’exclure une atteinte cardiaque aiguë. Cependant, le raisonnement en variation absolue semble plus facile à manier pour les cli‑
niciens. Il a été montré récemment qu’un dosage de cTnT HS, répété à trois ou six heures, est aussi efficace pour inclure ou exclure le NSTEMI (variation absolue décision‑
nelle = 7 ng/l à 3 h, = 9 ng/l à 6 h) [37].
La valeur diagnostique de la variation de cTn et son calcul (en delta % et en valeur absolue) sont donc à défi‑
nir pour chaque méthode de dosage. De plus, en absence de standardisation des protocoles, les études de validation clinique restent à faire pour optimiser le choix du délai et l’interprétation de la cinétique.
Il existe de nombreuses pathologies où un dommage car‑
diaque se traduit par une valeur de la troponine au‑delà de la valeur seuil du 99e percentile. Cette situation, déjà décrite avec les troponines conventionnelles [38], est encore plus fréquente depuis l’introduction des cTn HS, à cause de
« l’effet zoom » sur les valeurs faibles et le gain de précision apporté. La différenciation entre une variation aiguë (plutôt évocatrice d’un événement coronarien aigu) et une éléva‑
tion chronique (plutôt évocatrice d’une atteinte cardiaque chronique) n’a pas été définitivement validée. Il importe de noter que des profils d’évolution de la troponine compa‑
rables à ceux observés dans les IDM peuvent être retrouvés dans des pathologies différentes, comme indiqué par Wu [39], et que toute variation de troponine doit impérative‑
ment être interprétée dans son contexte clinique (Fig. 4).
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● la significativité des variations entre deux mesures de cTn est fonction de la méthode utilisée ;
●
● les seuils de variation indiqués par les sociétés savantes reposent sur des données bibliographiques parcellaires ;
●
● ces seuils de variation doivent être validés pour cha‑
que méthode de dosage HS.
Valeurs élevées de cTn HS et taille de l’infarctus
Plusieurs travaux ont montré que les concentrations de cTnT HS sont directement liées à la taille de l’infarctus et à l’extension des lésions coronariennes, que ce soit chez les patients avec [40,41] ou sans sus‑décalage du seg‑
ment ST [42]. Les mêmes auteurs ont montré des résultats similaires avec la cTnI HS, avec une corrélation signifi‑
cative (r = 0,67, p < 0,001) [43]. La valeur de cTnT HS à la 24e heure était significativement corrélée à la taille de la nécrose, objectivée par la libération cumulée de CPK sur 48 heures (r = 0,86, p < 0,001) [41].
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● le taux de changement critique (TCC) indique la limite supérieure de variation acceptable entre deux mesures chez un sujet sain. Il varie avec le dosage de cTn HS considéré ;
●
● le TCC s’applique aux valeurs de cTn HS inférieures ou égales au 99e percentile ;
●
● pour l’ensemble des dosages de cTn HS, le TCC est d’environ 50 %. Une variation relative supérieure à 50 % des concentrations observées au niveau du 99e percentile doit être considérée comme significative.
Un seuil de variation en valeur absolue peut présenter un avantage en termes de classification des patients ;
●
● les dosages de cTn HS sont des tests à forte indi‑
vidualité, pour lesquels la notion de cinétique indivi‑
duelle est plus informative que la référence à des valeurs usuelles.
Si les concentrations de cTn obtenues avec une méthode HS s’élèvent plus précocement que la méthode convention‑
nelle dont elle découle, le délai d’apparition du pic plasma‑
tique (aux alentours de 18 à 24 heures) et la cinétique de décroissance sont également les mêmes.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● les valeurs de cTn HS sont corrélées à la taille de l’in‑
farctus ;
●
● la cinétique de décroissance de la cTn HS est la même que celle observée avec la méthode conventionnelle correspondante.
Élévation de troponine HS en dehors des IDM de type 1
Quelle est la signification physiopathologique d’une élévation de cTn HS ?
Dans le cardiomyocyte, il existe deux pools de troponine. Le premier pool, cytosolique est composé de troponine libre I (minoritaire) et T (majoritaire et correspondant à environ
8 % de la troponine totale). Le second pool de troponine, composé de trois sous‑unités de troponine I, T et C, est lié au complexe contractile (complexe actine–myosine–tropo‑
nine). Pour mémoire, seules les isoformes cardiaques des troponines I et T sont présentes dans le tissu myocardique.
En cas d’ischémie myocardique, la troponine libre cytoso‑
lique peut être libérée en premier. En cas d’ischémie intense et/ou prolongée, la cellule se nécrose, la troponine libre cytosolique est entièrement libérée, le système contractile se dissocie et/ou est détruit, et la troponine « complexée » est elle aussi libérée.
Aux nombreuses formes de troponines (complexes binaires, ternaires) retrouvées dans la circulation peut s’ajouter une hétérogénéité supplémentaire résultant de l’action de différentes protéases [44]. En pratique, seules les isoformes cardiaques de troponine I et T, sous forme libre ou complexée, sont quantifiables.
Avec les méthodes de dosage conventionnelles, seules les élévations importantes étaient quantifiables, celles qui corres‑
pondent à la nécrose de cardiomyocytes, sans préjuger de son type (cf. classification de l’IDM). Avec les méthodes HS, la libération de la seule troponine cytoplasmique pourrait être quantifiée [7] (cf. chapitre « Élévation de troponine HS en Fig. 3 Représentation graphique des variations relative et absolue, calculées à partir de deux valeurs V1 et V2. L’absence d’équivalence entre les deux calculs est objectivée dans les valeurs basses (variation absolue supérieure à la variation relative) et les valeurs élevées (variation relative supérieure à la variation absolue)
dehors des infarctus du myocarde de type 1 », paragraphe
« L’élévation de cTn HS peut elle être le reflet d’une souf‑
france sans nécrose ? »).
Si en théorie seules les isoformes cardiaques de tropo‑
nine sont mesurées et les interférences avec les isoformes musculaires absentes, la réalité est peut‑être plus compli‑
quée. En effet, une étude récente vient de rapporter l’ini‑
maginable : la réexpression au niveau musculaire, dans des myopathies congénitales, d’une forme atypique de troponine T interférant avec le dosage de la cTnT HS [45].
Il s’agit néanmoins d’une condition exceptionnelle et faci‑
lement identifiable cliniquement.
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● il existe deux pools de troponine dans le cardiomyocyte : un pool cytosolique et un pool lié au complexe contractile ;
●
● il existe une grande hétérogénéité des formes circu‑
lantes de cTn.
L’élévation de cTn HS peut‑elle être le reflet d’une souffrance sans nécrose ?
Avec les méthodes HS, les élévations importantes mais aussi les faibles libérations de troponine (troponine possiblement d’origine cytoplasmique) contemporaines des souffrances myocardiques sans nécrose pourraient être détectées. Pour l’instant, l’opinion dominante reste que les augmentations de troponine correspondent à la nécrose de cellules myo‑
cardiques. L’hypothèse d’une libération de troponine sans nécrose myocardique au cours de l’ischémie myocardique a été suggérée expérimentalement [46], chez des patients avec angor d’effort chronique stable et traités, mais aussi des sujets sains [47]. Une fois de plus, cette souffrance peut être liée à une affection cardiaque coronaire, cardiaque non coronaire ou extracardiaque [7]. Dans toutes ces situations, l’élévation de la cTn est associée à un pronostic péjoratif.
Parmi les causes non coronaires, les dernières recom‑
mandations de la Société européenne de cardiologie consi‑
dèrent l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque, les Fig. 4 Classification des élévations de concentration anormalement élevée de troponine. AVC : accident vasculaire cérébral ; HVG : hypertrophie ventriculaire gauche
tachycardies ou bradycardies extrêmes, l’embolie pulmo‑
naire et les myocardites comme des causes fréquentes d’élé‑
vation de la troponine HS [7].
Enfin, des études récentes ont rapporté une possibilité d’élévation de cTn dans des circonstances différentes que la suspicion d’IDM : chez les patients à risque d’athérosclé‑
rose par exemple. Là encore, cette élévation de cTn est péjo‑
rative, et il existe lors du suivi un risque accru de mortalité, d’IDM mais aussi d’insuffisance cardiaque [48].
En pratique/ce qu’il faut retenir :
●
● une élévation de cTn HS peut correspondre à une nécrose ou une souffrance des cardiomyocytes ;
●
● cette élévation est péjorative.
Cela ouvre un autre champ d’application potentiel : la stratification pronostique chez des populations à risque.
Quels sont les cadres d’une augmentation de cTn HS en dehors des infarctus de type 1 ?
En dehors des infarctus de type 1, on peut classer les concen‑
trations élevées de troponine en quatre autres grands cadres (Fig. 4, Tableau 2) :
●
● Les infarctus de type 2 en rapport avec un déséquilibre entre les apports et les besoins du myocarde en oxygène à un moment donné (mismatch). Ce déséquilibre peut être modeste si le myocarde est déjà fragilisé par une patho‑
logie chronique (myocardiopathie ischémique, valvulaire, hypertensive, diabétique…). Les principales causes sont les situations cliniques qui intègrent une anémie sévère, une hypotension ou une hypertension, une hypoxie, un trouble du rythme rapide ou très lent, une augmentation brutale des besoins du myocarde, ces facteurs étant le plus souvent associés (par exemple lors de l’effort extrême, sepsis, OAP, état de choc…). On comprend que la plupart des augmentations de troponine au décours d’une chirur‑
gie non cardiaque s’inscrivent dans le cadre des infarctus de type 2. La définition universelle de l’infarctus indique clairement qu’un infarctus de type 2 par mismatch est possible même avec des coronaires normales ;
●
● les nécroses myocardiques qui, sans ambiguïté, ne relèvent pas d’une ischémie myocardique. On ne parle alors plus d’infarctus, mais de « lésion myocardique ». On trouve dans ce cadre : traumatisme cardiaque, inflammation du myocarde (myocardite), toxicité (chimiothérapie) ;
●
● un autre cadre correspond aux situations cliniques qua‑
lifiées de mixtes ou indéterminées, car il est possible qu’une ischémie myocardique participe indirectement à
Tableau 2 Les quatre types de situations « aiguës » d’augmentation des concentrations sériques de troponine Ischémie myocardique de type 1 Rupture de plaque
Formation de thrombus dans la lumière d’une artère coronaire Ischémie myocardique de type 2 en relation
avec un déséquilibre entre les apports et les besoins Tachycardies et bradycardies
État de choc (cardiogénique, septique, hypovolémique) Détresse respiratoire aiguë
Anémie sévère
Hypertension sévère avec ou sans hypertrophie ventriculaire gauche Cardiomyopathie hypertrophique
Dissection aortique, valvulopathie aortique (IA, RA) sévère décompensée Atteinte myocardique non ischémique Contusion cardiaque, ablation, pacing, choc électrique
Agent cardiotoxique (ex. : herceptine, anthracyclines) Myocardite
Myolyse musculaire systémique Atteinte myocardique multifactorielle
ou indéterminée Décompensation d’une insuffisance cardiaque
Myocardiopathie de stress (Tako‑Tsubo) Embolie pulmonaire sévère
Sepsis et toutes détresses sévères justifiant d’une réanimation Insuffisance rénale
Accident neurologique sévère (ischémique, hémorragies sous‑arachnoïdiennes) Pathologies infiltratives (amylose)
Exercice intense IA : insuffisance aortique ; RA : régurgitation aortique.
