Choix du critère de jugement - Élaboration d’études de surveillance et d’études spéciales pour

4. Élaboration d’études de surveillance et d’études spéciales pour mesurer

4.2 Choix du critère de jugement

On peut se fonder sur plusieurs critères de jugement pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib. Il faut en premier lieu élaborer une définition cohérente et précise du cas qui, dans la pratique, permette d’identifier les cas et de distinguer les sujets qui sont atteints de la maladie de ceux qui ne le sont pas. Choisir une définition du cas, c’est l’art de concilier sensibilité et spécificité. Les critères de jugement seront d’une sensibilité et d’une spécificité variables selon qu’il y aura confirmation par un examen microbiologique (comme dans le cas de la méningite pneumococcique confirmée qui a une grande spécificité mais une faible sensibilité) ou clinique (comme dans celui de la pneumonie clinique qui a une grande sensibilité mais une faible spécificité).

L’utilisation d’une définition du cas et d’un critère de jugement très spécifiques, comme c’est le cas par exemple lorsqu’on mesure l’impact du VPC sur des MPI confirmées en laboratoire, est le moyen le plus direct d’évaluer l’impact du vaccin. Cela étant, choisir des critères de jugement plus spécifiques va limiter le nombre de maladies qui soient attribuables au pneumocoque ou à Hib et on pourra être amené à mettre sous surveillance des populations plus importantes. Inversement, une définition du cas de plus grande sensibilité va permettre de capter une proportion plus importante des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib qui se produisent et accroître la représentativité, mais une définition de grande sensibilité risque de perdre en spécificité.

On peut envisager de prendre des critères de jugement moins spécifiques comme la méningite et la pneumonie cliniques car elles représentent une part importante de la charge globale de morbidité et aussi du fait que l’isolement du pneumocoque et de Hib est difficile, mais les évaluations de l’efficacité théorique ou réelle des vaccins qui reposent sur de telles définitions sont foncièrement biaisées en faveur d’une ampleur moindre de l’effet.

4. Élaboration d’études de surveillance et d’études spéciales pour mesurer l’impact des vaccins

antipneumococcique et anti-Hib

La mise en évidence d’un impact sur la pneumonie peut avoir un effet mobilisateur sur les décideurs car c’est une affection courante dont la charge de morbidité est importante.

La manifestation fatale la plus commune d’une infection à pneumocoque ou Hib est la pneumonie non bactériémique, mais le diagnostic de ce syndrome et l’identification des cas sont difficiles. Par ailleurs, on peut avoir de la peine à mettre en évidence l’impact du vaccin en faisant appel à des critères de jugement non spécifiques, comme la pneumonie par exemple, et un faible impact vaccinal risque d’être interprété à tort comme une absence générale d’impact.

En ce qui concerne les syndromes provoqués par le pneumocoque, Haemophilus influenzae et d’autres maladies bactériennes graves, il est recommandé d’utiliser les définitions de cas qui ont été élaborées par l’OMS et dont la liste est donnée à l’annexe 1 ainsi que sur le site suivant : http://www.who.int/nuvi/surveillance/en/ (14, 87). On peut avoir, localement, des raisons d’utiliser d’autres définitions de cas, mais l’utilisation de définitions communes permet des comparaisons d’un site de surveillance à l’autre. Il est recommandé d’éviter, pour le critère de jugement final qui a été retenu, une définition de cas qui repose uniquement sur le diagnostic clinique. Cette définition doit plutôt être basée sur une confirmation en laboratoire et une symptomatologie mesurable. Les définitions cliniques des cas permettent d’identifier les patients qui doivent recevoir les soins que nécessite leur état et qui doivent être pris en compte par le système de surveillance.

Elles sont toutefois trop peu spécifiques pour permettre de distinguer les épisodes de maladies à pneumocoques ou à Hib de ceux qui sont dus à d’autres agents infectieux.

Le tableau 7 récapitule les caractéristiques des divers critères de jugement examinés dans la présente section.

4.2.1 Maladie bactérienne invasive (à pneumocoque ou Hib) confirmée en laboratoire

La mesure de l’impact du VPC ou du VCHib sur les maladies infectieuses à Hib ou les pneumococcies invasives causées par des stéréotypes inclus dans le vaccin à évaluer constitue la façon la plus spécifique et la plus directe d’obtenir une estimation de l’effet vaccinal. On entend par maladie bactérienne invasive évitable par la vaccination (MBI EV) une maladie touchant une personne chez qui la présence de Hib ou de pneumocoques a été révélée par une culture ou chez qui les antigènes ou l’acide désoxyribonucléique (ADN) du pneumocoque ou de Hib ont été détectés dans un liquide de l’organisme normalement stérile comme le LCR, le sang ou le liquide pleural.

Les examens de laboratoire susceptibles d’être pratiqués dépendent des moyens et des besoins du lieu et font appel à la microbiologie clinique classique ou à des techniques moléculaires comme l’amplification en chaîne par la polymérase (PCR).

On a utilisé avec succès tant les cas de méningite (niveau 1, surveillance des MBI EV) que les cas de MBI (niveau 2, surveillance des MBI : méningite, pneumonie et septicémie) confirmés en laboratoire pour mettre en évidence l’impact de l’introduction du VCHib dans les pays à faible revenu (24, 61) et celui du VPC dans les pays à revenu élevé (16, 88). Toutefois, dans les pays à faible revenu, il n’y a guère de soignants qui fassent systématiquement une hémoculture chez les patients présentant un syndrome caractéristique d’une infection à Hib ou à pneumocoque (par ex. une pneumonie ou un état fiévreux d’origine inconnue) car c’est une culture qui peut être coûteuse et de peu d’intérêt sur le plan clinique, même dans des conditions idéales. Il faut des moyens de laboratoire appropriés pour pouvoir repérer les MPI par hémoculture. L’isolement du pneumocoque ou de Hib peut présenter des difficultés, notamment là où il y a une forte proportion d’enfants qui sont traités par des antibiotiques avant d’être hospitalisés.

C’est pourquoi la surveillance et les évaluations d’impact vaccinal qui s’appuient sur les données microbiologiques habituelles sont centrées la plupart du temps sur la méningite à Hib et à pneumocoque et n’ont pas recours à l’hémoculture pour surveiller les autres syndromes cliniques qui pourraient être causés par ces bactéries. Il est tout de même à noter qu’une surveillance limitée à la méningite sous-estime dans une large mesure la morbidité due aux infections à Hib et à pneumocoque puisqu’elle néglige d’autres manifestations cliniques plus courantes de ces bactéries, en particulier la pneumonie.

Vu la difficulté qu’il y a à définir correctement la charge de morbidité totale due aux infections à Hib et à pneumocoque (notamment des difficultés de dépistage, de réalisation des hémocultures et d’identification des bactéries au laboratoire), même une surveillance portant sur tous les syndromes invasifs ne pourra permettre de déterminer l’importance exacte des infections graves à Hib et à pneumocoque.

Dans la mesure du possible, les isolements de pneumocoque et de Hib doivent être mis de côté puis envoyés à un laboratoire de référence qui pratiquera des examens de confirmation et procédera à la détermination du sérotype, de manière à ce que l’on puisse distinguer les maladies qui sont dues à des types vaccinaux de celles qui résultent d’infections par des sérotypes non présents dans les vaccins. Dans les pays à revenu faible ou intermédiaire nombreux sont les laboratoires qui ne possèdent pas les capacités pour déterminer le sérotype d’Haemophilus influenzae (Hi), aussi est-on amené à utiliser les manifestations pathologiques des infections dues à Hi non typé comme critères de jugement pour mesurer l’impact du VCHib. Là où ce vaccin n’est pas utilisé, le sérotype b est responsable d’environ 95 % des maladies dues à la bactérie Hi (14). Quoi qu’il en soit, cela ne peut convenir qu’au cours de la première année, ou à peu près, qui suit l’introduction du vaccin puisque la distribution des sérotypes de Hi change à mesure que la morbidité due au type b recule. Il est également possible que les souches de Hi non typables soient responsables d’une grande partie des pneumonies, mais cela n’est pas encore bien établi. Par ailleurs, l’OMS coordonne actuellement un réseau de laboratoires de référence régionaux et mondiaux qui pourraient être en mesure de procéder au sérotypage pour le compte des pays intéressés.

Contrairement au cas du VCHib, il est important de mesurer l’impact du VPC sur une MPI qui soit classée comme une maladie due à un sérotype présent dans le vaccin (maladie due à un sérotype vaccinal) et sur une maladie due à un sérotype non présent dans le vaccin (maladie due à un sérotype non vaccinal). Cela s’explique par la spécificité du vaccin contre certains sérotypes et par la nature dynamique de l’épidémiologie des sérotypes avant et après l’introduction du vaccin. C’est une considération particulièrement importante lorsque les pays passent d’une forme galénique du VPC à une autre contenant des sérotypes différents.

La recherche des antigènes dans l’urine n’est pas spécifique d’une pneumococcie car elle peut être positive chez les enfants qui sont des porteurs rhinopharyngés du pneumocoque. La recherche des antigènes pneumococciques dans l’urine ne peut être utilisée pour le diagnostic d’une pneumococcie car dans beaucoup d’endroits, 50 % des enfants sont porteurs de pneumocoques.

4.2.2 Méningite bactérienne probable (méningite purulente)

Là où il est rare que l’on isole le pneumocoque ou Hib sur des échantillons cliniques, la méningite bactérienne probable peut constituer un critère de jugement valable pour mesurer l’impact du vaccin. « Méningite bactérienne probable » constitue une définition de cas moins spécifique que « MBI » ou que « méningite confirmée par culture » ; cette affection se définit comme un épisode de méningite clinique auquel l’examen du LCR peut permettre d’attribuer une étiologie bactérienne (leucocytose, par ex.) sans que le pneumocoque ou Hib ait été isolé par culture bactérienne ou un autre type d’examen.

L’OMS recommande de se baser, pour définir la méningite bactérienne pédiatrique, sur l’examen du LCR qui doit présenter au moins l’une des caractéristiques suivantes : 1) aspect trouble ; 2) leucocytose ( > 100 cellules/mm³) ; ou 3) leucocytose (10-100 cellules /mm³) et soit une une augmentation de la protéinorachie (> 100 mg/dl), soit une diminution de la glycorachie (< 40 mg/dl). On fixe souvent à ≥ 10 leucocytes par ml le seuil qui définit la leucocytose ; on peut améliorer la sensibilité de cette définition du cas en abaissant le seuil du nombre de leucocytes (par ex. > 5 cellules/ ml) à partir duquel on considère qu’on a affaire à un cas, mais cela entraîne une augmentation du taux de faux positifs et risque de conduire à accroître le nombre des examens et de peser sur les ressources.

Une méningite bactérienne probable est le plus souvent due au pneumocoque, à Hib ou à Neisseria meningitidis (le ménigocoque). Avant l’introduction du vaccin, Hib est généralement l’agent causal le plus fréquent de la méningite bactérienne chez le jeune enfant ; toutefois, là où la prévalence des infections à VIH est forte, S.pneumoniae peut être une cause plus importante de méningite bactérienne pédiatrique, même en l’absence du VCHib (89). Dans la plupart des pays qui envisagent l’introduction du VPC, le VCHib est déjà largement utilisé et c’est le pneumocoque qui est l’agent causal le plus probable de la méningite bactérienne. Comme N.meningitidis a tendance à provoquer des épidémies, cette bactérie peut être la cause la plus courante de méningite bactérienne probable en cas d’épidémie. Dans certaines régions et selon l’année, il peut être difficile d’évaluer l’impact du VPC ou du VCHib sur les méningites bactériennes probables dues à une épidémie de méningite à méningocoques. Si le pneumocoque et Hib sont à l’origine d’une proportion relativement faible de méningites bactériennes, il sera sans doute difficile de déterminer quel est l’impact du VPC ou du VCHib sur la méningite bactérienne probable. En dépit de ces difficultés, on a utilisé avec succès la méningite bactérienne probable dans certaines situations pour mettre en évidence l’impact de l’introduction du VCHib et il en est sans doute de même dans le cas du VPC, plusieurs études d’impact vaccinal faisant appel à ce critère de jugement. Au Rwanda, par exemple, une étude a mis en évidence l’impact du VCHib en utilisant la méningite bactérienne probable comme critère de jugement étant donné qu’on disposait d’un nombre trop restreint d’isolements de Hib pour faire jouer ce rôle à l’infection à Hib et que la plupart des épisodes de méningite bactérienne probable étaient vraisemblablement dus à Hib (90). Comme dans le cas où, pour mesurer l’impact vaccinal, on utilise la méningite confirmée en laboratoire comme critère de jugement, une mesure exacte de ce critère exige que l’identification et l’évaluation des cas suspects ait lieu dans un établissement de soins, avec ponction lombaire systématique et examen approprié du LCR pour déterminer la leucorachie, la protéinorachie et la glycorachie.

4.2.3 Suspicion de méningite (syndrome méningé clinique)

La méningite diagnostiquée par examen clinique, pour laquelle on parle souvent de suspicion de méningite puisque le diagnostic n’a pas été confirmé par des examens de laboratoire, n’est pas recommandée comme critère de jugement de l’impact vaccinal.

Elle peut être d’étiologie virale ou bactérienne et il est difficile de faire la différence en se fondant uniquement sur les signes cliniques. Malgré la classique éruption purpurique que l’on observe dans certains cas de méningococcémie, il est difficile de se prononcer au sujet de l’étiologie sur la base de l’examen clinique, même en cas de méningite bactérienne.

L’avantage d’utiliser la suspicion de méningite comme critère de jugement réside dans le fait que c’est une pathologie qu’un grand nombre de pays ont souvent tendance à notifier systématiquement. La définition du cas est toutefois très peu spécifique et elle englobe des maladies à tendance épidémique comme l’encéphalite virale, la méningite à méningocoque et l’encéphalite japonaise. On peut améliorer la spécificité de ce critère de jugement en ne prenant en compte que les patients hospitalisés : un essai de grande envergure effectué en Indonésie a montré que les cas de méningite hospitalisés sont habituellement plus graves et ont donc plus de chances d’être d’origine bactérienne que ceux qui ne le sont pas (50).

4.2.4 La pneumonie comme critère d’évaluation primaire selon la définition de l’OMS

Lorsque la mesure porte sur la pneumonie, il est recommandé de se servir de la définition normalisée que l’OMS donne d’une pneumonie confirmée par radiographie chez l’enfant, définition que l’on peut utiliser pour identifier un sous-ensemble relativement spécifique de pneumonies vraisemblablement d’origine bactérienne ; au nombre des critères retenus pour cette définition figure la présence d’un infiltrat lobulaire consolidé (91). La pneumonie est la manifestation clinique la plus commune des infections à pneumocoque et à Hib, mais la grande majorité des pneumonies dues à ces bactéries ne sont pas bactériémiques et il est donc difficile de les diagnostiquer au moyen des hémocultures habituelles. Mesurer l’effet du VPC ou du VCHib sur la pneumonie comme critère d’évaluation primaire selon l’OMS soulève des difficultés qui tiennent à l’obtention d’une radiographie pour chaque cas de pneumonie clinique et à l’interprétation uniforme des clichés. On pourrait améliorer la spécificité en introduisant des marqueurs biologiques, comme la protéine C-réactive et la procalcitonine dans la définition du cas, mais ceux-ci ne sont pas encore acceptés comme marqueurs de la pneumonie à pneumocoque ou à Hib (92). Chez l’adulte, on peut reconnaître une pneumonie à pneumocoque lorsque le patient répond à la définition clinique du cas de pneumonie et qu’en outre, la recherche des antigènes pneumocociques dans son urine donne un résultat positif. Il est à noter qu’à Lombok (Indonésie) un essai portant sur le VCHib n’a mis en évidence aucun effet du vaccin sur la pneumonie selon la définition de l’OMS, malgré un effet sur la méningite, résultat dont les raisons restent obscures (50).

4.2.5 Pneumonie (syndrome pneumonique clinique)

En ce qui concerne la pneumonie clinique, la définition du cas est encore moins spécifique que celle donnée par l’OMS pour la pneumonie en tant que critère d’évaluation primaire et l’utiliser comme critère de jugement peut poser des problèmes. La pneumonie clinique recouvre toute une palette d’infections respiratoires d’origine virale, bactérienne ou fongique. Par ailleurs, la tachypnée et la dyspnée sont des symptômes qui sont présents dans d’autres affections courantes comme le paludisme ou l’asthme. Un soignant peut poser un diagnostic de pneumonie en se basant sur un examen clinique, mais cela ne

saurait constituer une définition du cas suffisamment normalisée pour qu’on puisse s’en servir aux fin de la surveillance ou pour une étude spéciale. Dans les essais cliniques où l’on a utilisé cette définition du cas, la suspicion de pneumonie est définie le plus souvent sur la base des critères fixés par l’OMS pour la Prise en charge intégrée des maladies de l’enfant (93). Cette définition normalisée du cas de pneumonie a été mise au point à des fins cliniques et elle est donc très sensible, mais peu spécifique. De ce fait, des variations saisonnières dans l’étiologie comme il s’en produit pendant la période d’activité du virus respiratoire syncycial (VRS) ou durant la saison grippale risquent de masquer tout impact du VPC ou du VCHib sur une suspicion de pneumonie. Dans la plupart des lieux où ils ont été étudiés, le VPC et le VCHib permettent d’éviter une part importante des pneumonies correspondant au critère d’évaluation primaire de l’OMS, mais leur impact sur l’ensemble des malades hospitalisés pour pneumonie, sur les pneumonies graves ou sur d’autres pneumonies définies par leurs signes cliniques est beaucoup moindre et par voie de conséquence, plus difficile à mesurer.

4.2.6 Mortalité générale

Il faut des critères beaucoup plus stricts si l’on veut mesurer l’impact du VPC ou du VCHib sur la mortalité. D’après les données fournies par les essais cliniques, on estime que le VPC réduit la mortalité générale des enfants de moins de cinq ans dans la proportion de 11 % et le VCHib dans la proportion de 4 %, là où la mortalité infanto-juvénile est forte (6, 7), mais en réalité, ces pourcentages sont sans doute beaucoup plus élevés. Bien que la mortalité infanto-juvénile soit d’une importance disproportionnée dans les pays à revenu faible ou intermédiaire par rapport aux pays à revenu élevé, il arrive que dans ces pays, les statistiques de l’état civil soient fragmentaires, incomplètes, voire inexistantes. Il faut donc opérer sur un échantillon de taille très importante pour détecter ne serait-ce qu’une réduction de 10 % dans la mortalité infanto-juvénile générale et dans la plupart des cas on ne pourrait pas y parvenir en s’appuyant sur les sources habituelles d’information. Les autopsies verbales n’ont pas la spécificité voulue pour les maladies infectieuses à pneumocoque et à Hib et elles exigent également beaucoup de personnel ; de ce fait, elles ne sont sans doute pas très utiles pour mesurer l’impact vaccinal à grande échelle. Par ailleurs, vu la tendance à la simultanéité d’un grand nombre d’interventions pour la survie des enfants, déterminer quelle part attribuer à chacune d’entre elles dans la réduction de la mortalité (si tant est qu’on en constate une) serait un exercice difficile. Beaucoup d’enfants qui meurent d’une maladie infectieuse à pneumocoque ou à Hib souffrent d’une affection sous-jacente, comme une infection à VIH ou une malnutrition et le décès peut donc avoir d’autres causes. Même si l’on se limite, pour les données de mortalité, aux cas de pneumonie ou de méningite, il est très difficile de faire ressortir un impact sur la mortalité en raison de la forte variabilité de l’incidence de la pneumonie ou de la méningite d’une année sur l’autre par suite de la présence de différents agents étiologiques et des problèmes soulevés par la normalisation

Dans le document Mesurer l’impact de la vaccination par les vaccins conjugués anti-Streptococcus pneumoniae et anti-Haemophilus influenzae type b (Page 47-55)