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Étude comparant le fondaparinux à une héparine de bas poids
moléculaire dans la prévention de la maladie thromboembolique veineuse en cas d ’ immobilisation rigide ou semi-rigide après traumatisme isolé non chirurgical du membre inférieur au-dessous du genou
1Comparison of Fondaparinux with Low-Molecular-Weight Heparin for Venous
Thromboembolism Prevention in Patients Requiring Rigid or Semi-Rigid Immobilization for Isolated Non-Surgical Below-Knee Injury
C.M. Samama · N. Lecoules · G. Kierzek · Y.E. Claessens · B. Riou · N. Rosencher · P. Mismetti · A. Sautet · M.-T. Barrellier · K. Apartsin · M. Jonas · J.R. Caeiro · A.H. Van der veen · P.-M. Roy · Groupe FONDACAST
© SFMU et Springer-Verlag France 2014
RésuméContexte: Les anticoagulants réduisent le risque de complications thromboemboliques veineuses après trauma- tisme isolé du membre inférieur.
Objectif: Comparer l’efficacité et la tolérance du fondapari- nux 2,5 mg à celles de la nadroparine 2 850 UI anti-Xa.
Patients/méthodes : Étude multicentrique, internationale,
randomisée, en ouvert chez des patients ayant subi un trau- matisme non chirurgical unilatéral du membre inférieur, au- dessous du genou, présentant au moins un facteur de risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et devant être traités par immobilisation rigide ou semi-rigide pendant 21 à 45 jours. Les patients ont reçu une injection sous-cutan
C.M. Samama (*) · N. Rosencher
Service d’anesthésie-réanimation, centre hospitalier universitaire Cochin–Hôtel-Dieu, Assistance publique–Hôpitaux de Paris (AP–HP), université Paris-Descartes,
27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, F-75014 Paris, France
e-mail : [email protected] N. Lecoules
Pôle médecine d’urgences, CHU Purpan, F-31000 Toulouse, France
G. Kierzek
Service des urgences médicales et médicojudiciaires, CHU Cochin–Hôtel-Dieu, AP–HP, université Paris-Descartes, F-75004 Paris, France
Y.E. Claessens
Service des urgences médicales, hôpital Princesse-Grace, principauté de Monaco, France
B. Riou
Service des urgences, CHU Pitié-Salpêtrière, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-VI, AP–HP, Paris, France
P. Mismetti
Unité de recherche EA3065, université Jean-Monnet, France Unité de pharmacologie clinique, département de médecine et thérapeutique, CHU de Saint-Étienne,
F-42000 Saint-Étienne, France
A. Sautet
Département de chirurgie orthopédique et traumatologique, CHU Saint-Antoine, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris-VI, AP–HP, F-75012 Paris, France
M.-T. Barrellier
Unité d’explorations vasculaires, CHU Côte-de-Nacre, F-14000 Caen, France
K. Apartsin
Scientific Center for Reconstructive and Restorative Surgery of the Siberian Branch of Russian Academy of Medical Sciences, Irkutsk, Russia
M. Jonas
Sankt-Josef Hospital, Moers, Germany J.R. Caeiro
Department of Orthopedic Surgery, Santiago de Compostela University Hospital, Santiago, Spain
A.H. Van der veen
Department of Surgery, Catharina Hospital, Eindhoven, the Netherlands
P.-M. Roy
Service des urgences médicales, CHU d’Angers, université d’Angers, F-49000 Angers, France
1Cet article a précédemment été publié en anglais : « Comparison of fondaparinux with low molecular weight heparin for venous thromboembolism prevention in patients requiring rigid or semi- rigid immobilization for isolated non-surgical below-knee injury ».
Journal of Thrombosis and Haemostasis(2013) 11:1833–43.
DOI 10.1007/s13341-014-0405-z
ée quotidienne de fondaparinux ou de nadroparine. Critère principal d’évaluation de l’efficacité : critère composite associant MTEV (thrombose veineuse profonde [TVP], symptomatique ou asymptomatique détectée par é chographie-doppler, ou embolie pulmonaire [EP] sympto- matique) et décès, survenant jusqu’à la mobilisation com- plète. Critère principal d’évaluation de la tolérance : hémor- ragie majeure.
Résultats : Mille trois cent quarante-neuf patients ont été randomisés ; 89 % présentaient une fracture et 84 % ont été immobilisés par plâtre (durée moyenne d’immobilisa- tion : 34 jours). Un événement du critère principal d’effica- cité est survenu chez 15/584 patients (2,6 %) dans le groupe fondaparinux et chez 48/586 patients (8,2 %) dans le groupe nadroparine (odds ratio : 0,30 ; IC 95 % : [0,15–0,54] ;p<
0,001). Une hémorragie majeure est survenue chez un patient du groupe fondaparinux.
Conclusion: Le fondaparinux 2,5 mg/j constitue une alter- native thérapeutique à la nadroparine 2 850 UI anti-Xa/j dans la prévention de la MTEV après traumatisme du membre inférieur nécessitant une immobilisation prolongée chez des patients ayant des facteurs de risque supplémentaires.
Mots clésFondaparinux · Hémorragie · Héparine de bas poids moléculaire · Maladie thromboembolique veineuse · Membres inférieurs · Prophylaxie · Traumatisme
Abstract Background: In several small studies, anticoagu- lant therapy reduced the incidence of venous thromboembo- lism (VTE) in patients with isolated lower-limb injuries.
Objective: To compare the efficacy and safety of fondapari- nux 2.5 mg (1.5 mg in patients with a creatinine clearance between 30 and 50 ml/min) over nadroparin 2,850 anti- factor Xa IU.
Patients/methods: In this international, multicenter, rando- mized, open-label study, patients with an isolated non- surgical unilateral below-knee injury, having at least one additional major risk factor for VTE and requiring (in the investigator’s opinion) rigid or semi-rigid immobilization for 21–45 days with thromboprophylaxis up to complete mobilization, received subcutaneously once-daily either fon- daparinux or nadroparin. The primary efficacy outcome was the composite of VTE (symptomatic or ultrasonographically detected asymptomatic deep-vein thrombosis of the lower- limb or symptomatic pulmonary embolism) and death up to complete mobilization. The main safety outcome was major bleeding.
Results: One thousand three hundred and forty-nine patients (mean age: 46 years) were randomized, 88.7% had a bone fracture, and 83.8% had a plaster cast fitted (mean duration of immobilization: 34 days). The primary efficacy outcome occurred in 15/584 patients (2.6%) in the fondaparinux group and 48/586 patients (8.2%) in the nadroparin group
(odds ratio: 0.30; 95% CI: [0.15–0.54];P< 0.001). A single major bleed was experienced by fondaparinux-treated patients and none by nadroparin-treated patients. These results were maintained up to the end of follow-up.
Conclusions: Fondaparinux 2.5 mg/day may be a valuable therapeutic option over nadroparin 2,850 anti-factor Xa IU/
day for preventing VTE after below-knee injury requiring prolonged immobilization in patients with additional risk factors. ClinicalTrials.gov number NCT00843492.
Keywords Bleeding · Fondaparinux · Isolated lower-leg injury · Low-molecular-weight heparin ·
Thromboprophylaxis · Venous thromboembolism
Introduction
Les traumatismes isolés des membres inférieurs, incluant les fractures au-dessous du genou et les traumatismes ligamen- taires ou cartilagineux, peuvent être à l’origine de compli- cations thrombotiques, observées chez 4,3 à 40 % des patients selon les études et les méthodes de détection et de diagnostic [1]. Plusieurs études, d’effectifs relativement fai- bles, ont montré que par rapport à un placebo ou à l’absence de traitement, les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) réduisaient efficacement de 40 à 71 % le risque de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) sans aug- menter le risque hémorragique [1,2]. Cependant, comme les données sont limitées [1,2] et quelquefois discordantes [3– 5], les recommandations actuelles ne sont pas toutes en faveur de l’utilisation en routine d’une thromboprophylaxie dans ce contexte. Les recommandations les plus récentes de l’American College of Chest Physicians suggèrent que les cliniciens ne devraient pas prescrire de thromboprophylaxie pharmacologique chez ces patients [6]. Inversement, les recommandations nationales ou d’experts publiées dans plu- sieurs pays européens sont en faveur de l’utilisation d’une thromboprophylaxie, au moins chez certains patients présen- tant d’autres facteurs de risque de MTEV [1,2,7–12]. Dans la pratique clinique réelle, l’utilisation d’une thromboprophy- laxie chez les patients immobilisés pour un traumatisme isolé du membre inférieur varie de façon importante [13– 18]. En Europe, bien qu’aucun traitement n’ait d’autorisa- tion de mise sur le marché dans cette indication, les HBPM sont largement utilisées chez les patients à risque [13,14,16,17]. Cependant, il n’existe pas de consensus concernant le type, la dose et la durée de la thromboprophy- laxie. Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélec- tif du facteur Xa indiqué pour la prévention de la MTEV après chirurgie orthopédique majeure et dans d’autres cir- constances. L’objectif de cette étude multicentrique, interna- tionale, randomisée était d’évaluer si le fondaparinux à la
posologie d’une injection de 2,5 mg par jour par voie sous- cutanée était supérieur à une HBPM (la nadroparine, à la posologie d’une injection de 2 850 UI anti-Xa par jour par voie sous-cutanée) dans la prévention d’un événement du critère composite MTEV et décès chez des patients à risque de MTEV nécessitant une immobilisation rigide ou semi- rigide pendant 21 à 45 jours après un traumatisme isolé non chirurgical du membre inférieur au-dessous du genou.
Les résultats de cette étude ont déjà fait l’objet d’une publi- cation en anglais [19].
Méthodes Patients
Pour être éligibles pour l’inclusion dans l’étude, les patients devaient être âgés d’au moins 18 ans, avoir subi un trauma- tisme unilatéral simple ou multiple de membre inférieur, au- dessous du genou, sans autre traumatisme associé, ne néces- sitant pas d’intervention chirurgicale, mais nécessitant une immobilisation rigide ou semi-rigide (par exemple par plâtre ou attelle) pour au moins 21 jours [16] et au plus 45 jours et, selon l’avis de l’investigateur, une thromboprophylaxie jus- qu’à mobilisation complète. Une recommandation de mise en décharge du membre inférieur (absence d’appui) était requise au moment de l’inclusion, mais un appui partiel (à l’aide par exemple de cannes, plâtre de marche ou chaussu- res de décharge) était autorisé. Les patients devaient égale- ment présenter au moins un facteur de risque majeur supplé- mentaire de MTEV parmi les suivants : fracture au-dessous du genou ou rupture du tendon calcanéen [16], âge supérieur ou égal à 40 ans, indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m2, traitement hormonal substitutif contenant des estrogènes ou contraception orale, cancer en évolution, anté- cédent de MTEV, et état d’hypercoagulabilité acquis ou congénital [1,11,20].
Les principaux critères de non-inclusion étaient les sui- vants : délai entre le traumatisme et la randomisation supé- rieur à trois jours, administration d’un traitement antithrom- botique (incluant un anticoagulant à faible dose) pendant plus de trois jours avant la randomisation, nécessité d’un traitement chronique par aspirine à des doses supérieures ou égales à 325 mg ou par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), traitement par plus d’un antiplaquettaire quelle que soit la dose, ou besoin actuel ou potentiel pendant l’étude d’un traitement anticoagulant. Les autres critères principaux de non-inclusion étaient les suivants : hémorragie clinique- ment pertinente (en évolution ou dans les six mois précé- dents), trouble hémorragique congénital ou acquis docu- menté, antécédent d’ulcère peptique ou ulcère peptique en cours de traitement, accident vasculaire cérébral hémorra- gique ou chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmolo-
gique (dans les 12 mois précédents), traumatisme cérébral sévère dans les trois mois précédents, hypertension artérielle non contrôlée, insuffisance hépatique sévère, poids corporel inférieur à 50 kg, clairance de la créatinine calculée infé- rieure à 30 ml/min, numération des plaquettes inférieure à 100 giga/litre, ou toute autre contre-indication à un traite- ment anticoagulant. Les femmes en âge de procréer ne devaient pas être incluses si enceintes, allaitantes ou n’utili- sant pas une méthode de contraception fiable.
Schéma de l’étude
Il s’agit d’une étude de supériorité, multicentrique, interna- tionale, randomisée, conduite en ouvert. Une visite face-face était programmée à la fin de la période d’immobilisation (retrait du plâtre ou de l’attelle). Une échographie-doppler complète, bilatérale, avec compression (« Complete Com- pression UltraSonography » : CCUS) des membres infé- rieurs devait être réalisée chez tous les patients au moment du retrait du plâtre ou de l’attelle, ou au maximum dans les deux jours suivant la mobilisation et l’arrêt du traitement à l’étude. Des contacts téléphoniques étaient programmés à mi-parcours entre la randomisation et la date prévue de mobilisation complète, et 5 ± 1 semaines après le retrait du plâtre ou de l’attelle (visite finale ou contact final).
En cas de suspicion clinique de thrombose veineuse pro- fonde (TVP) ou d’embolie pulmonaire (EP) symptomatique pendant le traitement, le diagnostic devait être confirmé par des examens complémentaires appropriés : échographie- doppler de compression et/ou phlébographie pour les suspi- cions de TVP, et scintigraphie de ventilation–perfusion, scanner hélicoïdal ou angiographie pulmonaire pour les sus- picions d’EP.
L’étude a été conduite dans le respect des principes éthi- ques de la déclaration d’Helsinki et de la réglementation locale. Le protocole a été approuvé par un comité d’éthique indépendant dans chaque pays, et un consentement éclairé écrit a été obtenu pour chaque patient avant l’inclusion.
Enregistrement Clinical Trial : NCT00843492.
Traitements
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une fois par jour, par voie sous-cutanée, soit du fondaparinux à la dose de 2,5 mg (1,5 mg chez les patients ayant une clairance de la créatinine calculée entre 30 et 50 ml/min) ou de la nadroparine à la dose de 2 850 UI anti-Xa. Ces traitements devaient être continués pendant au moins 21 jours et au maximum jusqu’à 45 jours (c’est-à-dire jusqu’à mobilisation complète). Les patients ont été rando- misés par blocs de quatre via un système de réponse vocale interactive sur la base d’une liste de randomisation générée par ordinateur.
Les traitements à l’étude ont été fournis sous la forme de seringues préremplies jetables contenant soit 2,5 mg (0,5 ml) ou 1,5 mg (0,3 ml) de fondaparinux sodium (Arixtra®, Gla- xoSmithKline, Marly-le-Roi, France), soit 2 850 UI anti-Xa (0,3 ml) de nadroparine calcique (Fraxiparine®, GlaxoS- mithKline, Marly-le-Roi, France). L’autoadministration par les patients était encouragée, mais la mise en application était laissée au libre choix de l’investigateur.
Les patients étaient autorisés à prendre du paracétamol autant que de besoin. L’utilisation transitoire d’aspirine ou d’AINS était autorisée mais dissuadée. Un traitement conco- mitant par un anticoagulant autre que les traitements à l’étude, le dextran, un thrombolytique ou plus d’un antipla- quettaire était interdit.
Critères d’évaluation
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la sur- venue entre la randomisation et la mobilisation complète (+
deux jours) d’un événement du critère composite associant MTEV et décès. La MTEV était définie comme l’un des évé- nements suivants : TVP asymptomatique (détectée systémati- quement par échographie-doppler complète bilatérale avec compression), TVP symptomatique confirmée, EP fatale ou non fatale. Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient chaque événement du critère composite survenant entre la randomisation et la mobilisation complète, et les évé- nements du critère composite MTEV et décès survenant entre la randomisation et la visite finale ou le contact final.
L’examen systématique par échographie-doppler complète avec compression a été réalisé selon un protocole structuré hautement standardisé, et une formation a été fournie aux échographistes sous forme d’enregistrements vidéo traduits dans la langue locale. L’examen devait être réalisé en mode B en utilisant une sonde curvilinéaire (3,5–5 MHz), puis un transducteur linéaire à commande de phase de haute fré- quence (5–7,5 MHz). La compression veineuse devait être réalisée au moins tous les centimètres dans le plan transversal, de la veine fémorale commune aux veines distales de la che- ville afin de détecter une TVP (y compris les TVP musculai- res). Une compressibilité veineuse incomplète était définie comme le critère diagnostic principal de thrombus veineux.
Un examen par doppler ou doppler couleur pouvait être utilisé pour l’orientation anatomique et l’examen des veines. Les veines proximales ont été examinées alors que le patient était allongé, et les veines poplitées et distales quand le patient était en position assise. Les examens échographiques ont été docu- mentés par l’enregistrement d’images de haute qualité mon- trant les veines compressibles et non compressibles (avec thrombus), et un cahier d’observation spécifique à l’examen échographique devait être renseigné, qu’il y ait ou non suspi- cion de thrombose. Un enregistrement vidéo en temps réel était possible, mais non obligatoire.
Le critère principal d’évaluation de la tolérance était la survenue d’une hémorragie majeure [21] entre la randomi- sation et la mobilisation complète (+ quatre jours). Les autres critères d’évaluation de la tolérance étaient les hémorragies cliniquement pertinentes non majeures, les hémorragies mineures et le total des hémorragies survenant entre la ran- domisation et la mobilisation complète (+ quatre jours), et entre la randomisation et la fin de l’étude. Une hémorragie était définie comme majeure si elle était extériorisée et :
•fatale ;
•survenant dans un organe critique ;
•associée à une chute de l’hémoglobinémie supérieure ou égale à 2 g/dl par rapport à la valeur initiale ;
• ou conduisant à une transfusion supérieure ou égale à deux concentrés globulaires ou de sang total [21].
Une hémorragie était définie comme cliniquement perti- nente non majeure si elle n’entrait pas dans l’une des caté- gories d’hémorragie majeure mais était cliniquement perti- nente, telle que : hémorragie conduisant à un arrêt du traitement, hémorragie gastro-intestinale, hémoptysie, hématomes cutanés supérieurs à 100 cm2, épistaxis supé- rieure à cinq minutes, récidivant ou conduisant à une inter- vention, et hématurie macroscopique spontanée supérieure à 24 heures. Toute autre hémorragie extériorisée était considé- rée comme une hémorragie mineure. Tous les autres événe- ments indésirables survenant sous traitement à l’étude ont été enregistrés. Pour les patients du groupe nadroparine, une surveillance du taux de plaquettes devait être réalisée selon les recommandations locales en vigueur.
Afin de minimiser les biais potentiels liés au schéma en ouvert de l’étude, concernant également les échographistes, toutes les suspicions d’événements thromboemboliques (symptomatiques ou asymptomatiques) avec leur documen- tation (images échographiques et cahier d’observation spé- cifique), les événements hémorragiques (en dehors des contusions mineures, des hématomes cutanés < 5 cm de dia- mètre, et des épistaxis ou gingivorragies guérissant sponta- nément) et les décès ont été revus et jugés à l’insu des grou- pes de traitement par un comité central d’adjudication indépendant constitué d’experts dans les domaines de la thrombose, des traumatismes des membres inférieurs et de l’imagerie/radiologie.
Analyse statistique
L’essai a été conçu pour démontrer la supériorité du fonda- parinux par rapport à la nadroparine. Dans l’hypothèse d’une incidence d’événements du critère principal d’efficacité de 10 % dans le groupe nadroparine [16] et d’une réduction du risque d’événements de 50 % sous fondaparinux, sur la base des résultats d’essais antérieurs conduits avec le fonda- parinux [22], il a été calculé qu’un échantillon de 568 patients évaluables par groupe de traitement permettait
de détecter une différence entre les deux groupes avec une puissance supérieure ou égale à 90 % pour une erreur de type I de 5 %. En prévoyant que 15 % des patients inclus pour- raient ne pas être évaluables, il a été décidé d’inclure 1 350 patients (675 par groupe).
Les analyses d’efficacité ont été réalisées selon le principe de l’intention de traitement, c’est-à-dire en prenant en compte tout patient randomisé dont le statut en termes de MTEV ou de décès était connu. L’analyse de la tolérance a été réalisée sur la population « telle que traitée » comprenant tous les patients ayant reçu au moins une dose de traitement à l’étude. Un test de Fisher bilatéral à un niveau de signifi- cativité de 5 % a été réalisé pour les analyses d’efficacité, et les risques relatifs, exprimés en odds ratio, avec les inter- valles de confiance à 95 % correspondants ont été calculés.
Des analyses de sensibilité préspécifiées ont été réalisées sur le critère principal d’efficacité, en considérant comme échecs au traitement les patients exclus de l’analyse en inten- tion de traitement, puis en les considérant comme succès.
Enfin, la cohérence de l’effet traitement a été vérifiée par une analyse en sous-groupes prédéfinis. Les analyses statis- tiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS V9.1 (SAS Institute, Cary, NC, États-Unis).
Les données sont présentées selon les méthodes descrip- tives habituelles. Pour les variables quantitatives, le nombre de cas et la moyenne ± écart-type (ET) sont présentés. Pour les variables qualitatives, le nombre de cas et le pourcentage correspondant sont présentés.
Résultats
Population et traitements
Entre décembre 2008 et avril 2011, 1 363 patients ont été inclus, parmi lesquels 1 349 ont été randomisés par 93 cen- tres dans six pays (Fig. 1). Au total, 1 243 patients (92 %) ont été inclus dans la population en intention de traitement, 106 patients ne pouvant l’être du fait de l’absence d’infor- mation concernant leur statut pour le critère principal d’effi- cacité (Fig. 1A). Au moment de la mobilisation complète, 1 170 patients (87 %) avaient une évaluation adéquate de leur statut en termes de MTEV et ont été inclus dans l’ana- lyse principale d’efficacité ; 1 344 patients ont reçu au moins une dose de traitement à l’étude, 674 et 670 dans les groupes fondaparinux et nadroparine, respectivement (Fig. 1B).
Les caractéristiques initiales des patients (Tableau 1) étaient comparables entre les deux groupes (âge moyen : 46 ans). La plupart des patients présentaient une fracture osseuse, distale dans 93 % des cas. Le traumatisme a été considéré comme sévère (fracture/dislocation, rupture com- plète d’un tendon ou rupture du tendon calcanéen) pour 91 % des patients. Un plâtre a été mis en place chez la plupart
des patients (84 %). Les durées moyennes d’immobilisation et de traitement dans les deux groupes ont été respectivement de 32 et 34 jours (Tableau 2). Le traitement à l’étude a été admi- nistré pendant au moins 21 jours pour plus de 90 % des patients, par autoadministration pour 84 %. Globalement, 158/621 (25 %) patients du groupe fondaparinux et 166/622 (27 %) patients du groupe nadroparine ont reçu de façon concomitante un traitement par anti-inflammatoires.
Résultats d’efficacité
Un événement du critère principal d’efficacité est survenu chez 15/584 (2,6 %) patients du groupe fondaparinux et chez 48/586 (8,2 %) patients du groupe nadroparine (odds ratio : 0,30 ; IC 95 % : [0,15–0,54] ; p< 0,001) (Tableau 3). La robustesse de ce résultat a été confirmée par les analyses de sensibilité.
L’efficacité supérieure du fondaparinux est statistique- ment significative en ce qui concerne la réduction du risque de TVP asymptomatique, principalement du fait d’une réduction du risque de TVP distale asymptomatique, mais ne l’est pas pour la réduction du risque de MTEV sympto- matique (4/612 patients dans le groupe fondaparinux versus 7/622 patients dans le groupe nadroparine). Deux patients seulement ont présenté une EP, et un seul est décédé, ces patients appartenant au groupe fondaparinux. L’effet traite- ment s’avère cohérent quel que soit le sous-groupe examiné (Fig. 2) et s’est maintenu jusqu’à la dernière visite ou contact final (Tableau 3). Un seul patient, dans le groupe nadropa- rine, a présenté un événement thromboembolique veineux entre la mobilisation complète et la visite finale.
Résultats de tolérance
Entre la randomisation et la mobilisation complète, un patient du groupe fondaparinux (0,1 %) a présenté une hémorragie majeure (un hématome de la paroi abdominale 35 jours après le début du traitement, nécessitant une transfusion sanguine et l’arrêt du traitement à l’étude), aucune hémorragie majeure n’a été observée dans le groupe nadroparine (p = 1,00) (Tableau 4). Aucun épisode d’hémorragie majeure n’a été observé après la mobilisation complète. Les taux d’hémorra- gies cliniquement pertinentes non majeures, mineures et tota- les n’étaient pas différents entre les deux groupes de traite- ment. Les résultats de tolérance ont été comparables pendant la période de traitement et au contact final (données non rap- portées dans le présent article), et il n’a pas été observé de différence entre les deux groupes de traitement en termes d’incidence d’événement indésirable quel qu’il soit. Aucun épisode de thrombopénie n’a été rapporté sous fondapari- nux, alors qu’un épisode (0,1 %), d’intensité modérée, a été rapporté dans le groupe nadroparine.
Fig. 1 Profil de l’essai. A. Population d’efficacité. B. Population de tolérance. US : ultrasons
Discussion
Cette étude est la première comparant deux traitements anticoagulants injectables différents chez des patients pré- sentant un traumatisme sous le genou nécessitant une immobilisation. Son objectif principal a été atteint : par rapport à la nadroparine, le fondaparinux a réduit de 70 % le risque d’événement du critère composite MTEV et décès survenant entre la randomisation et le retrait du plâtre ou de l’attelle, une réduction statistiquement significative. Cet effet bénéfique a été obtenu sans augmentation du risque hémorragique, s’est maintenu jusqu’à cinq semaines après l’arrêt du traitement, et est cohérent dans tous les sous- groupes prédéfinis examinés. La nadroparine a été choisie comme comparateur, car il s’agit d’un traitement efficace
dans la prévention de la MTEV lors de l’immobilisation de patients présentant un traumatisme des membres inférieurs [23]. De plus, la nadroparine est disponible et est largement utilisée dans la plupart des pays européens, contrairement aux deux autres HBPM ayant démontré un bénéfice dans cette situation clinique, la certoparine [20] et la réviparine [24], également commercialisées en Europe, mais dans peu de pays. La dose de 2 850 UI anti-Xa a été choisie, car elle est la seule testée dans ce contexte [23], et celle recomman- dée et utilisée chez les patients à risque modéré de MTEV tels que ceux inclus dans notre étude [9,11]. Le fondapari- nux n’est disponible qu’à un seul dosage prophylactique, 2,5 mg, devant être réduit à 1,5 mg en cas d’insuffisance rénale modérée. L’utilisation d’un comparateur placebo n’était pas possible, dans la mesure où la population qu’il Tableau 1 Caractéristiques initiales et cliniques (population en intention de traitement).
Fondaparinux (N= 621)
Nadroparine (N= 622)
Âge (ans) 46 ± 16 47 ± 16
≥40 ans 397 (64) 400 (64)
Femmes 328 (53) 336 (54)
Indice de masse corporelle (kg/m2) 27 ± 5 26 ± 5
> 30 kg/m2 149 (24) 135 (22)
Clairance de la créatinine (ml/min) 110 ± 35 111 ± 37
30 à < 50 ml/min 12 (2) 10 (2)
Comorbidité
Angor chronique stable 20 (3) 10 (2)
Diabète 39 (6) 23 (4)
Antécédent de MTEV 8 (1) 16 (3)
Varices 58 (9) 50 (8)
Cancer évolutif (traitement en cours ou stoppé < 1 an auparavant) 5 (0,8) 6 (1)
État d’hypercoagulabilité congénital ou acquis 1 (0,2) 2 (0,3)
Traitement hormonal substitutif contenant des estrogènes/contraception orale 50 (8) 38 (6)
Délai entre le traumatisme et la randomisation (J) 1 ± 2 1 ± 1
Traumatisme sous le genou
Fracturea 554 (89) 549 (88)
Rupture du tendon calcanéen 9 (1) 16 (3)
Autre traumatisme 74 (12) 67 (11)
Traumatisme sévèreb 567 (91) 567 (91)
Type d’immobilisation
Plâtre 530 (85) 512 (82)
Attelle 36 (6) 41 (7)
Autre 55 (9) 69 (11)
Durée
d’immobilisation (J)
34 ± 9 34 ± 9
Les données sont exprimées en moyenne ± ET oun(%). MTEV : maladie thromboembolique veineuse.
aLes fractures les plus fréquentes sont les fractures de la malléole externe (groupe fondaparinux :n= 228 ; groupe nadroparine :n= 235) et du métatarse (groupe fondaparinux :n= 140 ; groupe nadroparine :n= 143).
bTout traumatisme de type fracture/dislocation ou rupture complète de tendon ou rupture du tendon calcanéen.
Tableau 3 Résultats d’efficacité (population en intention de traitement).
Fondaparinux n/Na(%)
Nadroparine n/Na(%)
Odds ratio (IC 95 %)
Valeur depb
Jusqu’à la mobilisation complète
MTEV/décès (critère principal)c 15/584 (3) 48/586 (8) 0,30 (0,15 ;0,54) < 0,001 Tout événement thromboembolique veineux
(un événement)
14/583 (2) 48/586 (8) 0,28 (0,14;0,52) < 0,001
Toute TVP asymptomatique 11/582 (2) 42/585 (7) 0,25 (0,11;0,50) < 0,001
Proximale 4/582 (0,7) 3/585 (0,5) – –
Distale 7/582 (1) 39/585 (7) – –
Toute TVP symptomatique 2/621 (0,3) 7/622 (1) 0,28 (0,03;1,50) 0,18
Proximale 0/621 (0) 2/622 (0,3) – –
Distale 2/621 (0,3) 5/622 (0,8) – –
Embolie pulmonaire 2/621 (0,3) 0/622 (0) 2,42 (0,19;NE) 0,25
Décèsd 1/621 (0,2) 0/622 (0) 1,00 (0,03;NE) 0,50
Jusqu’à la visite finale (ou contact final)
MTEV/décès 15/621 (2) 49/622 (8) 0,29 (0,15;0,53) < 0,001
Tout événement thromboembolique veineux 14/621 (2) 49/622 (8) 0,27 (0,14;0,50) < 0,001
Toute TVP asymptomatique 11/621 (2) 43/622 (7) 0,24 (0,11;0,49) < 0,001
Toute TVP symptomatique 2/621 (0,3) 7/622 (1) 0,28 (0,03;1,50) 0,18
Embolie pulmonaire 2/621 (0,3) 0/622 (0) 2,42 (0,19;NE) 0,25
Décèsd 1/621 (0,2) 0/622 (0) 1,00 (0,03;NE) 0,50
EP : embolie pulmonaire ; IC : intervalle de confiance ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; NE : non évaluable ; TVP : thrombose veineuse profonde.
an: nombre de patients présentant l’événement ;N: nombre total de patients évalués pour cet événement.
bTest exact de Fisher.
cUn patient du groupe nadroparine a présenté deux événements thromboemboliques veineux ; six épisodes supplémentaires de TVP asymptomatiques, deux dans le groupe fondaparinux (deux TVP distales) et quatre dans le groupe nadroparine (deux TVP distales et deux TVP proximales), et un épisode de TVP distale symptomatique dans le groupe nadroparine ont été diagnostiqués par les inves- tigateurs mais réfutés par le comité central d’adjudication.
dDécès d’une femme de 82 ans par défaillance multiviscérale, considéré non relié au traitement à l’étude par l’investigateur.
Tableau 2 Caractéristiques des traitements (population telle que traitée).
Fondaparinux (N= 674) Nadroparine (N= 670)
Durée du traitement (J) 31 ± 10 32 ± 10
< 21 52 (8) 35 (5)
21–45 566 (86) 584 (89)
> 45 42 (6) 34 (5)
Dose de fondaparinux (mg) chez les patients ayant une clairance de la créatinine initiale≤50 ml/min
1,5 15 –
2,5 7 –
Dose de fondaparinux (mg) chez les patients ayant une clairance de la créatinine initiale > 50 ml/min
1,5 4 –
2,5 648 –
Autoadministration du traitement à l’étude 568 (84) 560 (84)
Les données sont exprimées en moyenne ± ET oun(%).
était prévu d’étudier correspond à une catégorie de risque de MTEV pour laquelle les experts européens recomman- dent une thromboprophylaxie en routine [1,2,7–11]. Un schéma d’étude en ouvert a été retenu, car les conditions du double insu ne pouvaient être appliquées du fait d’une différence entre les volumes des seringues préremplies (0,5 versus 0,3 ml), et qu’une méthodologie en double placebo, nécessitant deux injections pendant 45 jours, a été jugée impraticable chez ces patients ambulatoires. Cependant, tous les événements ont été revus et validés à l’insu des
groupes de traitement par un comité d’adjudication indépendant.
La population de l’étude était représentative de celle des patients ayant un traumatisme non chirurgical isolé des membres inférieurs rencontrés en pratique clinique courante [16]. Presque 90 % des patients avaient une fracture osseuse sous le genou, et chez près de 80 %, le membre inférieur atteint a été immobilisé par un plâtre. Globalement, la durée d’immobilisation a été de 32 jours. Environ 85 % des patients randomisés ont pu être évalués par un examen Fig. 2 Taux d’événements du critère composite MTEV et décès jusqu’à la mobilisation complète dans les sous-groupes prédéfinis. IC : intervalle de confiance ; IMC : indice de masse corporelle ; MTEV : maladie thromboembolique veineuse ; *n : événements ; N : patients
échographique adéquat, une proportion satisfaisante par rap- port à celles rapportées dans d’autres larges études multicen- triques de thromboprophylaxie utilisant les ultrasons pour détecter les TVP asymptomatiques [25,26]. Nous avons choisi l’échographie comme examen de dépistage, car nous avons considéré que la phlébographie n’était pas faisable chez nos patients ambulatoires. Bien qu’il soit communé- ment admis que l’échographie est un examen moins sensible que la phlébographie pour la détection des TVP distales asymptomatiques [27–29], les améliorations récentes de cette méthode concernent la qualité des équipements, une plus grande expérience des échographistes, les critères diag- nostiques (veines non compressibles), et l’examen systéma- tique et standardisé des veines aussi bien proximales que distales [30,31]. En utilisant un tel protocole structuré et complet d’échographie (CCUS), la sensibilité pour détecter les TVP asymptomatiques chez des patients opérés d’une chirurgie orthopédique majeure a été de 92 % dans une étude monocentrique [30], mais seulement de 31 % dans une large étude multicentrique avec validation centrale [32]. Dans une réévaluation récemment publiée des données de cette der- nière étude, les auteurs soulignent que, afin d’éviter les faux-négatifs de la détection des TVP proximales et distales, les TVP doivent être documentées par des compressions
espacées au plus de 2 cm, et la formation des échographistes locaux et des évaluateurs centraux doit être améliorée [33].
Nous pensons que ces recommandations ont été prises en compte dans notre étude. De plus, les thrombus asymptoma- tiques découverts chez les patients opérés d’une chirurgie orthopédique majeure peuvent présenter des caractéristiques typiques qui rendent leur détection difficile par un examen échographique complet avec compression (CCUS), les ima- ges échographiques pouvant être de meilleure qualité dans d’autres situations cliniques où la surcharge pondérale et les œdèmes et hématomes locaux, affectant souvent la visibilité à l’échographie, sont moins fréquents [33]. À notre connais- sance, une seule étude a évalué l’échographie par rapport à la phlébographie pour détecter les TVP asymptomatiques (principalement distales) chez des patients opérés d’une chi- rurgie orthopédique non majeure (chirurgie de fracture de cheville) [34] (c’est-à-dire une population plus proche de la nôtre que la population de chirurgie orthopédique majeure) : la sensibilité de l’échographique complète avec compression (CCUS) a été de 96 %. Enfin, nous pensons que la métho- dologie de notre étude est fiable : alors que l’incidence de MTEV attendue dans le groupe nadroparine était de 10 %, l’incidence observée a été de 8,2 %, proche de l’incidence de 9,6 % observée dans le groupe HBPM d’une méta-analyse Tableau 4 Résultats de tolérance jusqu’à la mobilisation complète (population telle que traitée).
Fondaparinux (N= 674) n(%)
Nadroparine (N= 670) n (%)
Odds ratio (IC 95 %)
Valeur depa
Hémorragies adjudiquées
Majeure 1 (0,1)b 0 (0) 0,99
(0,03;NE)
1,000
Cliniquement pertinente non majeure 1 (0,1) 3 (0,4) 0,33
(0,01;4,13)
0,37
Mineure 9 (1,3) 3 (0,4) 3,01
(0,75;17,34) 0,14
Total 11 (2) 6 (0,9) 1,84
(0,62;6,08)
0,33 Hémorragies mineures non adjudiquées
Hématome au site d’injection 10 (2) 29 (4) – –
Épistaxis 0 (0) 4 (0,6) – –
Événements indésirables sous traitement à l’étude
Tout événement 186 (28) 164 (25) – –
Relié au traitement (évaluation par l’investigateur) 41 (6) 56 (8) – –
Grave 6 (0,9) 9 (1) – –
Sévère (intensité) 18 (3) 27 (4) – –
Conduisant à l’arrêt permanent du traitement 15 (2) 9 (1) – –
IC : intervalle de confiance ; NE : non évaluable.
aPar test exact de Fisher.
bHématome de la paroi abdominale de grade 3 (sévère) apparu 35 jours après le début du traitement par fondaparinux 2,5 mg.
de six études évaluant les HBPM versus placebo chez des patients immobilisés par plâtre ou orthèse des membres infé- rieurs [2].
L’inclusion du critère TVP distale dans le critère principal d’efficacité d’une étude destinée à démontrer la supériorité d’un nouveau médicament par rapport à un médicament existant pour la prévention de la MTEV chez des patients non chirurgicaux n’est pas recommandée par les autorités de santé européennes, ce critère étant moins robuste que les critères TVP proximale et MTEV symptomatique [35].
Cependant, ces recommandations sont plutôt adaptées aux patients hospitalisés, potentiellement plus à risque de morbi- dité et mortalité que les patients ambulatoires présentant un traumatisme sous le genou. Chez ces derniers, l’incidence des TVP proximales, des EP non fatales symptomatiques et la mortalité totale sont extrêmement faibles [1,2,16], comme le montre également notre étude. De ce fait, un nombre de patients très important, irréaliste en pratique, aurait dû être inclus pour démontrer la supériorité du fondaparinux. Les études cliniques conduites à ce jour chez les patients ayant un traumatisme sous le genou avaient une puissance statis- tique insuffisante pour démontrer une réduction du risque de MTEV symptomatique par les anticoagulants par rapport à un placebo ou à l’absence de traitement [2,6], et le bénéfice rapporté des HBPM l’est essentiellement sur la base de leur capacité à réduire l’incidence des TVP distales asymptoma- tiques [1,2]. Plusieurs méta-analyses d’études de thrombo- prophylaxie dans des contextes cliniques divers [36–38], y compris chez les patients nécessitant une immobilisation d’un membre inférieur [1], ont régulièrement montré qu’une réduction du risque d’événements asymptomatiques est associée à celle du risque d’événements symptomatiques.
Dans une précédente étude sur une population similaire à la nôtre, la nadroparine à la posologie de 2 850 UI anti-Xa (0,3 ml) a réduit de 71 % le risque de MTEV asymptoma- tique ou symptomatique par rapport à l’absence de traite- ment (de 17 à 5 % ;p< 0,01) [2,23]. Par rapport à la nadro- parine à cette même posologie, le fondaparinux est plus efficace, réduisant de 72 % (p< 0,001) le risque de MTEV.
Comme attendu, la plupart des événements ont été des TVP distales asymptomatiques détectées par échographie com- plète avec compression. Cependant, le fondaparinux a été comparé à un traitement actif, la nadroparine, ce qui, associé à une puissance statistique insuffisante, a pu empêcher la démonstration d’une réduction du risque d’événements symptomatiques. Une réduction non significative (p = 0,178) de 72 % du risque de TVP symptomatique par le fondaparinux versus la nadroparine a été observée dans notre étude. Seulement deux patients (sous fondaparinux) ont pré- senté une EP non fatale, un nombre trop faible pour permet- tre une comparaison statistique pertinente.
Malgré ces limitations, nous pensons que le fondaparinux à la posologie de 2,5 mg par jour par voie sous-cutanée est
potentiellement une option thérapeutique intéressante chez les patients présentant un traumatisme isolé non chirurgical des membres inférieurs jugés à risque accru de MTEV. Il est important de noter que le fondaparinux n’a pas augmenté le risque hémorragique, comme cela avait également été mon- tré dans une autre étude récente dans laquelle le fondapari- nux avait été administré pendant 45 jours chez des patients présentant une thrombose veineuse superficielle [39], ce qui confirme le faible risque hémorragique de cette population [1,2] tel que généralement observé chez des patients non chirurgicaux [38,39]. La faisabilité d’un traitement de 45 jours a été confirmée par l’excellente observance des patients, dans un contexte où plus de 80 % d’entre eux se sont auto-injectés le produit. Enfin, contrairement aux HBPM, le fondaparinux est un produit synthétique et a l’avantage de ne pas nécessiter de surveillance de la numé- ration des plaquettes du fait d’un risque très faible, s’il en est, de thrombopénie immunoallergique associée à ce traitement.
Conclusion
Notre étude montre que le fondaparinux à la posologie de 2,5 mg une fois par jour peut être une option thérapeutique intéressante et efficace par rapport à la nadroparine à la poso- logie de 2 850 UI anti-Xa une fois par jour, dans la préven- tion de la MTEV après traumatisme sous le genou, principa- lement fracture, nécessitant une immobilisation prolongée, avec un profil de tolérance similaire en termes de risque hémorragique et d’autres événements indésirables.
RemerciementsCette étude a été financée par GlaxoSmith- Kline. Le promoteur a participé à l’élaboration du schéma de l’étude, à la collection, à l’analyse et à l’interprétation des données, et a pu relire le manuscrit mais ne pouvait s’oppo- ser à sa soumission ou infirmer l’avis des auteurs. Un comité directeur exécutif indépendant a pris la responsabilité finale du schéma de l’étude, de sa supervision et de l’analyse des données. Tous les auteurs ont eu entièrement accès aux don- nées et ont pris la responsabilité finale du contenu de l’article et de la décision de publier les résultats. Jean-Yves Darmon (MediBridge SA ; Vélizy, France), financé par GlaxoSmith- Kline, a aidé à la rédaction de l’article.
Addendum
C.M. Samama, N. Lecoules, G. Kierzek, Y.E. Claessens, B.
Riou, N. Rosencher, P. Mismetti, A. Sautet, K. Apartsin, M.
Jonas, J.R. Caeiro, A.H. van der Veen et P.M. Roy ont été membres du comité directeur de l’étude. K. Apartsin, M.
Jonas, J.R. Caeiro, A.H. van der Veen et P.M. Roy ont été investigateurs principaux dans leur pays respectif et ont inclus des patients. N. Lecoules, G. Kierzek, Y.E. Claessens
et B. Riou ont également inclus des patients. M.T. Barrelier a rédigé le protocole d’échographie utilisé dans l’étude et a fait partie du comité d’adjudication. Tous les auteurs ont contri- bué à l’interprétation des données et ont commenté le manu- scrit au cours de son développement.
Conflits d’intérêts : C.M. Samama a reçu des finance- ments pour recherche, des honoraires de consultant en tant que membre de comités consultatifs, et des honoraires en tant qu’orateur et/ou investigateur de la part d’Abbott, d’As- traZeneca, de Baxter, de Bayer, de Boehringer-Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb (BMS), de CSL Behring, de Daichii, Fresenius-Kabi, de GlaxoSmithKline (GSK), de Haemone- tics, du Laboratoire français du fractionnement et des bio- technologies (LFB), de Lilly, de NovoNordisk, de Pfizer, de Rovi et de Sanofi.N. Lecoulesa reçu des financements pour voyages et/ou des honoraires en tant que consultant de la part de BMS, de GSK et de Sanofi.G. Kierzeka reçu des honoraires de la part de GSK pour sa participation dans cette étude en tant que membre du comité directeur et investiga- teur.Y.E. Claessensa reçu des financements pour recherche et des honoraires en tant que consultant de la part d’Amgen, de BMS, de GSK, d’Ely Lilly, de ThermoFischer et de Roche Diagnosis. B. Riou a reçu des financements pour voyages et études et/ou des honoraires en tant que consultant de la part de GSK, de LFB, d’OctoPharma, de Sangart, de Sanofi et de ThermoFisher Brahms.N. Rosenchera reçu des honoraires en tant que consultant, orateur et/ou investigateur de la part de Bayer, de Boehringer-Ingelheim, de BMS, de GSK, de LFB, de Pfizer et de Sanofi.P. Mismettia reçu des honoraires en tant qu’orateur et consultant pour sa participa- tion à des comités consultatifs et à des comités directeurs de la part de Bayer, de Boerhinger-Ingelheim, de BMS, de Dai- chii, de GSK, de Leo Pharma, de Pfizer et de Sanofi.A.
Sauteta reçu des honoraires en tant que consultant, orateur et/ou investigateur de la part d’Abbott, de Bayer, de Boehringer-Ingelheim, de BMS, de GSK, de Jansen, de Mathys, de Pfizer et de Sanofi.M.T. Barreliera reçu des honoraires en tant que membre de comités d’adjudication de la part de Boehringer-Ingelheim et de GSK, et des finance- ments pour voyage et/ou des honoraires en tant qu’orateur/
investigateur de la part de Leo Pharma, de GSK et de Sanofi.
K. Apartsina reçu des honoraires en tant que consultant, orateur et/ou investigateur de la part d’AstraZeneca, de Daii- chi Sankyo, de GSK, de Kowa Research Institute, d’IJC Consultants, de LLC, de Pharm-Olam International, de SchwarzPharma et d’UCB Pharma. M. Jonas a reçu des financements pour recherche et des honoraires en tant que consultant de la part de GSK.J.R. Caeiroa reçu des hono- raires en tant que consultant de la part d’Amgen, de GSK, de Lilly, de Merck Sharp Dohme-Chibret, de Nykomed-Takeda et de Servier.A.H. van der Veena reçu des honoraires de la part de GSK pour sa participation dans cette étude en tant
que membre du comité directeur, coordinateur national et investigateur. P.M. Roya reçu des honoraires en tant que consultant pour sa participation dans des comités consulta- tifs, des financements pour recherche ou des honoraires en tant qu’orateur et/ou investigateur de la part de Bayer, de Daiichi-Sankyo, de GSK, de LFB, de Pfizer et de Sanofi.
Annexe A. Groupe FONDACAST
Les membres du groupe FONDACAST (FONDAparinux in patients with a plaster CAST Study) sont les suivants : Comité directeur–C.M. Samama (président), R. Accetta, R. Caeiro, Y.E. Claessens, M. Jonas, G. Kierzek, N. Lecou- les, P. Mismetti, B. Riou, P.-M. Roy, N. Rosencher, A. Sau- tet, A.H. van der Veen, N. Weisslinger ; Comité central d’adjudication–M.-T. Barrelier, P. Girard, A. Leizorovicz, A. Merah, M.-A. Sevestre, P. Zufferey ;Analyse statistique –Lincoln–C. Fragneaud, E. Orinel ;Gestion des données– ITEC Services –M. Poissonnet, K. Louis ; Promoteur – GlaxoSmithKline – Opérations cliniques : C. Brassart, A.
Compagnon, M. de Fatima Ouedraogo, G. Nachbaur, N.
Namir, S. Quentzel, P. Rabier, M. Vasselle, N. Weisslinger ; Suivi de l’étude–France : Euraxi Pharma –S. Bella, K.
Brule, C. Chabe, C. Couy, C. Detomatis, F. Fleur, A. Joseph, E. Wallet ; Allemagne : ABX-CRO Advanced Pharmaceuti- cal Services–S. Gerisch, V. Meyer, M. Schluender ; Italie : Innopharma Srl –M. Caimi, A.-M. D’Errico–et GlaxoS- mithKline–S. Ferrari, S. Della Coletta, A. Saliceto ; Russie : LLC Worldwide Clinical Trials–I. Akhmetova, S. Cherny, R. Koroteev, K. Rebezov, S. Serikova, A. Solodovnikov, I.
Tyuyushev, A. Vasiliev, T. Yuzko, V. Zgura ; Espagne : Pare- xel International –et GlaxoSmithKline : S. Sierra Domin- guez ; Pays-Bas : Raymond Schmidt Consultancy–E. van Haren-Breure, H. Weimar ; Coordinateurs nationaux – France : P.M. Roy ; Allemagne : M. Jonas ; Italie : R.
Accetta ; Russia : K. Apartsin ; Espagne : J.R. Caeiro ; Pays-Bas : A.H. van der Veen (en remplacement de W. Stig- ter) ; Investigateurs (par pays et par nombre de patients inclus)–France (458 patients, 29 centres) :A. Fontanel, Pringy; P.-A. Fort,Agen; G. Kierzek,Paris; B. Riou,Paris; M.-A. Direr, Brest ; N. Lecoules, Toulouse ; J. Schmidt, Clermont-Ferrand ; P.-M. Roy, Angers ; C. Lablanche, Lyon; D. Pateron,Paris; H. Gauss,Saint-Pierre; A. Mal- lem, Amiens ; L.-M. Joly, Rouen ; P. Deschamps, Cergy- Pontoise; B. Renaud,Créteil; Y. Leluherne,Lyon; C. Le Gall,Argenteuil; G. Potel,Nantes; Y.-E. Claessens,Paris; T. Haouas, Sainte-Colombe-lès-Vienne ; R. Masmoudi, Paris; J. Bouget,Rennes; F. Adnet,Bobigny; J.-J. Baniha- chemi,Grenoble; P. Dupont,Saintes; Y. Gottwalles,Col- mar; P. Huther,Orthez; A. Manoukian,Roanne; C. Quil- liec, Antony ; Russie 2 (458 patients, 20 centres) : K.
Apartsin,Irkutsk; O.L. Barbarash,Kemerovo; L. Lenskaya,
Tomsk; G. Smirnov, Yaroslavl; O.B. Ershova, Yaroslavl ; P.G. Shvalb,Ryazan; G.Y. Sokurenko,Saint-Petersburg ; B.N. Zhukov,Samara; Y. Subbotin,Barnaul; V.V. Plechev, Ufa; N. Zubareva,Perm; S.M. Belentsov,Ekaterinburg; Y.
Kazakov,Tver ; A. Popov,Stavropol; V.V. Soroka,Saint- Petersburg; L. Suplotova,Tumen; M.V. Kotelnikov,Mos- cow; M. Chernyatina,Kursk; G. Kuropatkin,Samara; E.
Zonova,Novosibirsk;Pays-Bas (140 patients, 5 centres) : A.H. van der Veen,Eindhoven; N.P. Kort,Sittard-Geleen; G.D.J. van Olden, Amersfoort ; E.J.M.M. Verleisdonk, Utrecht; M.J.G. Testroote,Venlo;Espagne (139 patients, 18 centres) :M. Ruiz Ibán,Sevilla; P. Carpintero Benítez, Cordoba ; M. Mesa Ramos, Pozoblanco/Córdoba ; F.J.
Lozano Moreno,Don Benito/Badajoz; A. Delgado Martí- nez,Jaén; L.J. Roca Ruiz,Sevilla; A. Fernández Cebrián, Ourense; J.M. Galdo Pérez, Vigo/Pontevedra; M. López Franco,San Sebastián de los Reyes/Madrid; L. Peidró,Bar- celona; J.R. Caeiro Rey,Santiago de Compostela; I. Etxe- barría Foronda, Mondragón-Guipúzcoa; F. García Navar- rete, Getafe/Madrid ; T. Alcántara Martos, Linares ; E.
Calvo Crespo, Madrid ; M. Castiñeiras Sánchez, Valde- moro/Madrid ; O. Merino Mairal, Palma de Mallorca ; J.A. Zafra Jiménez, Madrid ; Allemagne (106 patients, 14 centres) :A.P. Schulz,Luebeck; L. Wetzig,Zwickau ; B. Faensen,Berlin; I. Maier-Bosse,Muenchen; H. Froeh- lich,Altenburg; G.P. Dahmen,Hamburg; M. Jonas,Moers; M. Brem, Erlangen ; U. Lahne, Zerbst ; A. Preusche, Schmiedeberg; U. Ruppe,Berlin; J. Koehler,Dresden; X.
Huber, Heidelberg ; G. Voss, Berlin ; Italie (52 patients, 7 centres) : P. Ferrata, Siena ; F. Franchin, Genova ; A.
Massè,Orbassano; R. Accetta,Milano; A. Causero,Udine; C. Castelli,Bergamo; A. Olmeda,Padova.
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