Immunité anti-infectieuse
Vaccins
Comprendre quel type de réponse
immunitaire reconnaît et contrôle
chaque type d’agent infectieux…
…pour prévoir quel type d’infections opportunistes
surviendront dans les altérations sélectives des différents
compartiments de l’immunité
(immunodéficiences)
Défenses de barrière
• Epithelia
• Escalator muco-ciliaire
• Acidité gastrique
• Peptides antibactériens
• Flores commensales
Infections virales
• Particules virales libres
• Interaction avec un récepteur cellulaire
• Infection cellulaire
• Eventuelle phase de latence
• Expression de protéines virales par la cellule infectée
• Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules
Intervention précoce :
neutralisation des particules virales libres par des anticorps
neutralisants
• Intervention aux sites d’entrée du virus dans l’organisme
• Rôle importante mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)
Anticorps neutralisants
• Plusieurs types de mécanismes
– Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans l’adhésion aux épithélias ou aux cellules cibles
– Activation du complément et lyse des virions enveloppés
– Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose
La réponse humorale est
généralement inutile lors d’une primo-infection virale : le temps
nécessaire à l’obtention de titres
élevés d’anticorps est trop long
… par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques
(par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin
peut être protectrice
Les défenses antivirales de seconde ligne
• Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons –et
– Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par le RNA viral double brin
– Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la
dégradation des mRNA (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la translation (PKR)
Les défenses antivirales de seconde ligne
– Dès que les premières cellules sont infectées, seuls les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires : les lymphocytes T CD4+ de type Th1, peuvent contrôler l’infection virale
• Toute cellule infectée exprime des peptides viraux présentés par des molécules CMH de classe I
• La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà
synthétisés à l’action neutralisante des anticorps
Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale
• En cas de primoinfection, les réponses
cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours
Mécanismes d’échappement des virus
• Antagonisme des effets des interférons- et -
– Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR
• Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH
– Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)
Transport des peptides vers le réticulum endoplasmique
Transporters associated with antigen processing
Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH
• Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex)
• inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV)
• Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)
La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les
cellules infectées :
Les cellules natural killer (NK)
Les récepteurs KIR (Killer
Inhibitory Receptors)
Cinétique de la réponse NK
Mécanismes d’échappement des virus
• Antagonisme des effets des interférons- et -
• Antagonisme de la présentation des peptides viraux
• Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH)
– « C’est toujours comme la première fois »
• Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques
– VIL-10 (EBV)
Un exemple : le virus influenza
Influenza
• Le récepteur viral : la glycoprotéine HA
(hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et
glycolipides des cellules de l’hôte
• Lors d’une réponse secondaire : rôle
protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA
Mais variations antigéniques majeures d’influenza!
• Deux types de variations
– Antigenic drift (dérive antigénique)
• Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA
– Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence
– Antigenic shift (changement antigénique)
• Modification totale et subite des déterminants
– Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants
Drift et shift
Infections virales
• Primaires : rôle essentiel de l’immunité à
médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à l’infection
• Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants
• Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de
réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,
…)
Infections bactériennes
• Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à
l’intérieur des cellules
Infections par des bactéries extracellulaires
• Rôle fondamental des anticorps et des
phagocytes (polynucléaires neutrophiles et macrophages)
• Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK
Infections par des bactéries extracellulaires
• Rôle fondamental des anticorps
– Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent leur
commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th2)
Anticorps et bactéries extracellulaires
p.ex. diphtérie, tétanos
Anticorps et bactéries extracellulaires
Essentiellement bactéries Gram-
Anticorps et bactéries extracellulaires
L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des
bactéries qui possèdent des capsules
polysaccharidiques
(Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)
Bactéries intracellulaires
• Exemple : mycobactéries (tuberculose)
• Peu d’efficacité des anticorps
• Importance de l’immunité à médiation cellulaire
• Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les BK que s’il y a eu exposition à l’interféron-
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium tuberculosis
• Les souris IFN- KO meurent après
inoculation de BCG (bacille tuberculeux atténué)
• Il y a beaucoup d’IL-12 dans le liquide pleural des patients porteurs de lésions pulmonaires BK
Une forte réponse de type Th1 est indispensable pour contrôler une
tuberculose
Parasitoses
• Infection chronique par certains vers :
développement d’une réponse de type Th2 avec mobilisation des IgE et des
éosinophiles (qui jouent le rôle de cellules K et exercent un phénomène d’ADCC
contre le parasite)
Accroissement important des IgE et des éosinophiles dans les infestations chroniques par des vers
Généralement la réponse de type Th2 permet de contrôler
l’infection mais pas d’éradiquer le parasite : une forte réponse de
type Th1 est requise
Autre exemple de polarisation Th1/Th2 dans une réponse anti-
parasitaire : la leishmaniose
Leishmania
• Protozoaire qui infecte les macrophages
• Infection expérimentale
– Souris C57BL résistantes à l’infection grâce au développement d’une forte réponse de type Th1 (particulièrement IFN-g)
– Souris BALB/C développement de hauts titres d’anticorps et décès de l’animal : réponse de
type Th2 inutile qui inhibe le développement de la réponse Th1
Pour de nombreux
microorganismes intracellulaires et pour certains vers, favoriser le développement d’une réponse de
type Th2 est peut-être une stratégie pour échapper à la
réponse immunitaire
Vaccination
• Vaccination = immunisation active
• Ne pas confondre immunisation active et immunisation passive (transfert d’anticorps d’un individu à un autre)
Vaccins
• Assurer le développement d’une mémoire immunitaire durable
• Mémoire
– Plus grande fréquence de cellules répondeuses – Réponse intrinsèquement plus efficace
• B : sécrétion d’anticorps de forte affinité
• T : différenciation plus rapide en lymphocytes T cytotoxiques (mémoire Th1+mémoire CD8
cytotoxique)
Plusieurs types de vaccins
• Microorganisme entier
– Tué
– Vivant atténué
• Macromolécule (protéine ou polysaccharide)
– Purifiée
– Synthétique
Les vaccins vivants atténués sont généralement plus efficaces que
les vaccins tués (surtout pour stimuler une réponse de type
Th1)
…mais ils peuvent être
dangereux (récupération d’un phénotype virulent,
immunodépression de l’hôte)
Les vaccins particulaires
• Généralement mieux tolérés que les vaccins constitués par des microorganismes entiers (vivants ou tués)
• Une macromolécule donnée, antigénique pour les lymphocytes B ne fournira pas nécessairement de bons peptides antigéniques pour les lymphocytes T
– Pas d’aide adéquate de la réponse humorale – Pas de réponse à médiation cellulaire
Vaccins polysaccharidiques
• Certains polysaccharides ont une telle
affinité pour le BCR qu’ils peuvent activer le lymphocyte B en l’absence d’aide des lymphocytes T : on parle d’antigènes
thymo-indépendants
– Indépendance totale : T-indépendants de type I – Besoin d’une certaine aide non spécifique : T-
indépendants de type II
Réponse humorale contre antigènes thymo-indépendants
• Immunopoïèse absente ou de mauvaise qualité
• IgM mais peu d’autres sous-classes
• Pas de maturation d’affinité
• Pas de mémoire
Lors d’une infection
• L’antigène polysaccharidique est en étroite connexion avec des protéines de l’agent
infectieux, des lymphocytes T CD4+ seront donc stimulés simultanément et à proximité des lymphocytes B activés par le
polysaccharide
• Cette activation simultanée des CD4 permet une certaine immunopoïèse
Vaccin purement polysaccharidique
• Pas d’aide des lymphocytes T CD4
• IgM mais pas d’autres sous-classes
• Pas de mémoire
– Intérêt à conjuguer le polysaccharide avec une protéine pour recruter une aide indirecte des lymphocytes T CD4
Les vaccins polysaccharidiques : application pratique du rôle des
lymphocytes T CD4 dans
l’immunopoïèse
Vaccins recombinants
• Plus sûr que la purification
• Moins d’effets secondaires
• Plus facile à produire
• Pas plus efficaces que les vaccins particulaires purifiés
• Réponses Th1 difficiles à induire
• Parfois problèmes d’épitopes
conformationnels pour réponses humorales
Vaccins multivalents
Comment favoriser le
développement d’une bonne
réponse à médiation cellulaire?
Favoriser la présentation de l’antigène par les cellules
dendritiques (ou des
macrophages activés) et créer localement un climat cytokinique
de type Th1
Effet de certains adjuvants
• Adjuvant : préparation qui administrée en même temps qu’un antigène, accroît la
réponse immunitaire à ce dernier
Adjuvants
• Deux types de propriétés
– Physicochimiques : augmentent la dispersion de l’antigène et retardent sa dégradation
• Sels minéraux (hydroxyde d’alumine), substances tensio-actives (huileuses)
– Immunostimulantes
• Produits de parois microbiennes qui vont stimuler les récepteurs de l’immunité naturelle sur les
cellules présentatrices d’antigènes
Adjuvant de Freund
– Incomplet (IFA) : agent émulsionnant
– Complet (CFA) : agent émulsionnant +glycolipides extraits de Mycobacterium tuberculosis
Pour faire une bonne réponse à médiation cellulaire avec
lymphocytes T cytotoxiques
• Il faut des lymphocytes T CD4 de type Th1
• Mais il faut aussi initier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques en leur
présentant leur antigène sur des molécules CMH I
La présentation des antigènes vaccinaux par des molécules CMH I est impossible avec des
vaccins tués ou particulaires
Trois solutions possibles
• Vecteurs viraux recombinants
• Liposomes, ISCOMS
• Vaccins DNA
Vecteurs viraux recombinants
Liposomes, ISCOMs
Liposomes, Iscoms
Une perspective très
prometteuse: les vaccins DNA
• Induction très efficace des réponses Th1 et Th2
• Réponse plus durable
• Pas de problèmes conformationnels
• Administration plus facile
