292 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVII - n° 4 - avril 2018
CAS CLINIQUE Grand Prix 2018 - Soins oncologiques de support
S a r c o m e • H i s t i o c y t o - fibrome angiomatoïde • Syndrome paranéoplasique
• Interleukine 6 • Tocilizumab Sarcoma • angiomatoid fibrous histiocytoma • paraneoplastic syndrome • interleukin 6 • tocilizumab
Effi cacité du tocilizumab
en traitement d’un syndrome
paranéoplasique d’histiocytofi brome angiomatoïde
Successful treatment of angiomatoid fi brous histiocytoma paraneoplastic syndrome
with tocilizumab
L. Eberst*, J.Y. Blay*
*Centre Léon-Bérard ; université Claude-Bernard Lyon-I, Lyon.
L’histiocytofibrome angiomatoïde (HFA) est un sous-type rarissime de sarcome des tissus mous, habituellement de bon pronostic, qui touche les enfants et les jeunes adultes (1) . Nous rapportons ici le cas d’un patient porteur d’un HFA métastatique révélé par un syndrome paranéoplasique (SPN), traité avec succès par tocilizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 (IL-6).
Cas clinique
Un homme âgé de 53 ans nous est adressé après la découverte, sur une IRM du bassin, d’une masse de l’aileron sacré gauche (figure 1).
À l’interrogatoire, le patient décrit une sciatalgie gauche survenant dans un contexte de perte de 6 kg, avec une fièvre vespérale et une toux très invalidante. Un bilan pneumo logique exhaustif était revenu négatif. Ce patient avait été opéré 18 mois plus tôt d’un HFA de la cuisse gauche (chirurgie R0).
À l’examen physique, le patient est subfébrile, la cicatrice de la cuisse gauche n’est pas suspecte, l’auscultation pulmonaire est normale, il n’y a pas de déficit sensitivomoteur.
Bilan paraclinique
La biopsie de la masse sacrée confirme la récidive métastatique de l’HFA, avec trans location EWSR1-ATF1. Lors du bilan d’extension, des métastases osseuses et ganglionnaires sont découvertes (figure 2). Le bilan biologique confirme un syndrome inflammatoire majeur.
L’IL-6 plasmatique est à plus de 6 fois la limite supérieure de la normale (figure 4, 295) . La prise en charge thérapeutique débute par une irradiation sacrée, qui, associée à la morphine et à la prégabaline, permet de bien contrôler la douleur, mais reste sans effet sur l’altération de l’état général. Un traitement par tocilizumab est instauré. L’état général du patient est transformé dès la première perfusion : la fièvre, la toux et le syndrome inflammatoire biologique disparaissent complètement (figure 4, p. 295). Ce traitement est initialement poursuivi seul, puis, devant l’absence d’effet antitumoral, en association avec l’adriamycine. Après 3 cures, la maladie du patient continue de progresser . Il est actuellement traité par pazopanib, toujours associé au tocilizumab.
Légendes
Figure 1. IRM du bassin en pondération T1.
On distingue nettement une masse de l’hémisacrum envahissant les deuxième et troi- sième trous sacrés, qui explique les douleurs neuropathiques du membre inférieur gauche rapportées par le patient.
Figure 2. Bilan d’extension par TEP au fl uo- rodésoxyglucose (18FDG). La TEP confi rme l’activité hypermétabolique de la masse envahissant le sacrum, mais également la présence d’autres métastases au niveau du toit du cotyle droit, de l’omoplate gauche, et au niveau ganglionnaire lomboaortique et axillaire.
1. Thway K, Fisher C. Angiomatoid fi brous histiocytoma:
the current status of pathology and genetics. Arch Pathol Lab Med 2015;139(5):674-82.
2. Akiyama M, Yamaoka M, Mikami-Terao Y et al.
Paraneoplastic syndrome of angiomatoid fi brous histio- cytoma may be caused by EWSR1-CREB1 fusion-induced excessive interleukin-6 production. J Pediatr Hematol Oncol 2015;37(7):554-9.
3. Yao X, Huang J, Zhong H et al. Targeting interleukin-6 in infl ammatory autoimmune diseases and cancers.
Pharmacol Ther 2014;141:125-39.
Références bibliographiques
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Anti-IL-6 mAb
Anti-IL-6R mAb Voie de signalisation classique anti-inflammatoire/physiologique
Voie de trans-signalisation pro-inflammatoire/pathologique
SIL-6R sgp130
Épissage alternatif ADAM17
IL-6
IL-6R gp130
• Production d’autoanticorps
• Différenciation en ostéoclastes, destruction articulaire
• Angiogenèse et perméabilité vasculaire Maladies inflammatoires et auto-immunes :
lupus, asthme, sclérose en plaques, polyarthrite rhumatoïde, sclérodermie
Cancers
RAS-MAPK JAK1-STAT3 PI3K-AKT
• Microenvironnement tumoral
• Prolifération et survie cellulaire
• Récidive tumorale (cellules souches)
3
Il existe 2 voies de signalisation de l’IL-6. La voie classique est la voie physiologique ; elle est médiée par la forme transmembranaire du récepteur à l’IL-6 (IL6-R), qui dimérise avec la gp130 pour se lier à l’IL-6. À l’inverse, la voie de trans-signalisation est la voie pathologique, responsable de l’activité pro-infl ammatoire de l’IL-6.
Cette voie est médiée par la forme soluble de l’IL-6R (sIL-6R), et la forme soluble de gp130 (sgp130). La dimérisation de sgp130 et sIL-6R agit comme un leurre, et bloque la signalisation transmembranaire physiologique. Les voies de signalisation aboutissent à l’activation d’autres voies de signalisation, dont JAK1-STAT3, RAS-MAPK, PI3K-AKT.
L’IL-6 est produite par de nombreuses cellules immunitaires (cellules dendritiques, lymphocytes B et T), d’où le puissant effet de l’inhibition de l’IL-6 dans le contrôle de l’auto-immunité et l’infl ammation. Mais l’IL-6 est aussi produite par les macrophages, les neutrophiles, les fi broblastes, les synoviocytes, et les cellules endothéliales, avec un effet fi brogénique (production de collagène), pro-angiogénique, et pro-ostéoclastique. L’effet protumoral de l’IL-6 passe par un effet autocrine et paracrine de l’IL-6 produite par les cellules tumorales, le développement d’un micro-environnement tumoral pro-métastatique, et la génération de cellules souches cancéreuses.
900 4
800 700 600 500 400 300 200 100 0
IL-6 (pg/ml)
C1J15 tocilizumab
C1J1 tocilizumab
LSN IL-6 LSN CRP
400 350 300 250 200 150 100 50 0
CRP (mg/l)
LSN : limite supérieure de la normale ; ND : non dosé.
Tableau.
Première
consultation C1J1
tozilizumab C1J15
tocilizumab C1J28
tocilizumab C1 adriamycine
+ tocilizumab C2 adriamycine + tocilizumab Hémoglobine (130-170 g/l)
CRP (< 5 mg/l) IL-6 (0,0-100 pg/ml) Albuminémie (35-50 g/l)
88 338 ND 22
85 190 630 31
116 17 821 38
88 338 15 39
138 12 17 45
138 10 13 46 C1J1 : cycle 1 jour 1.
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVII - n° 4 - avril 2018 | 295 Discussion
Ce type de SPN est souvent décrit dans les AFH, ce qui est en faveur d’une production tumorale d’IL-6 (figure 3) . M. Akiyama et al. ont émis l’hypothèse que la translocation EWSR1-CREB1 (autre translocation classiquement retrouvée [1] ) provoquerait l’acti- vation permanente de CREB1, un facteur de transcription qui peut se lier à la région promotrice de l’IL-6 (2) . ATF étant également un facteur de transcription, le même phénomène biologique pourrait se produire dans le cas de la translocation EWSR1-ATF.
L’IL-6 est une cytokine essentielle de la régulation du système immunitaire (figure 4) , dont l’expression est dérégulée dans les pathologies auto-immunes, inflammatoires ou cancéreuses (3) . Sa capacité à activer STAT3 pourrait aussi expliquer le rôle protumoral présumé de l’IL-6 (2, 3) .
Conclusion
Malgré son absence d’effet antitumoral, l’efficacité remarquable du tocilizumab dans le traitement du SPN de ce patient porteur d’un HFA mériterait qu’on évalue son intérêt
dans les SPN d’autres tumeurs. II
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts .
Légendes
Figure 4. Évolution du syndrome inflam- matoire biologique sous tocilizumab. Ini- tialement, le traitement est administré par voie i.v. à la dose de 8 mg/kg, à J1, J15 et J28 ; ensuite il est administré comme traitement d’entretien à chaque perfusion d’adriamycine (toutes les 3 semaines).
Figure 3. Les voies de signalisation de l’IL-6 et leur rôle dans les pathologies humaines (d’après S. Yao et al., Pharmacology & The- rapeutics, 2014).
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