Interprétation et extrapolation des résultats fournis par les études

L’efficacité du VPC et du VCHib a été établie par un certain nombre d’essais préalables à leur homologation de sorte que c’est à la lumière de ces premières données que les résultats de toute nouvelle étude sur l’efficacité réelle ou théorique des vaccins doivent être interprétés. Si l’on constate que l’efficacité du vaccin en situation réelle n’est pas celle que l’on attend, il est particulièrement important de pousser plus loin les investigations et notamment d’examiner les techniques de gestion et d’administration du vaccin.

Selon les résultats obtenus, des mesures correctives seront prises le cas échéant (80).

Il faut aussi examiner les méthodes d’étude qui ont été utilisées pour vérifier si l’on a toujours bien appliqué la définition des cas, correctement identifié les cas, déterminé avec exactitude le statut vaccinal ou tenu compte des facteurs de confusion et voir également si des biais n’affectent pas les résultats. Comme on l’a montré pour de nombreux autres vaccins, l’efficacité d’un vaccin sur le terrain est moindre que celle qui ressort des essais cliniques - ce qui peut être le cas par exemple, si le vaccin était de faible activité, n’a pas été administré au bon âge, en trop peu de doses ou qu’on ne l’a pas injecté comme il fallait. Pour les mêmes raisons, le vaccin peut avoir un impact moindre que son efficacité ne le laisse penser, mais si un vaccin bien administré et très actif bénéficie d’une couverture élevée et qu’en outre il y a une importante protection indirecte, son impact peut même surpasser son efficacité. Les essais randomisés en grappes, et notamment ceux qui procèdent par étapes selon une méthode du type

« stepped-wedge » permettent de mesurer directement l’impact du vaccin, mais on peut également l’obtenir par extrapolation à partir des résultats d’études moins complexes.

Par exemple, lorsqu’on dispose de données fournies par une surveillance en population, notamment au sujet de l’incidence avant vaccination des pneumococcies, il est possible d’estimer la part de la morbidité que le vaccin antipneumococcique a permis d’éviter en calculant le produit de : a) l’incidence d’une pathologie particulière (MPI , par ex.) tirée de la surveillance avant vaccination ; b) l’effectif de la population sous surveillance ; c) le taux de couverture vaccinale et d) l’estimation de l’efficacité théorique du vaccin fournie par un essai randomisé ou son efficacité réelle évaluée au moyen d’une étude cas-témoin ou d’un autre type d’étude.

Dans certains cas, les examens microbiologiques ne permettent pas d’identifier les cas de méningite dus au pneumocoque ou à Hib. On pourra alors évaluer l’incidence prévaccinatoire de la méningite à pneumocoque ou à Hib en prenant l’incidence des cas de méningite à pneumocoque ou à Hib confirmées pendant au moins un an avant la vaccination et en ajoutant l’incidence des autres cas de méningite à pneumocoque ou à Hib qui sont qualifiés de méningite purulente sans mention de l’étiologie. Pour faire ce calcul, on multiplie l’incidence avant vaccination de la méningite purulente sans cause reconnue par la proportion de cas de méningite purulente que l’on estime être dus au pneumocoque ou au Hib (d’après le taux de couverture vaccinale et l’efficacité réelle du vaccin contre la méningite purulente estimée par une étude cas-témoins ou un autre type d’étude).

En 2009, l’OMS a publié des estimations de la charge de morbidité due aux maladies infectieuses à pneumocoque et à Hib dans le monde, les régions et les pays, au titre de son projet pour l’estimation de la Charge de morbidité mondiale (GDB) (http://

www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/GBD_report_2004update_full.pdf).

Ces estimations donnent le nombre de cas et de décès dus à la méningite à pneumocoque et à Hib, à la pneumonie à pneumocoque et à Hib ainsi qu’aux maladies infectieuses invasives à pneumocoque et à Hib qui ne sont ni des pneumonies ni des méningites.

Ces chiffres ont été calculés en modélisant les données disponibles au niveau des pays qui étaient tirées d’études bien menées sur la charge de morbidité due aux maladies infectieuses invasives à pneumocoque et à Hib, en regroupant ces données pour obtenir des estimations régionales et mondiales puis en multipliant le nombre total de cas de pneumonies par la proportion estimative de pneumonies à Hib ou à pneumocoque.

Il s’agit là d’estimations de la charge de morbidité pour l’année 2000, c’est-à-dire avant que l’usage du VPC et du VCHib ne se soit répandu dans le monde. Elles peuvent être utiles pour évaluer le nombre de cas et de décès potentiellement évités dans un pays donné grâce à un programme de vaccination, en particulier lorsqu’on ne dispose pas de données locales. Le tableau 6 ci-dessous indique comment s’applique cette méthode. On peut déterminer l’impact du VPC et du VCHib sur la pneumonie par extrapolation en multipliant l’impact mesuré sur la méningite purulente ou la méningite pneumococcique confirmée en laboratoire par le rapport des cas de pneumonie à pneumocoque aux cas de méningite. Pour obtenir une estimation du rapport des cas de pneumonie pneumococcique aux cas de méningite, on peut passer en revue les essais cliniques consacrés aux pneumococcies, examiner les données de surveillance d’autres pays ou encore se reporter aux données du GDB.

Tableau 6 : Utilisation des estimations de la charge de morbidité pneumococcique mondiale pour calculer le nombre de cas et de décès dus aux maladies infectieuses

à pneumocoque et à Hib qui pourraient être évités dans un pays donné

Efficacité

* Source : publications ou études locales sur l’efficacité théorique ou réelle des vaccins

** Source : formulaire conjoint OMS/UNICEF de notification ou archives nationales (vaccination).

*** Projet de l’OMS pour l’estimation de la charge de morbidité mondiale (GDB). En ce qui concerne le VPC, il faudra tenir compte de la charge de morbidité pneumococcique due aux sérotypes présents dans le vaccin utilisé.

3.7 Résumé et points essentiels

On peut utiliser un grand nombre de méthodes pour mesurer l’efficacité réelle 1) ou théorique du VPC ou du VCHib sur le terrain.

Même s’il est nécessaire, préalablement à l’homologation de la plupart des vaccins 2)

destinés à la population générale, d’en démontrer l’efficacité en les soumettant à des essais cliniques en double aveugle avec placebo, ces essais randomisés ne sont peut-être ni acceptables du point de vue éthique, ni nécessaires pour les vaccins VPC et VCHib actuels et futurs et les méthodes observationnelles utilisées dans les études sur l’impact vaccinal post-homologation en situation réelle ont donc un rôle à jouer.

Dans la plupart des situations, c’est une étude cas-témoins qui est probablement 3)

la plus aisée à effectuer pour mesurer avec exactitude l’efficacité réelle du VPC et du VCHib. Si l’on souhaite en outre déterminer directement la part de l’impact vaccinal attribuable à une couverture suboptimale et à la protection indirecte, il faudra sans doute recourir à des types d’études plus poussées et plus coûteuses, comme les essais randomisés par grappes avec participation par étapes (du type

« stepped-wedge »).

4.1 Dépistage et identification des cas

Le choix du critère de jugement sur lequel se fonder pour suivre l’impact du VPC ou du VCHib dépend de l’objectif de l’étude, des moyens de laboratoire, des capacités cliniques ainsi que du système de surveillance actuellement en place. Dans un premier temps, on identifie les patients qui présentent un syndrome clinique qui pourrait être dû à S. pneumoniae ou à H.influenzae type b. Ensuite, lorsqu’on en a la possibilité, on détermine l’étiologie en procédant aux investigations diagnostiques appropriées sur les cas suspects. Un certain nombre d’autres informations, telles que l’âge et le lieu de résidence des cas, doivent être minutieusement enregistrées.

4.2 Choix du critère de jugement

On peut se fonder sur plusieurs critères de jugement pour mesurer l’impact du VPC ou du VCHib. Il faut en premier lieu élaborer une définition cohérente et précise du cas qui, dans la pratique, permette d’identifier les cas et de distinguer les sujets qui sont atteints de la maladie de ceux qui ne le sont pas. Choisir une définition du cas, c’est l’art de concilier sensibilité et spécificité. Les critères de jugement seront d’une sensibilité et d’une spécificité variables selon qu’il y aura confirmation par un examen microbiologique (comme dans le cas de la méningite pneumococcique confirmée qui a une grande spécificité mais une faible sensibilité) ou clinique (comme dans celui de la pneumonie clinique qui a une grande sensibilité mais une faible spécificité).

L’utilisation d’une définition du cas et d’un critère de jugement très spécifiques, comme c’est le cas par exemple lorsqu’on mesure l’impact du VPC sur des MPI confirmées en laboratoire, est le moyen le plus direct d’évaluer l’impact du vaccin. Cela étant, choisir des critères de jugement plus spécifiques va limiter le nombre de maladies qui soient attribuables au pneumocoque ou à Hib et on pourra être amené à mettre sous surveillance des populations plus importantes. Inversement, une définition du cas de plus grande sensibilité va permettre de capter une proportion plus importante des maladies infectieuses à pneumocoque ou à Hib qui se produisent et accroître la représentativité, mais une définition de grande sensibilité risque de perdre en spécificité.

On peut envisager de prendre des critères de jugement moins spécifiques comme la méningite et la pneumonie cliniques car elles représentent une part importante de la charge globale de morbidité et aussi du fait que l’isolement du pneumocoque et de Hib est difficile, mais les évaluations de l’efficacité théorique ou réelle des vaccins qui reposent sur de telles définitions sont foncièrement biaisées en faveur d’une ampleur moindre de l’effet.

4. Élaboration d’études de