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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Maeck, M. (1974). Synthèse et réactivité de quelques précurseurs potentiels de la 2,3-didéshydropyrazine (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/214605/1/e02610da-b2eb-4aed-a309-dd41f6bb8b73.txt
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UNIVERSITE ilBRE DE BRUXELLES Faculté des Sciences
... .... -
Service de Chimie Organique
SYNTHESE ET REACTIVITE DE QUELQUES PRECURSEURS POTENTIELS DE LA
2,3- DIDESHYDROPYRAZINE
Thèse présentée pour l'obtention du grade de Docteur en Sciences chimiques
Maurice
19 74
MAECK
Service de Chimie Organique
REÇU le 2 -I AVR. 1974
Sépr...
SYNTHESE ET REACTIVITE DE QUELQUES PRECURSEURS POTENTIELS DE LA
2,3- DIDESHYDROPYRAZINE
Thèse présentée pour l'obtention du grade de Docteur en Sciences chimiques
Maurice MAECK
19 74
transitions en H.M.N. du proton .•
qu*il nous a dispensé et l'accueil qu'il nous a réservé dans ses laboratoires.
Ce travail a été réalisé sous la direction de Monsieur R. PROMEL. Nous tenons à lui exprimer toute notre gratitude pour 1 * indépendance qu'il nous a accordée et pour la confiance qu'il nous a témoignée au cours du développement de ce travail ; son habilité à concilier des points de vue pctrfois très diverge nts restera pour nous un modèle de diplomatie éclairée.
C'est avec un réel plaisir que nous remercions les chercheurs du groupe de chimie hétérocyclique qui ont travaillé en même temps que nous au laboratoire. Ils ont su y créer \in climat de sympathie dont nous conserverons le meilleur souvenir.
Nous adressons nos remerciements à toutes les personnes qui, à titres divers, nous ont permis de mener ce travail à bien.
Nous exprimons enfin notre reconnaissance au
Ponds Nationaa de la Recherche Scientifique qui nous a
accordé son appui.
Nous avons étudié quatre méthodes de formation possibles de la 2,3 - didéshydropyrazine :
1) la décomposition thermique d*un benzènediazonium-caorboxylate, méthode préconisée par FRIEDMAN et LOGULLO, ne put être
véritablement mise à profit dans le cas de la pyrazine du fait de l'instabilité du sel de diazonium. Nous n'avons pu isoler pratiquement que le produit d'hydrolyse : l'acide 3-hydroxy- pyrazinoxque •
Col ' COOH -- --- HNO i R- ONO
OH
COOH
(90%)
2) l'oxydation de la 1-amino-v-triazolo[4,5-1^ pyrazine devrait conduire à la 2,3-didéhydropyrazine, tout comme l'oxydation de 1-amino-v-triazolopyridines conduit aux 2,3- ou 3,4-didéshydro- pyridines* De nombreux obstacles d'ordre expérimentad nous
empêchèrent de mener à bien la préparation du précurseur.
En élargissant la gamme connue des tétrazolofl,5-a]pyrazines, nous avons cependamt pu mettre au point une synthèse tout à fait nouvelle, et fort commode de surcroît, d'une 2-phényl-v- triazolO[4,5-b3pyrazine. L'extention de ce procédé à la
synthèse de v-triazolo (4,5-1^ pyrazines diversément substituées en position 2 a été abordée.
Nous avons également formé un nouveau système hétérocyclique d'une remarquable stabilité , la ditétrazolofl,5-az5’tl*-c pyrazin^.
fsj— N Kl— N
N —N H-N
restées infructueuses, du l,2,3-thiadiazolo[4,5-l3 pyrazine-1,1- dioxyde. Un résultat intéressant, obtenu au cours de l*étude d*un des schémas, est la formation d*un chlorure de sulfènyle
(Ar-SCl), composé dont le groupement fonctionnel n* avait
jamais été fixé, semble-t-il, sur un système N-hétéroaromatique Nous avons entamé l*étude de la réactivité de ce composé.
4) la possibilité d’une élimination photochimique de deux atomes d’iode aux dépens de la 2,3-diiodopyrazine retint finalement notre attention. L’expérience ne fut mcuLheureusement pas favorable : un seul atome d’iode se détache par irradiation ultraviolette.
---
CH^OH ( env. 30% )
Chap. I ; Introduction et but du travail 1 Chap, II : Choix des méthodes de formation
de la pyrazyne 21
Chap. III ; Décomposition thermique d'un sel de l'acide pyrazine-3-
diazonium-2-carboxylique 18 et 76 Chap, IV : Oxydation de la 1-amino-v-
triazolo[4,5-bjpyrazine 30 et 32
Chap, V : La décomposition du 1,2,3-thia- diazolo [4,5-^ pyrazine-1,1-
dioxyde 60
Chap, VI ; La photolyse de la 2,3-
diiodopyrazine 72 et 113
Partie expérimentale : 76
acide 5-amino-l-benzyl-v-triazole-4carboxylique 100
acide 3-chloropyrazinoïque 79
acide 3-hydrazinopyrazinoîque 80
acide 3-hydroxypyrazinoïque 79
5-amino-l-benzyl-v-triazole 101
5-amino-l-benzyl-v-triazole-4-carboxamide 100
2-amino-3-chloropyrazine 83
2-amino-3,5-dibromopyrazine 88
éiminomcilonate d'éthyle 78
aminomcilondiamide 79
2-araino-3-mercaptopyrazine 86
2-p-aminophényltriazolo[4,5-^ pyrazine 99
2-aminopyrazine 83
2-benzylaraino-3-benzylidènehydrazinopyrazine 8 5 1- benzyl-5t6-diméthyl-v-triazolo [4,5-^ pyrazine 102 2- benzylidènehydrazino-3-chloropyrazine 84 8-benzylidènehydrazinotétrazolo[^l, 5-â[| pyrazine 90
2-benzylthio-3-chloropyrazine 108
2-benzylthiopyrazine 107
8-benzylthiotétrazolo[l,5-^ pyrazine 109
2-carbamoyl-3-hydroxypyrazine 79
2-chloro-3-hydrazinopyrazine 84
2-chloro-3-mercaptopyrazine 103
2-chloropyrazine 82
(3-chloro-2-pyrazinesulfènyl)hydrazine 111 N-(3-chloro-2-pyrazinesulfènyl)morpholine 110
8~chlorotétrazolo ^1,5-^ pyrazine 88
chlorure de 3-chloro-2-pyrazinesulfènyle 109
2,3~dichloropyrazine 83
1,4-diformyl-2,3,5,6-tétrahydroxypipérazine 82
2,3-diiodop3rrazine 113
disulfure de 3-chloro-2-pyrazinyle 104
ditétrazolo[l,5~a:5 *,1pyrazine 91
8-( 2-éthoxycarbonylhydrazino ) tétrazolof 1,5-^ pyrazine 93
2-hydroxy-3-méthylthiopyrazine 106 8-p-hydroxyphénylazotétrazolo j^l, 5-â] pyrazine 95 2-p-hydroxyphényl-v-triazolo [4,5-3 pyrazine 95
8-hydroxytétrazolo{l,5-a]pyrazine 102
nitromaüLonate d‘éthyle 78
2-p-nitrophényl-v-triazolo|4,5-1^ pyrazine 98 2-phényl-v-triazolo ^,5-b] pyrazine 97
l»4,6,9-tétraazathianthrène 112
2,3,5 f 6-tétrachloro-l,4-diformylpipérazine 82
8-(2-p-tolylsul£onylhydrazino)tétrazolo|^l,5-cQpyrazine 94
CHAPITRE I : INTRODUCTION ET BUT DU TRAVAIL .
I) AT3mes, hétarynes : L'imposante somme de travaux, tant ... expérimentaux que théoriques, déjà consacrée aux arynes rend certainement superflue toute présentation détaillée de cette classe d'intermédiaires réactionnels (1) (2) «
Il nous suffira de rappeler certaines conventions d'écriture :
La structure (A) présente de 1,2-didéshydrobenzène (î= benzyne) comme un biradicaü. à orbitales demi-pleines situées dans le plan du cycle aromatique. Les structures (Ba) et (Bb)
introduisent un raffinement; la multiplicité de l'intermédiaire.
Cette notion rend compte de 1'interaction qui prend naissance entre deux électrons localisés dans deux orbitales dont le recouvrement n'est pas négligeable. Une telle interaction favorise très généralement la forme à multiplicité la plus
faible, soit (Bb), ce qui, en adoptant le graphisme conventionnel habituel en Chimie Organique, conduit à la représentation (Ca) ou (Cb) du benzyne selon l'importance accordée à 1'interaction liante évoquée plus haut.
Des deux formes mésomères (Ce) et (Cd), la dernière seule
justifie le terme générique "aryne" de par la présence d'une
triple liaison (souvent appelée "pseudo-triple liaison").
Quelques didéshydroarènes étudiés : (l) (2) (didéshydroarènes » homo-êirynes » arynes)
F
Quelques didéshydrohétarènes étudiés s (l) (3)
%
(didéshydrohétarènes » hétéro->arynes » hétarynes)
V
II) Etat de la littérature : Six allusions plus ou moins
explicites à la 2 , 3 -didéshydro-
pyrazine (= pyrazyne) peuvent être relevées dêins la littérature.
Pour les besoins de la discussion, nous grouperons ces travatix selon deux catégories.
bes études expérimentales :
Le dépouillement du spectre de masse de l*anhydride phtalique faisant apparaître un signal de masse égale à celle du benzyne
(dû à la perte de CO et CO2), certains auteurs se sont attachés à l'étude détaillée de la pyrolyse en phase gazeuse de divers anhydrides d*o-diacides (4) (5)* Le cas de l'anhydride
phtatlique se révèle relativement simple à interpréter si on se reraérore le comportement habituel du benzyne vis-à-vis du benzène et si on tient compte des hautes températures
atteintes au cours de la pyrolyse (600 à 900 ®C) (4) (6) ,
divers
hydrocéirbures
(855^ , 690°)
(Ro/ 400 >
La formation du biphényle ^ '
et du benzocyclooctatétraène (suite à une réaction de cyclo-
éuidition) n'est pas sans rappeler le comportement d'un
intermédiaire carbénoide (2), tandis que le dernier hydro
carbure isolé à 40 ®C permet de ranger le benzyne parmi les diènophiles les plus puissants.»
Deux études de la pyrolyse de l’amhydride 2,3-pyrazine- dicarboxylique furent publiées la même année :
a) Pyrolysé seul , sous pression réduite, cet anhydride conduit à un mélange sensiblement équimolaire de maléonitrile et de fumeuranitrile (7) •
L'intervention de la pyrazyne, bien que non étayée expérimenta
lement, s'impose à l'esprit par l'aisance avec laquelle elle permet de justifier la composition du mélange réactionnel.
Les étapes (a) et (b) de la transformation sont à
rapprocher des résultats obtenus par GAVA et BRAVO (8) :
b) Pyrolysé en présence de benzène, l'anhydride 2,3-pyrazine- dicarboxylique fournit une faible quantité du produit
d'insertion, à savoir la 2-phénylpyrazine (4) :
de la présente éventuelle des dicyanoéthylènes (cf page 4)«
Deuis ces conditions, la conclusion suivante nous paraît fort hâtive :
" Pyrazine-2,3-dicarboxylic euihydride gave ••••• a small but definite amount of phenylpyrazine vith benzene,
est2Ü3lishing the formation of pyrazyne "•
Au cours de l'étude quantitative de substitutions nucléophiles effectuées sur la 2-fluoropyrazine (9) RUTNER et SPOBRRI
n'excluent pas à priori la participation éventuelle de la pyrazyne.
F hillL H CW3OH
NUH s NH3 , CH3NH2 , C5H3-^H2NH2 , NaN3 ...
2-fiuoropyrazine 1,07 N 2-chloropyrazine NaOH 1,07 N
temps de l/2 vie 26 ®C 42,7 minutes 24 ®C env. 19 jours Ils ne retiendront cependant pas cette hypothèse.
L'argumentation présentée est fondée sur le tableau ci-dessus,
obtenu lors de l'hydrolyse comparée des 2-fluoro- et 2-chloro-
pyrazines. La plus greuide mobilité de l'atome de fluor est
associée, deins l'esprit des auteurs, à une première étape
réactionnelle déterminante constituée par l'addition du
nucléophile :
AEn - addition élimination normale
( 10 )
AEa s addition élimination anormale
Or, le mécanisme habituellement responsable de la formation d’une (hét)eœyne débute paœ l’arrachement d’un proton au
cycle aromatique ( * réaction d’élimination - addition =s EA) i
De cette étude, nous préférerons retenir, plutôt que des spéculations d’ordre méceuiistique, le choix des solvants utilisés par les auteurs : l’eau ou le méthanol* Ces deux
solvants reprotonnent très efficacement les carbanions usuels et plusieurs exemples d’inhibition totale d’un mécanisme EA par l’éthanol sont signcaés dans la littérature (11) (12),
B) Les études théoriques t
L’étude théorique des didéshydro(di)azines en générêil, et de la pyrazyne en particulier, se heurte au délicat problème de
l’évaluation quantitative des énergies mises en jeu lors de 1’interaction de plusieurs orbitales non liantes adjacentes.
Une tentative de rationêilisation de la réaction de Chichibabin motivera la première étude en ce domaine (13) :
NaNHz NHj (85%)
N T>MF 0
L‘intervention d*une hétaryne pourrait rendre compte de l'absence complète des 3- et 4-amino-pyridineso Citons les auteurs :
" A unique situation occurs in the formation of 2,3-dehydro- pyridine. Here the sp carbon orbitals are coplaneir with the O sp2 hybrid orbital containing the nitrogen lone pair, and a deloccilized MO System may be formed by alloving the three sp2 orbitals to interact. This leads to a stabilized
reaction intermediate in which the lowest électron density of the aryne-sp System occurs at the position adjacent to the O nitrogen atom
( les quatre électrons du système £œyne-sp2 sont répartis selon les valeurs mises entre parenthèses) La 2,3-pyridyne serait le siège d'une interaction lieuite
(évaluée à 0,4 ) évidemment absente dans la 3,4-pyrid3aie.
La formation exclusive de la 2,3-pyridyne justifierait l'absence de 4-aminopyridine dans le mélange réactionnel tandis que la répartition électronique au sein de l'intermédiaire serait responsable de l'attaque exclusive de l'amidure (ou de
l'ammoniac) sur la position la plus proche de l'atome d'azoteo La méthode de Ccilcul utilisée peir JONES et BEVERIDGE (ci-dessus) présente un grave défaut : elle se concentre exclusivement sur l'interaction entre trois orbitales et néglige les
réarrangements inévitables des systèmes if et O" de la molécule parente, résultant du départ formel de deux atomes
d'hydrogène. Un calcul mené par la méthode E.HoT. (14) conduit aux valeurs reproduites ci-dessous :
( les valeurs portées dans la troisième colonne
représentent la perturbation énergétique subie par la molécule parente suite à la formation d'une pseudo
triple liaison, la formation du benzyne étant prise
comme référence )
énergie totale (eV) énergie totale (eV) A
( (H,20) - 492,58 0 - 527,06 0,000
, (^2?)
(3,77) - 499,77 —
—f39îJ>
<‘^55) - 500,60 — —
S N
(330
(3,98) - 506,74 û - 545,55 4,33
S 1 Ü (Vil) (V^ii) - 507,55 «Ü - 545,55 3,52
Il
(5 5-5) - 507,87 ] - 546,61 4,26
10 - 505,43 0:) - 546,24 6,33
( les densités électroniques totales sont reproduites entre parenthèses )
^ réf, (15)
Il s’ensuit que, dans la série des diazines, la déstabilisation subie par la molécule paurente augmente lorsqu’un atome d’azote cyclique se trouve à proximité immédiate de la pseudo-triple liaison* Les distributions électroniques calculées pour la 2,3- et la 3,4-pyridyne recoupent qualitativonent les veaeurs présentées par JONES et BBVBRIDGE (cf* page 7)* Ces mêmes distributions électroniques sont confirmées par YONEZAWA et coll. (16) à l'aide d'une méthode du type SCP MO* D'autre part,selon ces auteurs, l'interaction entre le doublet non liant et la pseudo-triple liadson serait responsable de l'augmentation de l’énergie de la transition n-ff^ prise
comparativement à celle de la mono- ou diauzine correspondante*
L'augmentation est plus importante pour la 2,3-pyridyne que pour la 3,4-pyridyne* En conclusion de leur étude, YONEZAWA et coll* prévoient, en accord avec HOFFMANN (méthode EHT), un contenu énergétique moindre pour la 3,4-pyridyne que pour la 2,3-pyridyne ce qui, loin de les réjouir, motive partiellement une révision de leurs hypothèses de traved.1 I
( note 32 en fin d'article)*
Si l'influence d'im atome d'azote intranucléaLire sxu* la
polarisation d'une pseudo-triple liadson ne donne guère lieu à discussion, le problème de la déstabilisation
éventuelle d'un intermédiaire aryne par l'interaction de la pseudo-triple liaison avec un doublet non liant reste
confus et la ferme prise de position de HOFFMANN ne semble pas à l'abri de tout critique î (17)
*» The extended Huckel method (EHT) is obviously open to ail the criticisms ^plying to the usual HMO method; it is therefore not surprising that it gives hopelessly inaccurate resiüts, the C€CLculated beats of atomisation being in error by huge amounts and the predicted charge distributions being entirely unrealistic* Such a
calculation
o***«is worthless as a procedure for
predicting the structures or Chemical behavior of
molécules, and the résulta of such calculations, many
of wich hâve unfortunately found their way into print,
must be regarded eis meaningless ”o
III) But du travail :
Bien que relativement nombreux, les résultats des études expérimentales consacrées à la
réactivité des hétar3mes ne permettent pas d'adopter \ine position trcinchée dans le débat théorique exposé au cours du paragraphe précédent. Les faibles rendements obtenus
lors de l'interception des 2,3-pyrid3nie et 2,3-quinoléyne (l) peuvent refléter soit une greinde instabilité (et t3?ès faiible sélectivité) de l'intermédiaire hétaryne, soit une grande énergie d'activation exigée lors d'une étape réactionnelle antérieure à la formation de l'aryne*. Ce dernier point sera repris et discuté lors du choix des méthodes de formation de la 2,3-didéshydropyrazine,
Au cours du présent travail, nous nous sommes attachés à produire la 2,3-didéshydropyrazine. Celle-ci, de part la présence de deux doublets non liauits capables d'interactions fortes avec la pseudo-triple liaison, se trouve placée à l'une des extrémités de toute séquence de stabilité
établie pour la série des didéshydrodiazines. De ce fait même, l'étude expérimentale de la 2,3-didéshydropyrazine
est susceptible de fournir la réponse la plus nette.
L'autre extrémité de la séquence est occupée par la
4,5-didéshydropyridazine et un travedl sirailedre au nôtre, centré sur cet intermédiaire, est poursuivi actuellement dans notre laboratoire.
voir cependant (18) pour un résultat expérimental en
faveur de la première alternative.
CHAPITRE II : CHOIX DBS METHODES DE FORMATION DE LA PYRAZYNB .
L'éventail des méthodes de formation d'arynes (l) (2) permet de fedre un choix critique sans que celui<-ci se
réduise à une ou deux possibilités*
Four les besoins de la cause nous distinguerons deux grandes catégories de réactions basées respectivement
• sur l'élimination en 1»2 de substituants indépendants - sur la dégradation de systèmes cycliq[ues condensés «
I) Les éliminations en 1,2 :
f X-—X
A,B conditions
x--y Réf.
a, H base forte (19)
Br, F magnési\un (20)
1
—
1•V
1
--- -
1photolyse
I-I (21)
Nf, CO® chauffage (40®) N, , CO, (22)
®I0,COf chauffage (i80®) 0l*CO^ (23)
(le tableau ci<»dessus ne présente que
quelles aspects de la vaste gamme de
possibilités offertes par ce type
de réactions )
+
CO conditions '■—% —' 1 «
Réf.
0C> NH«. têtraacétate
de plomb iNj (24)
chauffage
(25 ®C) Nj * 50^ (25)
0
OQ' chauffage (700 ®C) CO + co^ (26)
chauffàge
(600 ®C ) 3 CO (27)
chauffage
(500 - 1000 ®C) co^ + SO^ (5b)
oCs O a) photolyse b) chauffage
(600 ®C)
iCO^ (28)
chauffage (800 ®C)
4 CO (29)
CC! chauffage (450 «C) HCN+ (30)
( le tat>leau ci-dessus reprend prati^ement tous les
types de systèmes bicycliques utilisés avec quelque
succès )♦
III) Un critère de choix : Portant tout d*abord notre
, attention sur la structure
électronique des intermédiaires formés le long du chemin réactionnel conduiseuit à l'aryne, nous en retirons un premier critère de choix .
Nous avons sélectionné deux réactions d*un emploi fort commode en synthèse organique du fait de la simplicité des produits de départo Toutes deux débutent par l*élimination d'un proton« Ecrivons la même séquence d'étapes en vue de produire la pyraz3me (cf. page 6) :
La formation du carbanion implique maintenant la coexistence de deux doublets non liants très proches l'un de l'autre.
Similaire, en apparence au moins, au problème soulevé p£u*
l'étude théorique des didéshydroazines (cf. page 6), le problème de l'interaction de deux doublets non lieints
adjacents a déjà fëd.t l'objet de plusieurs travaux. Toutes les méthodes de calcul convergent vers tme même
prédiction * l'interaction est fortement déstabilisante (14) (31); ce que confirment plusieurs observations expérimentales parmi lesquelles nous en relèverons deux particulièrement
suggestives.
a) La comparaison des vitesses relatives d*échange hydrogène^
deutérium , échange catalysé par une base, dans la série des diazines, permet à ZOLTBVICZ et coll* (32) de dégager ime relation liant 1*acidité d'un site à sa position
par rapport aux atomes d'azote cycliques.
vitesses relatives d'échange :
N
Co" ■'*
Dans les conditions e3q>érimenteü.es utilisées, l'échange est supposé se réaliser via un carbanion. La faible vitesse d'échange mesurée pour le proton en position 2 de la
pyrimidine, par exemple, traduit dès lors une forte désta
bilisation du carbanion correspondant.
Est-il possible de lever cette interaction ’ non liante aifin de rendre -à*l'hydrogène en et de l'atome d'azote toute la mobilité attendue sur base des travaux antérieurs de
CHAPMAN (33a) et de BüNKETT (33b) : en première approximation, en effet, un atome d'azote intracyclique perturbe le
système iF , comparativement au benzène, de la même manière qu'un groupement -NO2 ?
Les expériences d'échange effectuées successivement sur la pyridine, la pyridine N-o:yde et l'ion l>Hîiéthyl-pyridinitim par ZOLTEWICZ et coll. (34) (35) (36) permettent de
répondre 2iffirraativement à cette question • vitesses relatives d'échange :
(CHjOH/CHjO"*)
I
(DgPO^-/bPO^“)
énergie totale des carbanion» correspondants (obtenue par la méthode EHT) (14) :
( - 536»04 eV ) ( - 536,18 eV ) ( - 536,06 eV )
Ces prédictions théoriques ne recoupent pas l'expérience.
Deux résultats au moins demeurent inexpliqués :
-> les valeurs de l'énergie totale obtenues pour les anions de l'ion pyridiniiun présentent une faible dispersion, peu compatible avec les très grandes variations de vitesses relatives.
- le calcul EHT prévoit toujours une plus grande
stabilité pour l'anion formé eny3 de l'atome d'azote.
Or, l'échange ne se fait .jamais préférentiellement à ce niveau.
" We hâve no explanation for this artifact of the EHT results, unless ylide-carbene résonance stabilisation in the
pyridinium ion is inadequately acoounted for by our
calculations ”.
Le même calcul reproduit cependant d*une manière satisfaisante la séquence observée par ZOLTEWICZ dans la série des diazines
(37) • b) un autre champ d*application du concept que nous avons retenu pour orienter notre choix est celui de l'étude des équilibres tautomères t
Dans la série des mono- et des poly-azines» le sens dominant des équilibres mentionnés ci-dessus est l£u:*gement
indépendant de la nature des substituants (38), Cependant s
(39)
(40)
L'acceptation de la notion d'une forte interaction entre
doublets non liants (au sein de la liaison -NsN-) permet ici
encore luie rationalisation aisée des résultats expérimentaux.
IV) Conclusions i En vertu du principe selon lequel il est préférable d*accéder à une substance (par ailleurs très instable) via le précurseur le moins riche en énergie possible, nous avons rejeté a priori les méthodes de formation d*arynes comportant l'arrachement d'un proton (ou de toute particule chargée positivement) du cycle aromatique car cette élimination conduirait infailliblement, dans notre cas, à un anion fort instable. Beaucoup de réactions cleissées dans la catégorie ” les éliminations en 1,2 " (cf, page 11) seront ainsi délibérément ignorées dans le présent travail.
Par contre, toutes les réactions de " dégradation de systèmes cycliques condensés ” connues actuellement demeurent, à nos yeux, dignes d'intérêt.
La possibilité d'obtenir les précurseurs d'arynes par voie commerciale ou le plus souvent par synthèses de laboratoire, nous guida ensuite dans la sélection des méthodes.
Les méthodes retenues s
page (chap,) 1* La décomposition d'un sel de l'acide
pyrasine->3-diazonium->2-carboxylique 18 (III) 2, L'o^dation de la l->amino»v-triazolo-
[ 4 ,5-1^ -pyrasine obtenue : par synthèse au départ de
pyrazines 2,3*-disubstituées ... . 33 (IV),40 (iv)
» par synthèse au départ de
v-triazoles di*ou tri-substitués ... . 52 (IV),54 (P/)
3, La décomposition du |l,2,^-thia->
diazolo-*[ 4 , 5 **^ *pyrazine l,l-dio3<yde $0 (V)
4, La photolyse de la 2,3-diiodopyrazine... 72 (VI)
CBAPITRB III J DECOMPOSITION D*ÜN SEL DE L*ACIDE PYRAZINE»3“DIAZONIüM»-2^CARBOXyLIQDE •
I) La diaeotation de l*acide 3<-aminopyrazinof(iue«
^troduction s En rendant superflu 1* isolement du benzène- diazoniunt-o-K:arboxylâte» FRIEDMAN et
LOGRJLLO ( 41 ) ouvrirent au procédé de STIL 6 S et coll* (42) (diazotation de l'acide anthranilique en milieu aprotique) un vaste diamp d'applications en synthèse organique*
La décomposition thermique du benzâne-»diazonium*o<-ceü?boxylate n'est certainement pas un processus simple» au vu de la
dépendance des vitesses de réaction et de la valeur du
rapport N 2 dégagé/C 02 dégagé vis-à-vis de divers solvants (43) 2
solvant vitesse N 2 /CO 2
benzène 1,00 1,7
1 y 2 -dichloroéthane 22 > 1 , 0 ^
1,0
t-butanol »1 3
eau - 00
* en l'abs ence d'anthracène en présence d'anthracène
Il est cependant possible d'écrire» a priori» trois voies
de décomposition hétérolytique pour la bétaïne? la possibilité d'une décomposition reidicalaire est envisagée dans la
référence (44) :
voie (a) : aucun résultat expérimental n’étaye à ce
jour cette séquence de réactions qui ne figure ici que dans un but de généralité «
voie (b) s la mise en évidence du départ simultané de deux particules indépendantes présente toujours de grandes difficultés non résolues dans le cas présent* La variation importante de la valeur du rapport Na dégagé/COa dégagé en fonction de la nature du solvamt exclut de manière définitive la formation de l’aryne selon un mécanisme
unique et concerté.
voie (c) X l’intervention d’un carbocation est quasi certaine.
Si elle permet d’expliquer la formation de
certains produits secondaires» elle repose surtout sur le
résultat d’expériences d’interception au moyen de réactifs
appropriés : (45) (46)
L»observation, fort ancienne (47), de la formation d’acide salicylique par diazotation en milieu aqueux de l’acide
anthranilique donna lieu à une étude de marquage isotopique, malheureusement non publiée (48), dont les résultats
impliquent nettement la participation d’\m carbocation ;
B) Résultats et discussion : La diazotation d’une fonction amino- par l’acide nitrosyl- sulfurique (Na NO 2 + H 2 SO 4 conc*) permet d’obtenir les
hydroxypyrazines correspondantes avec de bons rendements ( 49 ) ( 50)0 L’acide 3 -aminop 3 rrazinorque se conforme totalement
à cette règle,
a$ Essais préliminaires : FRIEDMAN et LOGÜLLO ( 41 ) préconisent l’emploi d’un solvant aprotique, le dichloroéthane de
préférence, lors de la foimation du benzyne. L’acide S-amino- pyrazinoique s’est révélé rigoureusement insoluble dans ce type de solvants.
Le tableau ci-dessous résume les essais que nous avons effectués tant du point de vue de la solubilité que de la possibilité de former la bétaïne par réaction avec le
nitrite de n-amyle (le degré d’avancement de la diazotation
est évalué par copulation avec le/i-naphtol) :
SOlVcUlt
solubilité - de 1 5È + de 1 %
diazotation - coloration jaune + précipité coloré
CH2CI2 , CHCI3 -
dioxanne — - coloration se
acétonitrile - ^ développe
méthanol ■f
en tredtant le /3 -naphtol
DMF , DMSO + - pêo’ du
pyridine + ^ nitrite de
eau / HCl +
Lorsque la diazotation est menée dans l'acétonitrile» elle fournit 1*acide 3-hydroxypyrazinoïque ( même si le solvant est soigneusement desséché ) :
H
Zt N COOH
n,. f\m ON0 CH CN
La décomposition spontanée du nitrite de n-amyle» appréciable déjà à la température ordineiire, conduit à la formation,
entre autres, d*eau et d’alcool amylique (51). Ceux-ci sont susceptibles de réagir avec le carbocation résultant du dépeœt d’une molécule d’azote.
Notre choix s’est finalement fixé sur le diméthylformamide, bien que ce solvant ne présente pas lors de la diazotation de l’acide anthranilique toute l’inertie voulue (cf. page 19).
Afin de préciser les conditions expérimentales nécessaires
pour éliminer le dioxyde de carbone, nous avons effectué la
diazotation de l’acide 3-aminopyrazinorque en mesurant les
quantités d’azote et de dioxyde de carbone dégagées :
70 ® ; azote + dioxyde de ceirbone 49 ® î azote + dio^Qrde de carbone 49 ® azote seul
b O Diazotation en présence d^un capteur d*aryne : Bien que l'analyse des gaz formés au cours de la diazotation de l'acide 3-amlnop3rrazinoîque ne laissât pas beaucoup d'espoir en ce qui concerne la formation de la pyrazyne, nous menâmes quelques essais en ajoutant au mélange réactionnel de la tétracyclone
(2,3,4,5-tétraphénylcyclopentadiènone)J du furanne ou de l'iode* L'affinité de ces substances pour les intermédiaires du type "ciryne” a été exploitée avec succès tant en série homo- que hétéroaromatique (52)*
A une solution de tétracyclone ( 3 éq* ), de furanne
(20 éq*) ou d'iode (3 éq* ) dans du DHP^ portée à
70-80 ®, on ajoute, goutte à goutte, simiatanément,
les solutions de nitrite d*amyle (2 éq. dans du DMF) et d*acide 3-aminopyrazinoïque (l éq. dans le même solvant). Après 24 heiires de chauffage, l’évaporation du DMF conduit à un résidu foncé que l’on extrait soigneusement au benzène bouillant. Le produit restant est l’acide 3-hydroxypyrazinorque, obtenu ainsi à l’état presque pur.
Les extraits benzèniques se révèlent fort complexes et, après évaporation, peu consistants dans le cas du furanne et de l’iode (env. 5 % du poids d’acide engagé). Le fractionnement de la solution benzènique provenant de la diazotation menée en présence de tétracyclone permit d’obtenir des ** tétracy^- clones modifiées ". Cette expression s’applique à un méleinge d’au moins deux substances mauves, à peine distinguables
en chromatographie sur couche mince de silice (éluant : éther de pétrole - benzène 1:1), ces substances possèdent toutes les principales caractéristiques spectrales de la tétracyclone elle-même (cf. page 78)» Diverses données nous amènent à
suggérer les structures suivemtes qui résulteraient de l’attaque du carbocation intermédiaire sur l’un des noyaux aromatiques de la tétracyclone :
II) L’oxydation de l’acide 3-hydrazinopyrazinoîque .
» L’oxydation de la phénylhydrazine, étudiée
par FISCHER (53) au siècle dernier, fut à
l’origine de nombreux travaux, La grande variété d’oxydants
utilisés (sulfate de cuivre(II), hexacyanoferrate(III) de potassium, divers oxydes métcilliques, • • • ) sema rapidement une certeàne confusion dans la littérature.
Suite aux travaux de CHATTAWAY (54), HARDIE et THOMPSON (55), AYLWARD (56), il est désormaâs possible de rendre compte
des divers produits formés lors de l'oxydation des hydrazines aromatiques primaires :
La libération, à la température ordinaire, d'un radical phényle fut fréquemment utilisée en vue de l'arylation de divers substrats (56)* L'oxydation à très basse température ne présente, par contre, qu'un intérêt fort restreint en synthèse orgeinique.
Les résultats présentés ci-dessus permettent d'envisager la formation d'une (hét)aryne au dépetrt d'un acide o-hydra- zinoceœboxylique aromatique. Par exemple :
>ioo
A notre connaissance, il n’existe dans la littérature qu’xme seule cillusion concernant une suite de réactions semblable (57)
B) S3mthêses de l’acide S-hydrazinopyrazinoïque ; a. méthode classicrue” : dans un premier temps, la
synthèse de cette nouvelle molécule fut menée à bien selon une séquence de réactions fort bien documentée (58) (59) (60) :
■iO, CO.OC Hç
c
CO--<^' 5
NH.
t
CO MH.
H M CH^
’^CONH,,
- à l’habituelle et capricieuse nitrosation du raêdonate d’éthyle, décrite par SCHIPPER et DAY (61 ) et peu?
TARASlEJKA (62), nous avons préféré la nitration du même ester au moyen d’acide nitrique fumant (63)» Cette
modification eut pour résultat, outre une plus greinde
facilité de manipulation, \me très sensible amélioration
du rendement globea de passage du malonate d’éthyle à
l’aminomalonate d’éthyle»
- la fedble énergie d*activation de la réaction de
décarboxylation de l’acide 3—chloropyrazinoîque exigea de notre part un adoucissement des conditions expérimentêiles adoptées antérieurement pour la chloration par l’oxychlorure de phosphore du 3-hydroxypyrazinoate de méthyle (64)*
- la substitution nucléophile aromatique activée qui, finalement, conduit à l’acide 3-hydrazinop3rrazinoïque fut pour nous l’occasion de nous soumettre aux règles empiriques gouvernant le choix des conditions expérimentales dans le domedne des P3rrazines« Cet acide revêt l’aspect d’une poudre blanche microcristalline, très soluble dans l’eau,
b, diazotation de l’acide 3~aminopvrazinoîque ; si la diazotation des aminopyrazines ne fournit jamais un sel de diazonium
isolable, le carbocation qui résulte de l’élimination d’une molécule d’azote se prête quant à lui à de nombreuses
synthèses telles les réactions d’halogénation reprises ci-dessous (9) (65) :
Conduite en milieu aprotique (éther anhydre), en présence d’amidure de sodium, la diazotation donne des diazotates relativement stables dont le comportement est assez
particulier! ces dérivés régénèrent, par réduction, l’amine
de dépeu?t (66) :
En appliquant avec succès la méthode de Craig au 3-amino- pyrazinoate de méthyle (cf, réaction II page 26), ELLINGSON et HENEY (65) ouvrirent la voie, à notre profit, à ïine
synthèse simple et rapide de 1*acide 3-hydrazinopyrazinoïque.
Nous savons» en effet (cf. page 21), que le sel de diazonium formé aux dépens de l'acide 3-aminopyrazinoïque perd
rapidement une molécule d’azote et que le cation résultant attaque efficacement les nucléophiles :
O N
Hâr/Si
N&NO.
CO ^
I OH
(rendement global : 37 5^)
O N OM
I ^
N
!
OH
A ® 8r
O.
OM
C) Oxydation de l’acide 3-hydrazinop3n?azinoî'que : une petite
cet acide» ajoutée à une solution aqueuse acide de molybdate d’ammonium, développe en surface iine intense coloration
rouge* Le même comportement, observé avec la phénylhydrazine, sert de base à un test classique en chimie analytique minér«û.e visant à détecter l’ion Mo (VI) (67)* Dans ce dernier cas, la coloration est interprétée comme étant due à la
copulation de l’ion benzènediazonium avec l'excès de phényl
hydrazine présent en solution*
Port de cette information, nous nous sommes penchés sur le problème de l’os^dation par le tétraacétate de plomb d'une suspension chloroformique de l'acide 3-hydrazinop3n:*azinoïque.
Le degré d'avancement de la réaction a été déterminé par la mesure du volume d’azote dégagé au cours du temps :
(le calcul est basé sur la stoechiométrie présentée au bas de la page 24) «
Par un titrage potentiométrique, nous avons confirmé la grande résistance à l'oxydation du groupement hydrazino-, le mélange final renfermant plus de 95 % de la quantité d'acide 3-hydrazinopyrazinoïque mise en oeuvre*
En toute rigueur, l'échec de la tentative d'oxydation pouvait être attribué à l'insolubilité quasi toteLLe de l'acide dans le chloroforme* Le peu d'incidence de ce facteur fut apprécié moyennant un nouvel essai effectué cette fois sur une
solution chloroformique du sel de triéthylainmoniiun de l’acide S-hydrazinopyrazinoiquee Dans ce cas également, le tétra
acétate de plomb ( de même que le dioxyde de plomb et les o:jQrdes de mercure (il) et d'argent ) est sans effet
appréciable sur l’hydrazine hétéroaromatique*
quantité de
- 75 ® / 8 heures + 62 ® / 2 heures
aucun dégagement gazeux
moins de 5 54 de réaction
III) Cîonclusions :
A. Il s*est avéré impossible de former la 2,3-didéshydro- pyrazine par la méthode de FRIEDMAN et LOGüLLO. Deux raisons concourent à cet échec :
1) les conditions e3q>érimenteüLes nécessaires, relati
vement vigoureuses, ne permettent pas d*éviter la formation de produits qui soient suceptibles de réagir avec le carbocation provenant de la
diazotation de l'acide 3—aminopyrazinoîque.
2) Ce même carbocation ne se décarboxyle pas aisément.
B* Nos tentatives en vue de former en milieu ap2X>tique le
2-diazonium-3-P3rrazine-carboxylate aux dépens de l’acide
S-hydrausinopyrëizinorque ou de son sel de triéthyl ammonium
furent tenues en échec par l’inertie de ces molécules
vis-à-vis de divers agents oxydants.
CHAPITRE IV : OXYDATION DE LA 1-AMINO--V-TRIAZOLO PYRAZINE .
I) Introduction : Récemment, CAMPBELL et REES (73) ont
...—--- développé tine nouvelle méthode de formation du benzyne basée sur la rapide fragmentation du 1-imènobenzo- triazole. Ce dernier intermédiaire peut prendre naissance dans des conditions expérimentades très variées :
Cette voie d'accès aux intermédiaires du type "au:‘yne" fut
étendue aux systèmes hétérocycliques par PLBBT et FLEMING (77), puis par REES et coll. (78), qui purent ainsi intercepter,
à l'aide de tétracyclone ou de furanne, les hétarynes correspondantes :
le 5 té trac,'/cl ont
9b(o^<ih
"O
Y
O
(7«7J
V'î
Les rendements observés en produits de cycloaddition se comparent favorablement, tant en série benzénique qu®hétéro
cyclique, à ceux obtenus lors de la mise en oeuvre de nombreuses autres méthodes de formation d*(hét)arynes.
La fragmentation du 1-iménobenzotriazole se présenterait dès lors comme la méthode de choix si la S3mthèse des divers précurseurs possibles ne soulevait tant de difficultés.
Ce sont, en effet, des problèmes de cet ordre qui empêchèrent,
par exemple, FLEBT et FLEMING (77) d®étendre leurs travaux
à la série des P3rrimidines :
Les diverses voies que nous avons suivies en vue d'obtenir la 1-amino-v-triazolo(4,5-bJ pyrazine seront rapportées au cours du présent chapitre. Celui-ci est subdivisé de la manière suivante ;
s}mthèses au départ de pyrazines
substituées
NH, » ^ . ’H
(2-araino-3-
hydrazinopyrazine)
CO) N 'N
I ■ ' amina-
\ tion
i
] électro-
I phile
(ï)
synthèses au départ de v-
triazoles substitués
H
(v-triazolo
5-b} pyrazine )
2,A. = synthèses au départ de pyrazines substituées, via la 2-amino-3-hydrazinopyrazine
2, B. = s3mthèses au départ de pyrazines substituées, via une 2-R-v-triazolof4,5-b] pyrazine
3. B. SS synthèses au départ d'un v-triazole substitué, via la 2-R-v-triazolo £4,5-1^ pyrazine correspondante
3.C. SS synthèses au d^art d'un v-triazole substitué, via la
1-R-v-triazolo (4,5-10 pyrazine correspondante •
A. Par Tzne double substitution nucléophile : on rencontre dans la littératiire de très nombreux exemples de substitutions nucléophiles aromatiques activées réalisées aux dépens d*une halogénopyrazine (79) ;
aussi nous a-t—il semblé normal de fonder la synthèse de la 2-amino-3-hydrazinopyrazine sur une double application de ce type de réaction, le dérivé halogéné étant la 2,3—dichloro- pyrazine. Celle-ci est habituellement préparée selon l*une des deux voies suivantes :
D)'.
A CH^C ûo H
VOCL:
O a so,.aa
CO-CONHé
OCW3
HN
CO-COCI., H- OCH3
ÛCH:
lüL
20 *»
(COüC..\
-{•
CH COCHj)^
L’élégance et la fiabilité du procédé de PALAMIDESSI (81) ne justifiant pas son prix de revient élevé, la quasi totalité de la 2,3-dichloropyrazine utilisée au cours du présent travail provient d’une condensation initiale entre le glyoxal et
le formamide (80). Cette prépciration, qui est basée sur une observation fortuite concernant la dégradation de la
2^3,5»6-tétrachloro-l,4-diformylpipérazine, est exploitée
industriellement (80). Nous n*y avons apporté, pour les besoins du laboratoire, que des modifications mineures.
Deux possibilités existent à ce stade selon la séquence d*introduction des groupes amino— et hydrazino— t
voie (a) : Cette alternative semblait a priori la plus satisfaisante. En effet, la fixation d*une fonction amino- ou hydrazino- sur un hétérocycle diminuant sa tendance à subir une réaction de substitution nucléophile aromatique activée, il était raisonnable de tenir compte du fait que l'hydrazine présente d’habitude une plus grande nucléopliiüe,vis-à-vis d*un atome de carbone hétéroaromatique, que l’ammoniac.
La 2-amino-3-chloropyrazine s’obtient aisément au dépêirt de la 2,3-dichloropyrazine pêir chauffage à 140° dans
l’ammoniaque ou par réaction avec de l’ammoniac liquéfié (cf. voie (b) page 36).
Les conditions de substitution du deuxième atome de chlore par l’ammoniaque (plus de 24 heures à 140°), pour former la 2,3-diêiminopyrazine, nous servirent de guide dcins l’étude de la réaction d’hydrazinolyse. Les très nombreux essais que nous réalisâmes sont condensés dans le tableau
suivant :
Réactifs Temps Température Observations I
N2H4.H2O à 10 %
dans H2O ou EtOH 20 heures 150®
(aiitoclave)
solution limpide jaune
idem 15 heiires 130® idem
idem 20 heures reflux liquide rouge
liquide jaune
idem 48 heures 0 0
solide + liquide rouge
hydrate d’hydrazine
pure 15 heures 130®
(autoclave)
forte surpression en fin de réaction (odeur d’ammoniac) liq. jaune lirapide|
idem 20 heures reflux liquide rouge
liquide jacune ^ | N2H4 anhydre
(xxx) 3 heures reflux liquide jaune brun
X une agitation efficace doit être maintenue tout
au long de la réaction sous peine de voir apparaître une couche de matières carbonisées sur les parois
du récipient»
XX lorsque la réaction est menée sous azote
XXX ce sont les conditions utilisées par CASTLE et coll»
(82) pour obtenir la 4-amino-5-hydrazinopyridazine»
Dans tous les cas, excepté l‘essai mené à la température ordinaire (pour lequel il suffit de filtrer le mélange
réactionnel afin de récupérer presque toute la 2-amino-3-chloro- pyrazine engagée), le mélange réactionnel est évaporé (30®/
10-15 torr.), soit tel quel, soit après traitement par un large excès d’acétone. Les spectres de RMN, relevés chaque fois sur le résidu huileux mélangé à son propre Volume de diméthylsulfoxyde anhydre, n*ont .jamais présenté d’absorption entre 6,5 et 10 ppm (sans traitement par l’acétone) ou entre 6 et 10 ppm (après traitement par l’acétone),
L’abscence totale de signaux attribuables à un noyau hétéroaromati que H-déficient (entre 7 et 9 ppm)pour les pyrazines substituées) nous fit abandonner cette voie de
synthèse de la 2-amino-3-hydrazinopyrazine,
reflux du mélange, un atome de chlore de la 2,3-dichloro- pyrazine (la même réaction, menée en milieu éthanolique, conduit curieusement à des résultats peu reproductibles).
L*étude de l’action ultérieure de l’ammoniac (en solution
aqueuse ou éthanolique, à température élevée et sous pression) fut calquée sur l’étude de l’hydrazinolyse décrite précédemment.
De cette mêuaière, nous fumes rapidement en possession d’un grand nombre de mélanges réactionnels diversement colorés (jaunes, rouges, noirs ...) dont les méthodes d'analyse (R.M.N., I.R., chromatographies ...) révélèrent la grande complexité. Le souci d’éliminer les réactions secondaires nous poussa ensuite à tenter la substitution nucléophile au moyen d’ammoniac liquéfié. Bien que relevant généralement des procédés industriels, ces conditions furent utiliseés dans la série de la pyrazine (83).
La 2-chlorop3n:*azine et la 2,3-dichloropyrazine servirent de substrat dans quelques essais préliminaires :
env. 'iooo p.yi. /'!Sh.
(^ 00 %)
CJXV'. 'IQOOp.S.L./'fsk.
NHj/'fiO ____
!■ —I—i — ti I——PI iwmmi .1 ■ I
env. 1000
C o-p
%
En ce qui concerne l’ammonolyse de la 2-chloro-3-hydrazino—
pyrazine, le rendement est nul. Après 48 hetires de chauffage
déms l’ammoniac liquide, il est encore possible d'extraire de
la masse résiduelle noire une quantité appréciable (env. 10 %)
de produit initial.
Signalons, pour terminer, l‘inertie (l'emarquable eu égard aux récents travaux de VAN DER PLAS et coll. (84)) de la 2-chloro- 3-hydrazinopyrazine vis-à-vis de 1*amidure de sodium :
NH,
Les conditions expérimentales utilisées (une suspension d’amidure de sodium dans 1‘éther est chauffée à reflux pendant 1 heure) suffisent largement à déprotoner une aminopyrazine (85), ce qui, deins le cas présent, gêne certainement l'approche d'un ion amidure.
deux variantes : les échecs encourus lors de l'application des schémas de synthèse "raisonnables" nous incitèrent à
améliorer la mobilité du groupe partant lors de 1'hydrazinolyse.
Notre choix, basé sur de nombreux travaux (86) (87) (88), se fixa sur les ions bromure (Br"’) et méthylsulfinate (CH2S02*)<i
Le comportement vis-à-vis de l'hydrazine de la 2-amino-3-méthyl- sulfonylpyrazine et de la 2-amino-3,5-dibromopyrazine ne
diffère malheureusement guère de celui de la 2-amino-3-hydra- zinopyrazine et ce malgré la mise en évidence dans le
second cas (rendue délicate par le grand excès d'hydrazine)
d'ions bromures dès les premières minutes de chauffage en
milieu éthêmolique.
Par une hydrogénolyse : dans le but de favoriser l’isolement de la 2-amino~3- hydrazinopyrazine, substance caractérisée peu? la présence
en positions ortho de deux groupes amino- (l’oxydation à l’air des polyaminobenzènes est bien connue), nous avons envisagé de préparer ce dérivé de telle sorte que l’étape finale soit réalisée en milieu fortement réducteur :
N
N,
W h - nh
voie (a) : parmi la multitude des méthodes de formation d’amines primaires, la réduction des groupes azido- pcir le borohydrure de sodium se distingue tant par sa généralité que pam sa grande simplicité d’exécution (89) •
Les raisons de l’échec observé dans ce cas-ci se dégagent de l’examen des spectres I.R. et R*M,N, du produit de dépairt, à savoir la 2-azido-3-hydrazinopyrazine, Cette molécule présente en effet les caractéristiques spectrales d’une
tétrazolo|jL,5-^P3nrazine, système peu sensible aux agents réducteurs selon les travaux de CARBONI et coll, (90)*
les valeurs spectrales sont discutées dans la partie expérimentcile
(cf. page 90) •
L*isomérisation ”azido-tétrazole" est bien connue en chimie hétérocyclique (91) (92)o La position de 1‘équilibre est fortement influencée par la nature des substituants et la nature du solvant utilisé pour les observations : en général»
les groupes capteurs d‘électrons et les solvants non polaires favorisent la forme monocyclique "azido-"»
Signalions que 1*action prolongée du borohydrure (dans
1‘isopropanol à 85® durant 8 heures), sur la 8-hydrazinotétra- zolo fl » 5-^ Pi^^azine réduit partiellement le noyau aromatique ainsi qu*en témoigne l’examen des spectres de R«M«Ne
relevés de façon intermittente»
voie (^) : comme il est indiqué sur le schéma de la page 38»
la 2-benzylamino-3-hydrazinopyrazine ne peut s'obtenir
directement par réaction de la benzylamine sur la 2-chloro- 3-hydrazinopyrazine» Le seul composé isolable dams ces
conditions» encore est-ce à grand peine» est la 2-benzylamino- 3-benzylidènehydrazinopyrazine; le mélcinge réactionnel» très complexe, dégage une forte odeiir de benzaldéhyde. Une
quauitité appréciable de benzaldéhyde apparaît également au cours de la réaction de la benzyl amine sur la 2-chloro- pyrazine (93)« Aussi, plutôt que de chercher à limiter la formation de l'hydrazone, nous avons préféré bloquer
totalement la fonction hydrazino- avant de déplacer l'atome de chlore :
Une solution de 2-benzylamino-3-benzylidènehydrazinop3nrazine dans l'acide chlorhydrique aqueux, chauffée en vue de
régénérer l'hydrazine primaire, libère rapidement une très faible queuitité de benzaldéhyde (détectée à l'odorat). En poursuivant l*éb\illition, nous avons observé malheureusement une destruction appréciable du cycle aromatique. Ce fait nous
contraignit à tenter la réduction selon le schéma suivant
en ayant présent à 1'esprit la possibilité d'une compétition entre la rupture des liaisons -N-C$ et celle de la liaison
iN-Nc (après réduction partielle) :
Le sodium en solution dêins l'eunraoniac liquide d'une part, l'hydrogène en présence de palladium sur carbone (à 5%) d'autre p«irt, satisfont aux conditions de sélectivité
précisées cis-dessus (94) (96). Ces réactifs furent utilisés selon la mëinière habituelle. Cette fois encore, ce fut le noyau aromatique qui accepta la plus grande partie de
l'hydrogène absorbé tcindis que la réduction de Birch conduit à un mélange très complexe. La sensibilité peu courante, mais pas exceptionnelle (95) (97) du noyau pyrazinique vis-à-vis I des agents réducteurs nous fit alors envisager d'autres voies de synthèse de la l-amino-v-triazolo|[4,5-b| pyrazine (x) •
2oB.) Synthèses via une 2-R-v-triazolo [4,5-b] pyrazine :
Cette partie de notre travail fut menée parallèlement à celle décrite dans le paragraphe 3»B.
Une présentation séparée s'imposait néanmoins de part les sources d'inspiration très différentes auxquelles nous nous sommes référés pour l'élaboration des schémas de synthèse.
Introduction : De nombreux systèmes hétérocycliques, en particulier des dérivés du benzotriazole substitués en position 2, furent préparés par cyclisation
(x) la décomposition, catalysée par l'acide bromhydrique, de la 8-aminotétrazolo [1,5-^pyrazine et de la 8-hydrazino- tétrazolo|l,5-a3pyrazine, susceptible de conduire à la 2,3- diaminopyrazine et à la 2-amino-3-hydrazinopyrazine (99)
fournit dans les deux cas la 8-hydroxytétrazolo[l,5-^ pyrazine.
d’azidobenzènes convenablement substitués (98) (99) (100) :
2-phényl-azido-
benzène carbazole
2-(2-thiényl) azidobenzène
-ISOO
