Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

(1)

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti- Streptococcus pneumoniae

et anti- Haemophilus influenzae type b

WHO/IVB/12.08F

Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

(2)

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti- Streptococcus pneumoniae

et anti- Haemophilus influenzae type b

Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

WHO/IVB/12.08F

(3)

Le Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques exprime ses remerciements aux donateurs dont le soutien financier

sans objet désigné a permis la rédaction du présent document.

Le présent document est publié par le Programme élargi de vaccination (PEV)

du Département Vaccination, Vaccins et Produits biologiques Référence :

WHO/IVB/12.08F Imprimé en avril 2013

Cette publication est disponible sur Internet à l’adresse suivante : www.who.int/vaccines-documents/

Des exemplaires de cette publication et d’autres documents sur la vaccination, les vaccins et les produits biologiques peuvent être obtenus

sur demande à l’adresse suivante : Organisation mondiale de la Santé

Département Vaccinations, Vaccins et Produits biologiques CH-1211 Genève 27 (Suisse)

• Télécopie : +41 22 791 4227 •

• Courriel : vaccines@who.int •

Tous droits réservés. Il est possible de se procurer les publications de l’Organisation mondiale de la Santé auprès des Éditions de l’OMS, Organisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, 1211 Genève 27 (Suisse) (téléphone : +41 22 791 3264 ; télécopie : +41 22 791 4857 ; adresse électronique : bookorders@who.int).

Les demandes relatives à la permission de reproduire ou de traduire des publications de l’OMS – que ce soit pour la vente ou une diffusion non commerciale – doivent être envoyées aux Éditions de l’OMS, à l’adresse ci-dessus (télécopie : +41 22 791 4806 ; adresse électronique : permissions@who.int).

Les appellations employées dans la présente publication et la présentation des données qui y figurent n’impliquent de la part de l’Organisation mondiale de la Santé aucune prise de position quant au statut juridique des pays, territoires, villes ou zones, ou de leurs autorités, ni quant au tracé de leurs frontières ou limites. Les lignes en pointillé sur les cartes représentent des frontières approximatives dont le tracé peut ne pas avoir fait l’objet d’un accord définitif.

La mention de firmes et de produits commerciaux ne signifie pas que ces firmes et ces produits commerciaux sont agréés ou recommandés par l’Organisation mondiale de la Santé, de préférence à d’autres de nature analogue. Sauf erreur ou omission, une majuscule initiale indique qu’il s’agit d’un nom déposé.

L’Organisation mondiale de la Santé a pris toutes les dispositions voulues pour vérifier les informations contenues dans la présente publication. Toutefois, le matériel publié est diffusé sans aucune garantie, expresse ou implicite. La responsabilité de l’interprétation et de l’utilisation dudit matériel incombe au lecteur. En aucun cas, l’Organisation mondiale de la Santé ne saurait être tenue responsable des préjudices subis du fait de son utilisation.

Les opinions exprimées dans la présente publication n’engagent que les auteurs cités nommément.

Imprimé par les services de production des documents de l’OMS, Genève, Suisse

(4)

Cette publication a été préparée sous l’égide du Programme élargi de vaccination (PEV) qui relève du Département Vaccination, Vaccins et Produit biologiques de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS), de l’Initiative pour l’introduction accélérée des vaccins (AVI) et de l’Alliance GAVI, et par les membres suivants du Consortium d’assistance technique de l’AVI.

Adam L.Cohen, Thomas Taylor Jr, Jennifer Loo et Cynthia Withney, Respiratory Diseases Branch, Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunizations and Respiratory Diseases,

Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, États-Unis d’Amérique (É-U) Rosalyn O’Loughlin, Concern Worldwide, Dublin, Irlande

Katherine L O’Brien et Orin S Levine,

Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, (É-U) Halvor Sommerfelt, Université de Bergen,

Institut de santé publique de Bergen et de Norvège, Oslo, Norvège Anita Zaidi, Aga Khan University, Karachi, Pakistan

Shabir Madhi, University of Witwatersrand, Joannesbourg, Afrique du Sud Brad Gessner, Agence de médecine préventive, Paris, France

Le présent document est également le fruit des travaux du groupe rédactionnel de l’Initiative anti-Hib chargé de l’évaluation de l’impact du vaccin conjugué anti- Haemophilus influenzae type b: Rosalyn O’Loughlin, Adam L. Cohen, Karen Edmond, Sharmila Shetty, Linda Ojo, Rana Hajjeh et Patrick Zuber. L’Initiative anti-Hib a été lancée par l’Alliance GAVI dans le cadre d’une collaboration entre l’Organisation mondiale de la Santé, la London School of Hygiene and Tropical Medicine, la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health et les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis.

Le groupe de travail de l’Initiative pour l’introduction accélérée des vaccins chargé de l’évaluation de l’impact du vaccin antipneumococcique a également apporté son aide à la préparation du présent document : Jennifer Verani, Laura Conklin, Elizabeth Zell, Stephanie Schrag, Chris van Beneden et Mathew Moore des Centers for Disease Control and Prevention ainsi que Thomas Cherian, Mary Agócs et Susan Wang de l’Organisation mondiale de la Santé.

Remerciements

(7)

De nombreuses personnes ont passé en revue le document et formulé de précieuses observations tout au long de sa préparation. Les auteurs souhaitent notamment remercier le personnel de la Division of Bacterial Diseases des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ainsi que les fonctionnaires régionaux de l’OMS chargé des nouveaux vaccins, qui ont tous communiqué d’utiles observations.

Des remerciements tout particuliers sont également dus aux examinateurs externes qui ont revu ce document de l’OMS, à savoir : Abdullah Baqui de la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health ; Lúcia Helena de Oliveira, Conseillère régionale pour les nouveaux vaccins auprès de l’Organisation panaméricaine de la Santé et de l’Organisation mondiale de la Santé ; André Meheus de l’Université d’Anvers et Manju Rani, précédemment Conseiller régional pour les nouveaux vaccins (Région OMS du Pacifique occidental).

(8)

AD À décider

ADN Acide désoxyribonucléique

Anti-PRP Anti-polyribosylribitol-phosphate

AVI Initiative pour l’introduction accélérée des vaccins BCG Bacille Calmette-Guérin (vaccin)

CDC Centers for Disease Control and Prevention CEM Comité d’éthique médicale

CIM Classification internationale des maladies

DTC Vaccin antidiphtérique, antitétanique et anticoquelucheux ECR Essai contrôlé randomisé

EPI Évaluation post- introduction

GAVI Alliance GAVI (antérieurement dénommée Alliance mondiale pour les vaccins et les vaccinations)

GBD Projet OMS d’évaluation de la charge de morbidité mondiale GFIMS Cadre mondial de suivi et de surveillance de la vaccination

Hi Haemophilus influenzae

Hib Haemophilus influenzae type b MBI Maladie bactérienne invasive

MBI EV Maladie bactérienne invasive évitable par la vaccination MPI Maladie pneumococcique invasive

LCR Liquide céphalorachidien

LRM Laboratoire de référence mondial LRR Laboratoire de référence régional MEV Maladie évitable par la vaccination OMS Organisation mondiale de la Santé

Abréviations,

acronymes & sigles

(9)

OR Odds ratio

PCR Réaction d’amplification en chaîne par la polymérase PEV Programme élargi de vaccination

PL Ponction lombaire

PneumoADIP Plan de développement et d’introduction accélérés du vaccin antipneumococcique conjugué

PRP Polyribosylribitol-phosphate

RR Risque relatif

RTI Rapport des taux d’incidence

SIDA Syndrome d’immunodéficience acquise

TA Tension artérielle

UNICEF Fonds des Nations Unies pour l’Enfance

VCHib Vaccin conjugué anti-Haemophilus influenzae type b VIH Virus de l’immunodéficience humaine acquise

VPC Vaccin antipneumococcique conjugué

VPC7 Vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent VPC10 Vaccin antipneumococcique conjugué décavalent VPC13 Vaccin antipneumococcique 13-valent

VPO Vaccin antipoliomyélitique oral VRS Virus respiratoire syncytial

(10)

Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae type b (Hib) sont deux des principales causes mondiales de maladies du jeune enfant qui sont évitables par la vaccination (MEV). On estime que chez les enfants de moins de cinq ans, plus de 820 000 décès ont été causés par le pneumocoque et plus de 370 000 par le Hib au cours de l’année 2000. L’Organisation mondiale de la Santé recommande à tous les pays d’utiliser le vaccin antipneumococcique conjugué (VPC) et le vaccin conjugué anti-Haemophilus influenzae type b (VCHib) dans leurs programmes de vaccination systématique de l’enfant.

On a assisté ces dernières années partout dans le monde à un accroissement sans précédent de l’introduction de nouveaux vaccins comme le VPC ou de vaccins encore sous-utilisés comme le VCHib dans les programmes de vaccination systématique de l’enfant. L’OMS recommande d’évaluer l’impact de la vaccination sur la survenue des maladies dans les pays qui introduisent des vaccins tels que le VPC ou le VCHib, conformément aux recommandations du Cadre mondial de suivi et de surveillance de la vaccination (GFIMS). L’évaluation de l’impact des vaccins sur la survenue des maladies peut fournir des données factuelles qui permettront d’éclairer et de soutenir les décisions en matière de politique vaccinale, de donner aux parents, aux dispensateurs de soins et aux décideurs la possibilité de se faire une idée des bienfaits de la vaccination, d’évaluer l’utilisation des vaccins par les programmes et de suivre la progression vers les buts fixés au niveau national et international en matière de santé de l’enfant.

Certains vaccins nouveaux ou insuffisamment utilisés peuvent coûter sensiblement plus cher que les vaccins actuellement en usage dans les programmes nationaux de vaccination. Les décideurs attachent donc beaucoup d’intérêt à la valeur que peuvent représenter le VPC et le VCHib et surtout à leur impact sur la santé.

Vu l’urgente nécessité d’évaluer l’impact des vaccins, les responsables de la santé publique et les chercheurs doivent se rendre compte qu’il est essentiel, pour obtenir des données nationales, de choisir une méthode qui prenne en considération la capacité de surveillance du pays considéré. Au cas où l’on aurait besoin d’informations plus spécifiques que celles fournies par la seule surveillance, on pourrait envisager d’effectuer une étude portant spécifiquement sur l’impact vaccinal. Il faudra alors examiner avec soin sur quel type d’étude le choix va se porter. Il faut par ailleurs, avant de passer au recueil des données, songer à l’interprétation des résultats que la surveillance ou l’étude d’impact sont susceptibles de produire. Si l’on ne procède pas de la sorte, on risque d’aboutir à des conclusions inexactes ou d’obtenir des données impossibles à interpréter, ce qui pourrait conduire à une représentation erronée de la situation locale ou à embrouiller les choses plutôt que de les éclairer ou de les clarifier.

Préface

(11)

Le présent manuel décrit les méthodologies à utiliser pour mesurer l’impact du VPC et du VCHib sur la survenue des maladies et propose un cadre conceptuel pour déterminer quelle est celle qui est la mieux adaptée à tel ou tel pays ou situation épidémiologique.

Le document comporte cinq sections qui contiennent une brève description des maladies dues au pneumocoque et à Haemophilus influenzae type b, des vaccins conjugués correspondants, des méthodes à utiliser pour évaluer leur impact en s’appuyant sur les données de la surveillance et sur des études observationnelles et du cadre conceptuel permettant de déterminer quelle est la mieux adaptée au contexte. Les annexes indiquent les protocoles et les outils de collecte des données à utiliser pour les études décrites dans le corps du texte et en particulier un modèle de protocole pour une étude cas-témoins destinée à évaluer l’efficacité du VPC contre les maladies pneumococciques invasives. Ce modèle de protocole peut être adapté à l’évaluation du VCHib, soumis aux différents comités d’éthique médicale (CEM) et utilisé après avoir été modifié en fonction des particularités du site.

(12)

Dans le monde, Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) est la cause la plus importante de décès évitables par la vaccination chez les enfants de moins de 5 ans, avec un total estimatif de 820 000 décès au cours de l’année 2000 (1). Au cours de cette même année, Haemophilus influenzae type b (Hib) a, selon les estimations, provoqué la mort de 370 000 enfants appartenant à cette tranche d’âge, avant la généralisation du vaccin (2). La pneumonie est l’un des principaux pourvoyeurs de mortalité chez l’enfant dans l’ensemble du monde et le pneumocoque comme le Hib sont deux des causes les plus importantes de pneumonie grave là où les vaccins conjugués antipneumococcique (VPC) et anti-Hib (VCHib) ne sont pas systématiquement utilisés (3). En raison de cette forte charge de morbidité, l’introduction du VPC et du VCHib dans les programmes de vaccination systématique de l’enfant est absolument prioritaire pour nombre de gouvernements et d’organisations internationales, notamment l’Organisation mondiale de la Santé et l’Alliance GAVI.

Le VPC et le VCHib ont tous deux un excellent profil de sécurité et ils se sont révélés très efficaces, l’un contre les pneumococcies et l’autres contre les maladies infectieuses à Hib.

L’OMS recommande à tous les pays d’utiliser ces deux vaccins dans les programmes de vaccination systématique de l’enfant, notamment là où la mortalité infanto-juvénile est élevée (4, 5). Selon les estimations tirées de plusieurs études, certaines formes galéniques du VPC et du VCHib pourraient permettre une réduction globale de la mortalité des moins de cinq respectivement égale à 11 et 4 % (6, 7), ce qui incite à penser que le recours à ces vaccins constitue un moyen important en vue de la réalisation du quatrième objectif du millénaire pour le développement (OMD), à savoir réduire des deux-tiers la mortalité des moins de cinq ans entre 1990 et 2015 (8). L’utilisation systématique du VPC et du VCHib est en augmentation partout dans le monde, même si la vaccination au moyen du VPC en est tout juste à son début dans les pays à faible revenu, c’est-à- dire là où ce vaccin est le plus nécessaire (9). C’est dans les pays en développement que l’utilisation du VCHib a le plus augmenté ces dernières années (10).

L’OMS recommande d’évaluer l’impact de l’introduction du VPC et du VCHib dans le cadre des programmes de vaccination (11). Évaluer l’impact d’un vaccin consiste à mener une étude dans laquelle on mesure les changements survenus dans certaines variables sanitaires prises comme critères de jugement à la suite d’une intervention ou d’un programme de santé publique, dans le cas présent, l’évolution de la morbidité due respectivement aux pneumococcies ou aux maladies infectieuses à Hib après introduction des vaccins VPC et VCHib (12). L’évaluation de l’impact vaccinal permet de mesurer les effets directs (ceux qui se produisent chez les membres vaccinés de la communauté) et les effets indirects du vaccin (ceux qui se produisent chez les membres non vaccinés de la communauté). Le VPC et le VCHib sont tous deux capables de réduire le portage rhinopharyngé et la réduction qui en résulte au niveau de la circulation et de la transmission du germe et de la maladie chez les individus non vaccinés en est l’effet indirect, connu sous le nom de protection collective.

1. Introduction

(13)

Le présent document expose différentes méthodes permettant de mesurer l’impact du VPC et du VCHib sur la survenue des maladies. Il importe de se souvenir qu’analyse des données et études doivent être effectuées en exploitant des données de surveillance de la meilleure qualité possible et moyennant une supervision épidémiologique et statistique aussi bonne que possible. En veillant à ce que la qualité des données, de l’analyse et de l’interprétation soit la meilleure possible, on peut éviter des résultats trompeurs ou impossibles à interpréter. Si les décisions en matière de politique vaccinale sont prises en fonction de données ou d’analyse de qualité médiocre, les programmes de vaccination risquent d’en souffrir. Il est donc essentiel de s’assurer de la qualité des données de surveillance disponibles et de faire en sorte que la surveillance soit la meilleure possible. Si d’autres études se révèlent nécessaires pour apporter des informations complémentaires à la surveillance, il faudra en choisir judicieusement le type pour chaque situation et dans chaque but. Le principal objectif du présent guide est de constituer un cadre systématique et normalisé pour la mesure de l’impact du VPC et du VCHib sur la charge de morbidité, utilisable dans des situations diverses s’agissant des moyens de surveillance et d’étude épidémiologique ou encore des ressources financières.

Le manuel est divisé en cinq sections.

La section 1 est un exposé introductif décrivant succintement les pneumococcies et 1) les maladies infectieuses à Hib, les vaccins VPC et VCHib ainsi que les méthodes d’évaluation de leur impact et propose également un cadre conceptuel pour déterminer la méthode la plus appropriée à une situation donnée.

La section 2 indique comment procéder pour mesurer l’impact du VPC et du 2)

VCHib en utilisant les données de la surveillance.

Dans la section 3 sont analysées les méthodes de mesure de l’efficacité théorique 3) du VPC et du VCHib et leur efficacité réelle (autrement dit, la question de savoir si le vaccin est aussi efficace sur le terrain que les essais cliniques permettent de le penser).

La section 4 est consacrée à l’identification des cas et à l’évaluation des critères 4)

de jugement à prendre en considération pour évaluer l’impact du VPC et du VCHib.

La section conclut le document et résume les méthodes exposées.

5)

(14)

1.1 À qui s’adresse le manuel et quel est son cadre ?

Le présent manuel s’adresse aux responsables de la santé publique et aux scientifiques des pays dans lesquels le VPC et le VCHib vont être introduits dans un proche avenir ou dans lesquels ils ont été récemment introduits, c’est-à-dire depuis six mois à un an.

Dans ces pays, il devrait être utile aux directeurs de programmes ainsi qu’au personnel technique du ministère de la santé et autres organismes qui travaillent dans les services nationaux en charge de la surveillance des maladies ou de la vaccination. Il a pour but d’aider les planificateurs sanitaires et les responsables de la santé publique à déterminer quelle est la méthode la mieux appropriée pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib dans la situation qui est la leur et à se faire une idée des avantages et des inconvénients de chaque méthode. Ce manuel ne décrit pas en détail comment mettre en œuvre chacune d’entre elles. Les responsables nationaux qui envisagent d’évaluer l’impact de ces vaccins doivent discuter de leurs plans avec des experts locaux et régionaux, leurs partenaires de recherche et ainsi que leurs confrères de l’OMS et de l’UNICEF.

Si, par exemple, un pays ne dispose pas d’un système de surveillance de la méningite, il existe des sources d’information auxquelles il peut accéder par le canal de l’OMS ou d’autres partenaires et qui lui indiqueront comment procéder pour mettre en place un tel système (13, 14, 15). On peut trouver sur le site http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/

WHO_IVB_11.09.pdf des renseignements sur les méthodes de laboratoire utilisables pour le diagnostic de la méningite imputable à ces agents pathogènes évitables par la vaccination. Si les responsables de la santé publique d’un pays souhaitent procéder à une analyse de la surveillance ou à une étude épidémiologique (par exemple une étude cas-témoins), il leur faudra s’adresser à un épidémiologiste, à un statisticien ou à toute autre personne disposant de l’expérience nécessaire, pour mettre au point un protocole complet. L’interprétation des résultats de la surveillance est un exercice particulièrememt délicat lorsque la surveillance débute à peu près au moment de l’introduction du vaccin.

Une description détaillée de la manière d’interpréter les résultats de la surveillance ou d’une étude épidémiologique sortirait du cadre de cet ouvrage mais il faut bien voir qu’elle est essentielle pour bien comprendre et interpréter judicieusement l’impact du VPC ou du VCHib.

Les méthodes qui sont exposées dans le présent document peuvent s’appliquer à toutes sortes de situations, mais l’accent est surtout mis sur les options qui s’offrent aux pays disposant de ressources limitées et dont les moyens peuvent être restreints par le manque de ressources humaines et financières, l’insuffisance de l’infrastructure nécessaire à la surveillance systématique ou encore la faiblesse de leur système de santé.

Le présent manuel est à consulter parallèlement à d’autres documents de l’OMS portant sur les méthodes à mettre en œuvre pour établir ou renforcer un système de surveillance par sentinelles en milieu hospitalier des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination (MBI EV)(voir le site http://www.who.int/nuvi/surveillance/resources/

en/index.html). Il n’aborde pas les méthodes destinées à l’évaluation de l’impact du VPC et du VCHib sur le programme de vaccination lui-même. Il existe toutefois un outil d’évaluation post-introduction (EPI) qui permet de déterminer l’impact de l’introduction d’un nouveau vaccin sur le programme de vaccination (disponible sur le site suivant : http://whqlibdoc.who.int/hq/2010/WHO_IVB_10.03.eng.pdf). Il y a aussi des outils qui indiquent comment porter un jugement sur certains aspects particuliers du programme de vaccination, comme les enquêtes sur la couverture vaccinale (http://

www.who.int/vaccines-documents/DocsPDF05/www767.pdf) ou les évaluations de la gestion des vaccins (http://whqlibdoc.who.int/hq/2005/WHO_IVB_05.02_eng.pdf).

(15)

1.2 Pourquoi est-il nécessaire d’évaluer l’impact des vaccins ?

La mesure des effets de vaccins nouvellement introduits permet, en principe, de mettre en évidence leur impact sur la morbidité et ses séquelles, ainsi que sur la mortalité en situation réelle et de déterminer les caractéristiques épidémiologiques des pneumococcies et des maladies infectieuses à Hib une fois le vaccin mis en place (Tableau 1). Le vaccin antipneumococcique conjugué n’est pas encore très utilisé dans le monde, mais il a déjà eu des effets spectaculaires sur les pneumococcies, principalement dans les pays à revenu élevé où il est actuellement utilisé de façon systématique (16, 17, 18). Bien que des essais contrôlés randomisés aient démontré l’efficacité du VPC contre les suites des infections pneumococciques dans un grand nombre de pays dont deux pays africains (6, 9, 20), les pays à faible revenu sont encore peu nombreux à avoir introduit ce vaccin dans leurs programmes nationaux de vaccination. Cette base de données factuelles est encore renforcée par les études observationnelles menées depuis l’utilisation systématique du VPC dans les pays industrialisés, mais on n’a guère d’informations au sujet de l’impact de l’utilisation systématique du vaccin dans les pays à faible revenu où les sérotypes de pneumocoques en circulation peuvent ne pas être les mêmes.

Cette situation contraste avec ce qui s’est passé pour la vaccination par le VCHib qui est mise en œuvre dans un grand nombre de pays en développement où son efficacité en situation réelle est très bonne (21-25). Il n’y a pas vraiment lieu de démontrer maintes et maintes fois que le VCHib donne de bons résultats, mais des études sur l’impact du vaccin sont tout de même nécessaires pour pouvoir en donner une représentation géographique et mettre en évidence son efficacité réelle sur certaines populations particulières, comme les enfants qui sont porteurs du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Les VPC de deuxième génération, qui comportent un nombre plus élevé de sérotypes, sont homologués sur la base d’essais d’immunogénicité destinés à montrer qu’ils ne sont pas inférieurs au vaccin conjugué heptavalent de première génération. Comme ces essais reposent sur l’immunogénicité des vaccins et non pas sur des critères de jugement liés à l’issue des maladies qu’ils sont censés prévenir, on n’aura peu, voire pas du tout de données concernant l’efficacité de ces produits ou leur impact sur telle ou telle maladie avant qu’ils ne soient utilisés de façon systématique. Cela explique l’importance des évaluations post-homologation de l’impact des nouveaux VPC de valence plus élevée, qui vont permettre de se faire une idée de l’efficacité réelle de ces vaccins contre les sérotypes qui ne figurent pas dans les produits de valence moindre et de s’assurer qu’ils sont d’une activité comparable contre les sérotypes communs.

L’OMS recommande à tous les pays d’évaluer l’impact du VPC et du VCHib sur la morbidité mais l’ampleur de cette évaluation peut varier énormément et dépend du contexte local ainsi que des moyens humains, financiers et techniques disponibles.

Il faut établir un lien entre la surveillance des maladies évitables par la vaccination (MEV) et l’introduction des nouveaux vaccins, dans le cadre du renforcement des systèmes de santé et aussi de la capacité potentielle de recherche. Une détermination rigoureuse de la proportion dans laquelle les pneumococcies et les maladies infectieuses à Haemophilus influenzae type b ont reculé par suite de l’introduction du VPC et du VCHib peut fournir des informations sur lesquelles se fonder avec confiance pour prendre des décisions concernant les priorités à fixer et les politiques à mener.

C’est lorsqu’on recueille, en plus des données sur la réduction de la fréquence des maladies, des informations complémentaires d’ordre programmatique, que les évaluations de l’impact vaccinal prennent toute leur valeur. Des informations sur

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les problèmes touchant la livraison du vaccin ou la capacité de la chaîne du froid, par exemple, peuvent expliquer pourquoi la mesure de l’efficacité réelle du vaccin en termes de réduction de la morbidité peut être plus faible que prévu (26). De plus, obtenir en temps utile des informations valables pour lutter contre les MEV est l’un des buts de l’OMS et du GFIMS (11).

Il faudra également poursuivre la collecte de données de grande qualité qui soient représentatives au niveau mondial pour pouvoir suivre les variations au niveau des sérotypes. Après l’introduction du VPC7, les données obtenues dans certains pays ou certaines populations de ces pays, ont mis en évidence un recul des maladies pneumococciques invasives (MPI) dues aux sérotypes présents dans le VPC7, alors que celles qui étaient attribuables à des sérotypes absents de ce vaccin étaient en progression, mais plus ou moins fortement selon les pays (27, 28). Sur tous les sites, un recul global des MPI a été observé chez les moins de cinq ans, malgré un accroissement de l’incidence des sérotypes non vaccinaux. Dans la tranche d’âge plus élevée, les résultats étaient variables, avec des sites où il y avait une augmentation générale de la morbidité et d’autres où elle était globalement en recul. En ce qui concerne la méningite, qui constitue le syndrome pneumococcique le plus grave, il y a eu à l’évidence un recul des méningites dues aux sérotypes présents dans le VPC7 ou à l’ensemble des sérotypes chez les moins de cinq ans 3 à 4 ans après l’introduction du vaccin ; chez les enfants âgés de cinq ans ou plus, les méningites dues à l’ensemble des sérotypes ont reculé d’environ 75 % (29).

Cette augmentation des taux peut avoir de nombreux déterminants, parmi lesquels l’introduction du VPC ou d’autres facteurs comme une meilleure identification des cas coïncidant avec l’introduction du vaccin, les tendances naturelles de la morbidité ou encore des flambées épidémiques (29, 30). Le remplacement des sérotypes reste un objet d’investigation scientifique. On s’efforce actuellement de se faire une idée plus précise des déterminants de l’épidémiologie des pneumococcies et du rôle que le VPC peut jouer dans ces changements dans les sérotypes. Quoi qu’il en soit, et si l’on s’en tient aux données recueillies, les préoccupations suscitées par le remplacement des sérotypes ne doivent pas faire obstacle à l’introduction du VPC et il est d’ailleurs probable que la progression des MPI dues à des sérotypes non vaccinaux que l’on observe depuis la mise en place du VPC7 va s’atténuer avec le passage à des VPC couvrant une plus large gamme de sérotypes.

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Tableau 1: Évaluation de l’impact des vaccins conjugués antipneumococcique et anti-Hib : objectifs et justifications

Objectif Justification

Mesurer l’impact des vaccins sur la morbidité et la mortalité dues au pneumocoque et au Hib lorsque ces vaccins sont utilisés dans les conditions des programmes de vaccination systématique.

Les essais randomisés fournissent une évaluation de l’impact du VPC

• et du VCHib qui n’est pas forcément valable en situation réelle, à savoir lorsque le manque de ressources peut être source de problèmes pour les programmes de vaccination, par exemple une rupture de la chaîne du froid, des schémas vaccinaux différents ou une vaccination retardée ou incomplète. Inversement, dans certaines situations, les effets indirects pourraient entraîner un bénéfice plus important que ne l’indiquent les essais cliniques du fait que les populations non vaccinées peuvent être protégées par les populations qui sont passées par la vaccination systématique.

Bien que les essais cliniques mettent en lumière une solide efficacité du

• VPC et du VCHib contre beaucoup de pathologies, au nombre desquelles la pneumonie confirmée par une radiographie thoracique et la mortalité toutes causes confondues, on ne possède pas encore, pour l’ensemble du monde, de données sur l’impact du VPC qui soient postérieures à son introduction. Dans les régions ou les situations où ces vaccins n’ont pas encore été très utilisés, les données sur l’impact du vaccin après son introduction sont absentes ou limitées.

Des évaluations économiques basées sur les données relatives à

• l’impact sanitaire des vaccins permettent de constituer une base données factuelles dont on pourra se servir pour prendre des décisions ou fixer des priorités en toute connaissance de cause.

En se basant sur la mesure de l’impact vaccinal, on peut décider de

• façon rationnelle s’il y a lieu de maintenir ou d’accentuer la couverture vaccinale par le VPC ou le VCHib. Ces études peuvent également faciliter les décisions sur le point de savoir s’il faut introduire le VPC ou le VCHib dans les pays voisins.

L’efficacité réelle de schémas de vaccination différents, y compris en

• cas de vaccination retardée ou incomplète due à certaines faiblesses du programme, reste mal connue.

La présence de signes indiquant une persistance de la morbidité après

• l’introduction de nouveaux vaccins peut être révélatrice de faiblesses nouvelles ou anciennes dans le système de délivrance du vaccin, par exemple, des accommodements avec la chaîne de froid qui pourraient réduire l’activité du vaccin (par exemple, la congélation des vaccins) et des problèmes de logistique susceptibles de conduire à une réduction de la couverture.

Établir les caractéristiques épidémiologiques des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib après mise en place de la vaccination.

Après introduction du vaccin, notamment du VPC, il peut y avoir des

• modifications dans les tranches d’âge concernées, la distribution des sérotypes et les modalités de résistance de la maladie aux anti-infectieux.

La protection collective (c’est-à-dire la réduction de la morbidité dans les

• populations non vaccinées en raison d’une diminution de la transmission) peut être évaluée après l’introduction du vaccin et constituer un élément important du bénéfice global tiré du programme de vaccination.

Mesurer l’impact de l’utilisation systématique des vaccins sur l’état nutritionnel et l’ensemble des causes de mauvaise santé, à savoir le taux global de survie infantile.

La prévention des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib

• peut avoir un effet plus important que prévu sur le développement, la croissance et la survie globale des enfants, en les rendant moins vulnérables aux maladies et à la malnutrition.

(18)

1.3 Épidémiologie des infections pneumococciques et des infections à Hib 1.3.1 Maladies infectieuses pneumococciques

S.pneumoniae est une bactérie capsulée à Gram positif dont on a identifié plus de 90 sérotypes. Les sérotypes se différencient par la configuration des polyosides qui constituent la capsule de la bactérie. Tous les sérotypes n’ont pas le même pouvoir pathogène ; la distribution des sérotypes pathogènes varie dans une certaine mesure en fonction de la géographie, de l’âge et du syndrome morbide. Malgré cette variabilité, il n’y a dans l’ensemble du monde qu’un ensemble limité de sérotypes qui sont communément à l’origine de maladies chez l’enfant de moins de cinq ans (31). Le pneumocoque colonise fréquemment les voies respiratoires supérieures et le rhinopharynx humain en est le seul réservoir naturel. Le germe se transmet par contact avec des gouttelettes respiratoires et le portage rhinopharyngé constitue le premier stade de la pathogénèse.

Le taux de portage rhinopharyngé chez l’enfant de moins de cinq ans varie de 40 % à plus de 90 % (32, 33) ; on manque de données sur le taux de portage chez l’enfant de plus de neuf ans et chez l’adulte, mais des données limitées issues de pays à revenu élevé indiquent que ce taux est beaucoup plus faible (taux estimatif de 10 %) que chez le jeune enfant (34). Les différents sérotypes présentent une tendance variable à la colonisation asymptomatique du rhinopharynx. C’est ainsi par exemple que le sérotype 1 est une cause courante de maladie dans une grande partie du monde, mais on ne le retrouve que rarement dans le rhinopharynx de sujets asymptomatiques.

Le pneumocoque peut être à l’origine de nombreux syndromes de gravité variable.

On parle de maladie pneumococcique invasive (MPI) lorsque le germe pénètre dans le courant sanguin ou dans le liquide céphalorachidien (LCR) à partir des voies respiratoires et provoque une méningite, une pneumonie bactériémique ou une septicémie.

Parmi les autres maladies provoquées par le pneumocoque on peut citer la pneumonie non bactériémique, l’otite moyenne, la sinusite, la bronchite et la conjonctivite.

La manifestation la plus courante d’une infection pneumococcique grave est la pneumonie, qui représente plus de 95 % de toutes les affections pneumococciques dans le monde (1). On estime que le pneumocoque est responsable d’environ un tiers des cas de pneumonie avec une consolidation alvéolaire confirmée par l’image radiologique (1).

La méningite pneumococcique est une maladie très grave. Elle a un taux de létalité qui varie de 27 à 80 % dans l’ensemble du monde, les taux les plus élevés étant observés dans les zones où les moyens médicaux sont limités (1, 35). Les malades qui survivent souffrent souvent de séquelles à long terme telles qu’une surdité ou d’autres atteintes neurologiques (36).

Au cours de l’année 2000, on estime que, dans l’ensemble du monde, les infections pneumococciques ont été à l’origine de 14,5 millions de cas de maladie grave et de plus de 820 000 décès chez les enfants de moins de cinq ans, la majorité de ces décès étant enregistrés dans des pays en développement (1). C’est chez les sujets très jeunes ou très âgés que les maladies infectieuses dues au pneumocoque sont les plus fréquentes mais elles peuvent survenir tout au long de la vie. Aux États-Unis, avant l’introduction du VPC, l’incidence annuelle des maladies pneumococciques invasives était de près de 100 cas pour 100 000 chez les enfants de moins de cinq ans et les adultes de plus de 80 ans.

Ces maladies sont sensiblement plus courantes chez les jeunes adultes de pays où la charge de morbidité due au VIH est importante, comme c’est le cas en Afrique centrale ou australe. Elles sont également plus fréquentes chez les sujets atteints de drépanocytose ou d’autres pathologies qui provoquent une immunodépression (38).

(19)

Le risque de contracter une maladie pneumococcique est augmenté en cas d’infection respiratoire virale, notamment par le virus grippal ou le virus respiratoire syncytial (VRS) ainsi que chez les fumeurs. En règle générale, le pneumocoque n’a pas tendance à provoquer des épidémies mais il peut y avoir d’importantes tendances saisonnières et séculaires et des épidémies de méningite pneumococcique due au sérotype 1 ont été observées en Afrique (39).

Après l’introduction du VPC, des modifications se produisent dans l’épidémiologie des pneumococcies, non seulement dans la tranche d’âge visée par la vaccination, mais aussi dans les autres tranches d’âge (40). Le recul, chez les jeunes enfants vaccinés, de l’incidence des maladies dues aux sérotypes inclus dans le vaccin a pour conséquence de réduire la morbidité chez les sujets non vaccinés ; ces sérotypes ont pratiquement disparu des États-Unis 7 ans après l’introduction du vaccin (41). Dans certaines populations, il y a eu une augmentation de l’incidence des maladies dues à des sérotypes non vaccinaux. Ce phénomène a été qualifié de « remplacement des sérotypes » et il semble que l’introduction du VPC en soit la cause. Il faut toutefois l’interpréter avec prudence car on a aussi observé une augmentation du taux de morbidité imputable à des sérotypes non vaccinaux qui résulte de tendances temporelles indépendantes de l’introduction du VPC ou de l’amélioration de la notification des pneumococcies qui accompagne l’introduction du vaccin. Cette augmentation de la morbidité due au remplacement des sérotypes est d’une ampleur variable à en juger par les notifications.

Chez les enfants américains et australiens, les maladies invasives dues à des sérotypes non vaccinaux ont relativement peu progressé comparativement au recul de celles qui étaient imputables aux sérotypes présents dans le vaccin (41, 42). En Alaska par contre, l’accroissement de la morbidité due aux sérotypes non vaccinaux a été plus sensible chez des enfants autochtones vivant dans une région reculée (27). Aux États-Unis les notifications indiquent que c’est le sérotype 19A, absent de la forme galénique du vaccin heptavalent précédemment utilisée, qui a le plus progressé à la suite de l’introduction du VPC (28). L’introduction du VPC a entraîné une réduction globale de l’incidence des MPI chez les enfants de moins de cinq ans en dépit de l’augmentation de celle des MPI dues aux sérotypes non vaccinaux ; l’ampleur du recul des MPI dues à l’ensemble des sérotypes est liée en partie à l’ampleur de l’accroissement du taux de celles qui sont imputables aux sérotypes non présents dans le vaccin. Le remplacement des sérotypes ne doit pas faire obstacle à l’introduction du VPC et il est probable que la progression des MPI que l’on observe depuis l’introduction du VPC7 sera atténuée par l’utilisation de vaccins couvrant davantage de sérotypes.

1.3.2 Haemophilus influenzae

Haemophilus influenzae (Hi) est une bactérie à Gram négatif qui peut être capsulée ou non ; elle est infectieuse sous l’une et l’autre forme. On a dénombré six sérotypes capsulés typables de la bactérie Hi qui vont de a à f. Le type b (Hib) est à l’origine de plus de 90 % des maladies invasives là où le vaccin HibCV n’est pas systématiquement utilisé (43). Les formes non capsulées de Hi et le sérotype b colonisent les unes et les autres les voies respiratoires supérieures et la transmission se fait par contact avec les gouttelettes respiratoires. Hib peut coloniser le rhinopharynx pendant plusieurs mois sans causer de maladie. Le taux de portage de Hib varie de 1 à 10 % selon les populations (44,45).

(20)

On estime qu’au cours de l’année 2000, Hib a été à l’origine de huit millions de cas de maladie grave dans l’ensemble du monde et que cette bactérie a provoqué 371 000 décès chez les enfants de moins de cinq ans, pour la plupart dans des pays en développement (2). Hib entraîne une maladie invasive lorsqu’il pénètre dans le courant sanguin à partir de la muqueuse respiratoire. Les infections invasives à Hib se manifestent la plupart du temps sous la forme d’une méningite (environ 50 % des maladies invasives à Hib) et, dans l’ordre, d’une arthrite septique, d’une septicémie, d’une bactériémie et d’une pneumonie, d’une cellulite ou d’une épiglottite bactériémiques (46). En outre, l’incidence de l’épiglottite est plus élevée en Amérique du Nord et en Europe mais moindre dans le reste du monde.

Les syndromes cliniques observés dans un pays donné varient selon la fréquence et la probabilité de recueil d’hémocultures auprès des enfants malades et aussi de la capacité des laboratoires à parvenir à isoler Hib. Les syndromes qui ne comportent pas d’infection du courant sanguin, du LCR ou du liquide synovial sont généralement considérés comme non invasifs ; il s’agit notamment d’une pneumonie non bactériémique, d’une l’otite moyenne, d’une sinusite ou d’une conjonctivite. Comme dans le cas du pneumocoque, la manifestation la plus commune de l’infection à Hib est la pneumonie.

Là où l’on pratique systématiquement la vaccination par le VCHib, le vaccin devrait permettre de prévenir environ 20 % de toutes les pneumonies avec consolidation alvéolaire confirmée par radiographie, 5 % de tous les cas de pneumonie grave nécessitant une hospitalisation (47,48) et 42 % de l’ensemble des cas de méningite bactérienne d’étiologie connue chez les enfants de moins de cinq ans (43). Selon des études utilisant le vaccin comme une “ sonde” , l’incidence de la pneumonie grave évitable par la vaccination est égale à environ 200 à 300 cas pour 100 000 enfants de moins de cinq ans (49-51) et celle de l’ensemble des pneumonies pourrait atteindre 1500 cas annuels pour 100 000 (50,51). Le taux de létalité de la méningite à Hib constaté chez les patients qui sont vus aux fins de diagnostic et de traitement va de 3 à 20 % dans l’ensemble du monde ; dans nombre de lieux où les ressources sont limitées, les patients souffrant d’une méningite à Hib ont peu de chances d’arriver dans un centre de soins suffisamment tôt pour recevoir un traitement antibiotique approprié et dans ces conditions, le taux de létalité de la méningite à Hib peut approcher les 100 % (2,52). Les patients qui survivent sont exposés à un risque élevé de séquelles à long terme comme une surdité ou d’autres atteintes neurologiques (35,53).

(21)

1.4 Vaccins antipneumococciques et anti-Hib conjugués 1.4.1 Vaccins antipneumococciques conjugués

Les premiers vaccins antipneumococciques, mis au point au début des années 1900, étaient des vaccins à germes entiers inactivés. Ils étaient très réactogènes mais efficaces.

Ces premiers vaccins ont été supplantés par des vaccins polyosidiques contenant un ou plusieurs sérotypes capsulaires. Toutefois, la pénicilline s’étant largement répandue pour traiter les pneumococcies, la poursuite du développement et du déploiement des vaccins antipneumococciques s’est en grande partie interrompue. Au cours des années 1960, en pleine ère des antibiotiques, la morbidité et la mortalité dues au pneumocoque n’ont pas marqué le pas et on a donc été amené à développer une nouvelle génération de vaccins contenant des polyosides capsulaires purifiés. Ces vaccins n’étaient malheureusement pas capables de conférer une immunité à la fois forte et durable, notamment aux nourrissons, chez qui le taux de morbidité était le plus élevé. L’étape suivante a consisté dans la mise au point des vaccins actuels. Une découverte a constitué une véritable révolution dans ce domaine, à savoir la possibilité de lier par covalence les polyosides capsulaires à des protéines porteuses (conjugaison)et d’obtenir ainsi une réponse immunitaire robuste et durable chez le nourrisson et le jeune enfant.

Les vaccins antipneumococciques conjugués (VPC) sont commercialisés depuis l’année 2000. Les essais cliniques ont montré qu’ils protègent très efficacement les nourrissons et les jeunes enfants contre les MPI dues aux sérotypes vaccinaux et qu’ils réduisent le portage des sérotypes présents dans le vaccin. Les vaccins antipneumococciques actuellement homologués contiennent les antigènes de 7, 10 ou 13 sérotypes (Tableau 2). Ces trois vaccins sont désormais préqualifiés par l’OMS en vue d’une utilisation dans les pays en développement. Les chercheurs travaillent actuellement sur d’autres vaccins conjugués ainsi que sur des vaccins constitués d’antigènes protéiques qui sont conservés d’un sérotype de pneumocoque à l’autre, de manière à susciter une réponse immunitaire contre tous les pneumocoques quel que soit leur sérotype.

Tableau 2 : vaccins antipneumococciques conjugués actuels

Vaccin

antipneumococcique Sérotypes présents Protéine de conjugaison Nom commercial (fabricant) VPC7 4, 6B*, 9V, 14, 18C, 19F, 23F Anatoxine diphtérique mutante

(protéine CRM 197) Prev(e)nar® (Pfizer)

VPC10 4, 6B*, 9V, 14, 18C, 19F,

23F,1,5,7F Protéine D tirée d’Haemophilus influenzae non typable, anatoxine diphtérique et anatoxine tétanique

Synflorix®

(GlaxoSmithKline)

VPC13 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F,

1, 5, 7F, 3, 6A,19A Protéine CRM 197 Prev(e)nar-13®

(Pfizer)

* Protection croisée favorable contre le sérotype 6A.

(22)

L’OMS recommande à tous les pays d’utiliser le VPC dans leurs programmes de vaccination systématique, notamment là où la mortalité des moins de cinq ans toutes causes confondues est supérieure à 50 pour 1000 naissances vivantes, là où plus de 50 000 enfants meurent chaque année quelle qu’en soit la cause et également dans les pays où la prévalence de l’infection à VIH est élevée (4). Contrairement au VCHib, les vaccins antipneumococciques conjugués n’existent pas actuellement en association avec d’autres vaccins et compte tenu de leur charge antigénique, il est peu probable qu’on propose de telles associations. Dans les pays qui utilisent le VPC, il existe divers schémas de vaccination. Les schémas les plus courants sont les suivants : trois doses de VPC au cours des six premiers mois avec un rappel vers 12 mois ou plus tard ; deux doses administrées de bonne heure avec un rappel vers 12 mois ou plus tard ou encore trois doses administrées de bonne heure sans rappel (http://apps.

who.int/immunization_monitoring/en/globalsummary/ScheduleSelect.cfm).

Accélérer l’introduction du VPC est une priorité mondiale, particulièrement dans le cas des pays en développement.

Les données fournies par les essais cliniques portant sur le VPC montrent que le vaccin est efficace contre un certain nombre de pathologies : MPI dues aux sérotypes vaccinaux (80-89 %), MPI dues à l’ensemble des sérotypes (55-58 %), otites moyennes dues à des sérotypes vaccinaux (29-55 %), pneumonie confirmée par radiographie et pneumonie clinique (respectivement 27-29 % et 6 %) et mortalité toutes causes confondues (11 %) (6, 54). Les différents VPC se sont révélés sans danger avec peu d’effets secondaires (55).

1.4.2 Vaccins anti-Hib conjugués

Les vaccins anti-Hib conjugués comptent parmi les vaccins les plus sûrs et lors d’essais cliniques ou d’études après mise sur le marché, ils se sont montrés efficaces à plus de 90 % contre les maladies infectieuses invasives dues à Hib (13). Ces vaccins sont largement utilisés dans les pays industrialisés depuis près de 20 ans. Actuellement, le vaccin est disponible sous la forme de préparations monovalentes, tétravalentes, pentavalentes et hexavalentes et il existe dans le monde plus 30 produits vaccinaux contre Hib. La plupart des pays à faible revenu qui ont recours au VCHib utilisent une forme galénique pentavalente (diphtérie-tétanos-coqueluche[ DTC]-hépatite B-Hib) selon un schéma comportant une série de trois doses sans dose de rappel. Dans les pays à revenu intermédiaire ou élevé, on utilise diverses formes galéniques et la majorité des schémas vaccinaux comportent un rappel la seconde année (http://www.who.int/

vaccines/globalsummary/immunization/diseaseselect.cfm).

Accélérer l’utilisation du vaccin anti-Hib conjugué dans le monde et en particulier dans les pays à faible revenu est considéré comme hautement prioritaire par plusieurs organisations internationales et leurs partenaires mondiaux dans le domaine de la vaccination. Des études ont mis en évidence l’efficacité du vaccin anti-Hib en situation réelle dans divers contextes, encore que les données concernant certaines régions comme l’Afrique du Nord, l’Afrique de l’Est et l’Europe de l’Est soient pour l’instant relativement limitées (56).

(23)

1.5 Comment procéder pour évaluer les vaccins antipneumococcique et anti-Hib conjugués dans le contexte de la vaccination systématique Sous sa forme la plus simple, la mesure de l’impact d’un vaccin consiste à comparer, dans une population vaccinée, la charge de morbidité due à l’agent pathogène présent dans le vaccin à la charge de morbidité dans une population non vaccinée. En pratique, au niveau d’un pays, on peut procéder en utilisant deux stratégies d’analyse, à savoir :

S’appuyer sur la surveillance ou sur des enquêtes pour prendre la mesure des 1) changements intervenus au fil du temps dans la charge de morbidité (par ex. si la charge de morbidité pneumococcique diminue après l’introduction du VPC).

Cette évaluation peut porter sur les effets directs, les effets indirects ou les deux à la fois, en fonction des données dont on dispose.

Faire des études épidémiologiques spéciales pour déterminer l’efficacité théorique 2) du vaccin (déterminer dans quelle mesure le vaccin fait reculer l’incidence des maladies lorsqu’il est administré dans des conditions de recherche optimales) ou son efficacité en situation réelle (déterminer dans quelle mesure le vaccin fait reculer la fréquence des maladies dans le cadre de vie habituel).

Il existe plusieurs types d’études qui sont communs à ces deux stratégies ; ils sont exposés dans les sections 2 et 3 (Tableau 3). On s’appuie généralement sur la surveillance pour évaluer l’impact vaccinal en examinant les tendances des données de morbidité.

En règle générale, on procède à une surveillance en population ou sur des sites sentinelles en milieu hospitalier qui repose sur l’examen d’échantillons cliniques en laboratoire pour confirmer la nature de l’agent causal. Le recours à la surveillance pour évaluer l’impact d’un vaccin sur certaines maladies utilisées comme critères de jugement nécessite l’obtention de données fiables et cohérentes, de préférence pendant les deux années qui précèdent et les trois années qui suivent l’introduction du vaccin, condition nécessaire pour mesurer avec exactitude l’évolution de la morbidité. Si l’analyse porte aussi sur les suites du remplacement des sérotypes, il est recommandé de poursuivre la surveillance au minimum pendant les cinq ans qui suivent l’introduction du VPC. On peut aussi utiliser les systèmes nationaux de surveillance passive basés sur des examens de laboratoire, mais la surveillance passive sous-estime probablement la fréquence des maladies.

La mesure de l’efficacité théorique et réelle du vaccin au moyen d’études spéciales peut permettre de déterminer dans quelle proportion une manifestation pathologique donnée est évitable par la vaccination, soit dans le cadre d’un essai clinique, soit dans le contexte de la vaccination systématique, selon le cas. Surveillance et études spéciales ne s’excluent pas mutuellement et les pays peuvent opter pour les deux à la fois car ces deux stratégies ont des fonctions différentes. Le choix de la stratégie la plus appropriée dépend de la manifestation pathologique retenue comme critère de jugement et des sources de données dont on peut disposer. Le choix de l’impact sanitaire à mesurer sera abordé dans la section 4 et les sources de données utilisables seront examinées dans les sections relatives à chaque type d’étude.

(24)

Tableau 3 : Types d’études et méthodes d’analyse utilisés pour le suivi de l’impact des vaccins

Évaluation de l’impact vaccinal par l’étude des données relatives à la charge de morbidité et de

leurs tendances

Évaluation de l’impact vaccinal par la détermination de l’efficacité théorique et réelle

du vaccin Surveillance active en population

•

Surveillance basée sur des sites sentinelles

•

Enquêtes périodiques

•

Essai clinique randomisé ou étude utilisant le vaccin

• comme une sonde et portant sur des sujets ou des communautées choisies au hasard

Étude par étapes (de type « stepped-wedge »)

•

Étude de cohorte

•

Étude de cohorte indirecte

•

Étude cas-témoins

•

Méthode cas-population

•

Il est à noter d’entrée de jeu que dans certaines situations, il peut ne pas être possible - compte tenu des conditions du moment - de mesurer avec exactitude l’impact vaccinal ; c’est le cas, par exemple dans les circonstances suivantes : population d’effectif réduit, moyens de laboratoire limités, caractéristiques particulières sur le plan clinique et en matière de soins, recours important aux anti-infectieux, taux de migration important de la population à étudier ou encore ressources insuffisantes pour conduire une étude convenablement conçue. Le présent manuel peut également aider les pays à voir comment ils peuvent acquérir la capacité de mesurer eux-même l’impact vaccinal.

1.6 Résumé et points essentiels

Il est recommandé à tous les pays d’inclure le VPC et le VCHib dans leurs 1)

programmes de vaccination systématique des enfants et le VPC est spécialement recommandé là où la mortalité infanto-juvénile est élevée ou encore dans les pays qui connaissent une forte prévalence de l’infection à VIH.

Là où les moyens voulus existent ou sont susceptibles d’être acquis, il est conseillé 2) aux responsables de la santé publique de procéder à une évaluation de l’impact du VPC (une fois le vaccin inclus dans leur calendrier de vaccination systématique des enfants) dans la mesure où elle constitue un élément important des activités de mise en place du vaccin. Il existe un certain nombre de méthodes pour déterminer dans quelle mesure le VPC et le VCHib font reculer les effets indésirables sur la santé retenus comme critères de jugement.

Comme le recul de la morbidité sous l’effet du VCHib est bien documenté dans 3) de nombreux endroits du monde, l’évaluation de l’impact de ce vaccin sera des plus utiles dans les pays qui manquent de bonnes données régionales concernant l’ampleur du recul des pathologies ou dont certaines populations ne sont pas suffisamment étudiées, comme les sujets souffrant d’une infection par le VIH par exemple.

(25)

On entend par surveillance la collecte, le rassemblement, l’analyse et la diffusion permanentes et systématiques de données en vue de suivre l’évolution de la morbidité et de définir, puis de décrire les caractéristiques de l’infection. La surveillance des maladies infectieuses de l’enfant dues au pneumocoque et à Hib a pour principaux objectifs :

De mettre en évidence la charge de morbidité que représentent les infections à 1)

pneumocoques et à Hib confirmées ainsi que les syndromes cliniques causés par ces bactéries.

De fournir des éléments d’appréciation factuels sur lesquels s’appuyer pour 2)

prendre des décisions concernant l’introduction du VPC et du VCHib et pérenniser l’usage de ces vaccins.

D’être en permanence à l’affût des problèmes que peuvent connaître les 3)

programmes de vaccination (par exemple une augmentation de l’incidence de la morbidité qui pourrait être due à une rupture de la chaîne du froid, à une couverture insuffisante ou à un manque de vaccin).

D’établir les caractéristiques épidémiologiques des maladies infectieuses 4) dues au pneumocoque et à Hib postérieurement à l’introduction des vaccins, et notamment de déterminer quels changements se sont produits dans la distribution des sérotypes.

La surveillance peut être active ou passive. Une recherche active des cas - qui consiste à aller à la recherche de tous les cas présents dans une population - fournira un bilan plus complet que la surveillance passive qui consiste à compter sur les cliniciens ou les laboratoires pour qu’ils notifient les cas, sans leur adresser des rappels périodiques.

Que la surveillance soit active ou passive, des changements sont susceptibles de survenir dans la façon de procéder au moment de l’introduction du vaccin du fait que celle-ci peut amener les cliniciens à prendre davantage conscience des maladies que le vaccin va permettre d’éviter et c’est là un facteur dont il faut tenir compte lorsqu’on interprète les données de surveillance. Par ailleurs, l’impact du vaccin sur les manifestations pathologiques des infections dépend d’un grand nombre de facteurs, notamment l’efficacité du produit, la couverture vaccinale, le temps qui s’est écoulé depuis l’introduction du vaccin, les effets indirects et/ou l’existence d’une campagne de vaccination de rattrapage destinées aux enfants plus âgés. Il faudra peut-être que la couverture vaccinale soit très complète pour faire ressortir un impact sur un plus grand nombre de pathologies non spécifiques ou des variations d’une année sur l’autre dans la morbidité due au pneumocoque et à Hib, d’autant plus qu’en raison de la similitude des manifestations cliniques de certaines infections (comme la grippe ou les infections à méningocoques), il est difficile de dégager les effets réels du vaccin si l’on se base sur les syndromes cliniques. Ce sont les inconvénients bien connus du recours aux tendances de la morbidité pour suivre l’évolution de l’impact vaccinal, mais malgré

2. Évaluation de l’impact vaccinal par le suivi des données de surveillance

de la morbidité et de ses tendances

(26)

tout, la surveillance reste un élément essentiel de tout programme de vaccination ou de santé publique car elle fournit les données nécessaires pour atteindre les objectifs énumérés plus haut.

Pour obtenir des données qui soient représentatives de la morbidité due au pneumocoque et à Hib dans l’ensemble du monde, l’OMS recommande une approche à plusieurs niveaux pour exploiter les données de surveillance des MBI EV qui consiste en l’occurence à opérer à trois niveaux en s’appuyant sur des hôpitaux sentinelles (http://www.who.int/nuvi/surveillance/en/) (57). L’OMS considère qu’en regroupant les données fournies par le réseau mondial de surveillance avec celles que l’on peut tirer des études spéciales, on obtient un tabeau complet et représentatif sur le plan géographique de la situation mondiale. Les pays qui participent à ce premier niveau de surveillance, qui représente l’activité de base, placent sous surveillance les enfants de moins de cinq ans avec suspicion de méningite ; cette surveillance est habituellement confiée à un nombre restreint d’hôpitaux sentinelles très performants. Dans ces établissements, on procède au prélèvement d’échantillons de liquide céphalo-rachidien (LCR) sur les cas suspects de méningite et l’on effectue une recherche d’Haemophilus influenzae, de Streptococcus pneumoniae et de Neisseria meningitidis par coloration de Gram, culture et utilisation de tests rapides. On a montré que l’utilisation de méthodes basées sur l’amplification en chaîne par la polymérase (PCR) permettait de mieux détecter ces micro-organismes et pouvaient être pratiquées dans le pays ou dans un laboratoire de référence régional.

Les échantillons de LCR qui sont positifs sont conservés à l’hôpital ou dans les laboratoires nationaux puis envoyés aux laboratoires régionaux de référence pour sérotypage.

Le second niveau de surveillance des MBI EV porte sur les enfants de moins de cinq ans souffrant d’une méningite, d’une pneumonie ou d’une septicémie et qui sont admis dans un hôpital sentinelle du réseau de surveillance. Les pays qui possèdent des hôpitaux sentinelles mieux équipés sur le plan technique et ceux qui souhaitent investir davantage de ressources peuvent assurer ce niveau de surveillance. Dans ces établissements, en plus des prélèvements de LCR effectués sur les cas suspects de méningite, on procède également à des hémocultures chez les patients souffrant de pneumonie et/ou de septicémie et on recherche la présence d’Haemophilus influenzae, de Streptococcus pneumoniae et de Neisseria meningitidis en effectuant des colorations de Gram, des tests rapides ou en utilisant des méthodes basées sur la PCR.

Au moins un site par région de l’OMS devrait effectuer une surveillance en population, qui correspond au troisième niveau de surveillance des MBI EV et implique le dénombrement de la population concernée pour pouvoir obtenir les taux d’incidence de la maladie ; ceux-ci sont particulièrement utiles pour évaluer l’impact du vaccin et son innocuité. On ne trouvera pas dans le présent manuel de détails sur la façon de mettre en place une surveillance des maladies infectieuses dues au pneumocoque ou à Hib étant donné qu’il existe d’autres documents qui donnent des indications plus fouillées sur la surveillance de la méningite à Hib et des méningites bactériennes en général (13, 14) ainsi que sur celle de la pneumonie (58).

(27)

Un système de grande qualité pour la surveillance des maladies infectieuses dues à Hib ou au pneumocoque peut entraîner des dépenses importantes, tant pour mettre en place et maintenir l’infrastructure épidémiologique qu’en ce qui concerne les moyens de laboratoire. L’idéal serait que les laboratoires du petit nombre d’hôpitaux sentinelles qui servent de support aux activités de surveillance fonctionnent 24 heures sur 24, sept jours par semaine et 365 jours par an, car les bactéries sont fragiles et les échantillons de LCR doivent être traités par le laboratoire dans l’heure qui suit la ponction. Ce n’est sans doute pas réalisable dans nombre de lieux de sorte que la surveillance par hôpitaux sentinelles doit se limiter aux établissements qui disposent des moyens de laboratoire voulus. Les échantillons de LCR et de sang doivent être prélevés conformément aux critères habituels sur tous les enfants chez qui l’on suspecte une méningite bactérienne et transmis dans l’heure au laboratoire. Pendant toute la durée de la surveillance les modes opératoires normalisés utilisés en clinique et au laboratoire doivent rester les mêmes ; si des changements sont apportés, il faut en tenir compte dans l’interprétation des tendances.

Tous les pays ne disposent pas d’un système de surveillance des maladies infectieuses dues à Hib ou au pneumocoque qui soit fiable et de grande qualité. Les indications qui sont données ci-dessous en vue d’améliorer la qualité de la surveillance des maladies bactériennes invasives évitables par la vaccination reposent sur une analyse critique de la surveillance des maladies infectieuses dues à Hib après introduction du VCHib (59).

Utiliser une définition normalisée des cas et veiller également à ce que le mode 1) de collecte de l’information soit également normalisé. Dans nombre de lieux, il faudra pour cela utiliser des modèles normalisés de rapport médical et de formulaires d’investigation.

Indiquer les méthodes utilisées pour les examens de laboratoire et l’identification 2)

des cas.

Remédier aux faiblesses des méthodes de laboratoire et d’identification des cas.

3)

Déterminer s’il y a eu antérieurement utilisation d’antibiotiques.

4)

Bien se rendre compte que la surveillance des maladies bactériennes invasives (IBI) 5) sous-estime largement la charge de morbidité totale du fait que les syndromes

cliniques, comme la pneumonie, sont beaucoup plus courants.

Donner à la fois des estimations brutes et des estimations pour lesquelles ont 6) s’est efforcé de tenir compte avec prudence des effets dus aux cas non repérés,

en utilisant la stratégie de surveillance adoptée.

Il faut également suivre l’évolution de la qualité du système de surveillance au cours du temps en utilisant les indicateurs de performance habituels. Les indicateurs utilisés par le réseau OMS de surveillance des MBI EV figurent à l’annexe 4.

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti- Streptococcus pneumoniae

et anti- Haemophilus influenzae type b

Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti- Streptococcus pneumoniae

et anti- Haemophilus influenzae type b

Vaccination, Vaccins et Produits biologiques

Contents

Remerciements

Abréviations,

acronymes & sigles

Préface

1. Introduction

2. Évaluation de l’impact vaccinal par le suivi des données de surveillance

de la morbidité et de ses tendances