Soins oncologiques de support

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RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

Soins oncologiques de support

Supportive care in 2017

F. Scotté*, P.Leroy*, L. Aumont*, J. Porte*, C. Goudiaby*, K. Legeay*,

T. Maupoint de Vandeul*, M. Parichon*, S. Sekkate*, C. Aubaret*, P. Beuzeboc*

* Département d’oncologie médicale et soins de support, hôpital Foch, Suresnes.

L’

année 2017 a permis une fois de plus de sceller des avancées majeures en faveur de la qualité de la prise en charge afin d’améliorer l’efficacité des traitements spécifiques. Que ce soit sur le plan des thérapeutiques, avec, notamment, le développement de nouveaux antiémétiques, ou sur le plan organisationnel, avec l’évolution du parcours de soins dans le cadre, par exemple, des programmes de “Patient Reported Outcomes” (PRO), les efforts sont présents, accessibles et enrichissent la littéra- ture du milieu cancérologique. Pour preuve de ces efforts (1), les données épidémiologiques publiées suivant une évaluation prédictive de la mortalité par cancer dans les pays de l’Union européenne pour 6 pathologies et 6 pays principaux. Dans le cadre de cette projection, les données de la base de l’Orga- nisation mondiale de la santé (OMS) ont été utili- sées avec un focus sur les cancers de l’estomac, du côlon, du pancréas, du poumon, du sein, de l’utérus, de la prostate et la leucémie. Le nombre de décès par cancer en 2017 s’élèverait à 1 373 500, soit une augmentation de 3 % par rapport aux chiffres de 2012. Le taux de mortalité par cancer serait toute- fois en régression de 8,2 %, avec une baisse dans les 2 sexes et pour toutes les pathologies sauf pour le cancer du pancréas et le cancer bronchique, en particulier chez les femmes. Dans cette dernière pathologie, le taux devrait être majoré de 5,1 % pour atteindre 14,6/100 000 femmes, ce qui est plus élevé que dans le cancer du sein. Des efforts qui reflètent l’importance des mesures de prévention, de dépis- tage, l’amélioration des thérapeutiques, mais égale- ment le travail conjoint mené dans le domaine des soins de support.

Le scoop de l’année

Le message le plus important de l’année est certaine- ment celui de l’étude d’E. Basch et al., présentée en plénière au congrès américain en oncologie clinique 2017 et publiée dans le Journal of the American Medical Association (2). Au total, 766 patients,

suivis pour une tumeur solide métastatique entre 2007 et 2011, ont été randomisés entre un suivi par programme de PRO d’après un questionnaire de 12 items cliniques et un accompagnement standard.

Le taux de survie globale (SG) a été obtenu en juin 2016 avec une médiane de suivi de 7 ans. La médiane de SG était de 31,2 mois (IC₉₅ : 24,5-39,6) dans le bras PRO, contre 26,0 mois (IC₉₅ : 22,1-30,9) dans le bras accompagnement standard (p = 0,03). Ce résultat est resté significatif en analyse multi variée avec un HR de 0,83 (IC₉₅: 0,70-0,99 ; p = 0,04). Les explica- tions apportées par E. Basch et son équipe portent sur l’anticipation des effets indésirables et sur la rapidité des réactions des équipes (notamment des infirmières). Une autre explication s’appuie sur la possibilité de poursuivre mieux et plus longtemps les traitements spécifiques avec ce programme, permettant une meilleure efficacité. On rejoint alors le mot d’ordre de la MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) : “Supportive care makes excellent cancer care possible.”

Dans la même thématique, on rappellera également le travail réalisé par l’équipe de F. Denis, présenté au congrès de Chicago 2016 en session orale “poumon métastatique” et publié dans le Journal of the National Cancer Institute (3). Dans cette étude de phase III, réalisée auprès de 121 patients en inten- tion de traiter, atteints d’un cancer du poumon à un stade avancé, stabilisé, le but était de comparer une surveillance à l’aide d’un outil Web (n = 60) et selon un suivi standard par scanner tous les 3 à 6 mois (n = 61). Le groupe de patients suivis par le logi- ciel s’appuie sur un rapport hebdomadaire par le patient lui-même à partir d’une liste de 12 symp- tômes (analysés selon des algorithmes décisionnels, comme dans l’étude d’E. Basch). L’objectif principal de cette étude était la SG.

La SG médiane était de 19,0 mois dans le bras expé- rimental contre 12,0 mois dans le bras suivi standard par scanner (HR = 0,32 ; IC₉₅ : 0,15-0,67 ; p = 0,002).

Là encore, l’explication proposée par l’équipe de F. Denis est une intervention plus efficace en cas de récidive, grâce au meilleur état général des patients F. Scotté

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lors de la détection de la première récidive chez ceux ayant un monitoring fondé sur la clinique par rapport au scanner (75,9 versus 32,5 % ; p < 0,001). Ce meilleur état général a permis un traitement plus optimal chez davantage de patients du bras expérimental.

Cette méthode simple permet d’améliorer la survie, d’optimiser l’efficacité thérapeutique et de réduire les coûts inhérents aux examens complémentaires systématiques.

Early palliative care, maintenant en curatif

La notion de early palliative care (EPC) se développe aux États-Unis, particulièrement depuis la publication de J. Temel en 2010 (4). L’objectif de cette étude, menée également par l’équipe de J. Temel, était d’évaluer l’intérêt d’une prise en charge simi- laire durant l’hospitalisation pour une greffe (auto- ou allogreffe) [5]. L’accompagnement reposait sur la visite d’un médecin de soins palliatifs au minimum 2 fois par semaine. En revanche, aucun suivi ambu- latoire n’était prévu une fois que le patient était sorti. Ainsi, 160 patients ont été randomisés entre 2014 et 2016. L’évaluation, réalisée 6 mois après la greffe, a montré que les patients randomisés dans le bras interventionnel avaient moins de symp- tômes de dépression (échelle Hospital Anxiety and Depression Scale [HADS]) [p = 0,027] et moins de symptômes de stress post-traumatique (p = 0,013).

Une explication serait la limitation des symptômes et de l’anxiété grâce à la prise en charge par l’équipe de soins palliatifs. En revanche, la prise en charge palliative n’a amélioré ni l’anxiété ni la qualité de vie.

Impliquer les équipes soignantes dans un programme d’EPC permet d’améliorer leur satisfaction de la qualité des soins, sans pour autant, à la limite de l’intérêt des questionnaires utilisés, améliorer leur qualité de vie. Au-delà du bénéfice d’une prise en charge précoce des patients par une équipe de soins palliatifs, peu de données existent sur l’impact sur les soignants prenant en charge ces patients atteints d’un cancer.

Une étude randomisée a évalué cet impact à partir de questionnaires de qualité de vie et de satisfaction des soins remplis par les soignants avant et

après la prise en charge précoce par une équipe de soins palliatifs avant intervention, puis de manière mensuelle pendant 4 mois (suivant les questionnaires FAMCARE-19, SF-36v2 Health Survey ; CQoL-C) [6].

Les résultats sur les 151 soignants inclus dans l’étude (77 dans le groupe prise en charge palliative précoce, 74 dans le bras contrôle) ont montré une différence significative en termes de satisfaction des soins donnés dans le groupe interventionnel à 3 et 4 mois par rapport au groupe contrôle (respectivement p = 0,007 et p = 0,02). Ce bénéfice n’était pas corrélé au nombre de visites par l’équipe de soins palliatifs. En revanche, aucune différence n’a été rapportée entre les 2 groupes en termes de qualité de vie des soignants.

Survivor care, la phase

“après-cancer”

Les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints d’un cancer ont un taux de guérison proche de 80 % à 5 ans. Néanmoins, les traitements lourds induisent parfois des séquelles, notamment sur le plan hormonal et sexuel, avec des pubertés arrêtées précocement ou des problèmes de fertilité. Des recommandations d’experts, sur les modalités de surveillance de la toxicité gonadique chez des hommes traités pour un cancer avant l’âge de 25 ans, ont été proposées (7).

Les experts préconisent un suivi chez les hommes E-A-JA (enfants-adolescents-jeunes adultes) ayant reçu un traitement à risque d’affecter la spermato- genèse : les alkylants, les sels de platine, la procarbazine, les intensifications avec greffe de cellules souches ou une radiothérapie à risque (exposition des testicules à 2-3 Gy). Concernant les modalités de surveillance de la spermatogenèse, les experts recommandent un suivi :

➤ clinique (classification de Tanner, mesure du volume testiculaire) ;

➤ biologique (FSH, inhibine B, ratio inhibine B/FSH).

Les patients souhaitant évaluer leur fertilité doivent réaliser comme premier test un spermogramme.

Concernant le rythme de surveillance, il est proposé que la surveillance soit réalisée uniquement à la demande du patient ou en cas de désir de paternité.

tolérance aux traitements anticancéreux sont autant de thématiques développées dans cette synthèse

des publications scientifiques de l’année 2017. Parcours patients

Toxicités des immunothérapies

Summary

Supportive care are currently continuously integrated in the cancer course. Many progresses and researches have been published in 2017, showing the evidence of international involvement in the quality of care.

New antiemetics, guidelines in order to improve check point inhibitors safety, patient reported outcomes programs development are such topics reviewed in this publication.

Keywords

Nausea vomiting Mucositis Thrombosis Cardiotoxicity Cancer course Immune toxicity

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RÉTROSPECTIVE

PERSPECTIVES Soins oncologiques de support

Les patients devront alors être adressés à un médecin spécialiste de la fertilité en cas d’oligospermie sévère, de souhait de paternité ou d’impossibilité de procréer après 6 mois de tentative. Des recommandations identiques concernant les modalités de surveillance, le rythme et le choix des patients à adresser aux spécialistes ont aussi été proposées par ces experts selon les traitements reçus.

La phase “après-cancer” correspond à une reprise de sa place dans la société, et l’objectif est de réduire les séquelles afin de permettre cette réhabilitation. Les patientes atteintes d’un cancer du sein présentent significativement plus de troubles cognitifs qu’un groupe témoin, que ce soit en pré- ou postchimiothé- rapie, notamment dans un contexte anxiodépressif.

C’est ce qui a été montré dans une étude longitudi- nale comparative entre une cohorte de 581 patientes atteintes d’un cancer du sein (stade I à IIIc) et une cohorte contrôle (364 sujets) appariée de patientes non atteintes d’un cancer (8). L’évaluation a été réalisée à l’aide d’un programme de PRO portant sur l’échelle FACT-Cog proposée à 3 temps : préchimio- thérapie, postchimiothérapie et 6 mois après la fin du traitement.

Les patientes atteintes d’un cancer du sein ont présenté significativement plus de troubles cognitifs que le groupe témoin à tous les temps de l’évalua- tion (p < 0,001). Ce résultat implique notamment la présence de ces troubles dès le diagnostic, en lien potentiel avec l’inflammation néoplasique.

Un lien avec des troubles anxiodépressifs initiaux a été retrouvé, tandis qu’aucun impact des traitements hormonaux ou de la radiothérapie n’a été démontré.

Il faut noter que les patientes jeunes et celles de couleur noire ont eu une perception des troubles plus importante que les autres. Une prise en charge précoce avec un dépistage des souffrances est donc indispensable.

Au-delà des troubles cognitifs, qu’en est-il de l’utilisation des psychotropes ? Une étude rétrospective taïwanaise avait pour objectif d’évaluer l’utilisation à court et à long terme de psychotropes dans la prise en charge d’une détresse psychologique après un diagnostic de cancer (9). La base de données de l’Assurance maladie concernant la consommation médicamenteuse a permis de suivre 35 137 patients atteints d’un cancer pendant 2,5 ans après le diagnostic. Parmi les patients ayant eu une survie supérieure à 180 jours, 20,9 % avaient utilisé des psychotropes ; à la première place, se trouvent les somnifères (14,3 %), suivis des antidépres- seurs (5,5 %), des anxiolytiques (3,6 %) et des anti- psychotiques (2,7 %). Une association significative

entre le type de cancer et le recours régulier à ces traitements pendant les 180 premiers jours de prise en charge a été retrouvée chez les patients traités pour un cancer du poumon, de la prostate ou ORL.

Parmi les patients qui ont survécu plus de 2,5 ans, 4,8 % ont poursuivi la prise des psychotropes de façon régulière ; un lien a notamment été retrouvé entre leur utilisation prolongée et les cancers du poumon et de la prostate.

Après tout, le patient en phase “après-cancer”

a-t-il besoin de quelque chose ? C’est la question que se sont posée les auteurs d’un observatoire qui a analysé les besoins de 1 748 patients en phase

“après-cancer” de 9 pays asiatiques et l’Australie, en utilisant le questionnaire CaSUN (Cancer Survivor’s Unmet Needs), qui regroupe 35 besoins (10). Leur sévérité a été évaluée suivant une échelle analogique en 10 points.

Les résultats ont montré un meilleur niveau de qualité de vie en Australie par rapport aux autres pays évalués (p < 0,001).

La fatigue (66,6 %), la perte de force muscu- laire (61,8 %), les douleurs (61,6 %), les troubles du sommeil (60,1 %) et les variations de poids (57,7 %) ont représenté les symptômes les plus fréquemment rapportés, sans différence entre les pays. Le besoin principal non couvert a été l’information sur la réci- dive de cancer. Le niveau le plus élevé de besoins a été retrouvé pour les situations suivantes :

➤ âge jeune (p = 0,017) ;

➤ délai court après le traitement (p < 0,001) ;

➤ ressenti d’une mauvaise qualité de vie (p < 0,001) ;

➤ score total de symptômes élevé (p < 0,001) ;

➤ les patients ne recevant pas de chimiothérapie (p = 0,006) ou de radiothérapie (p = 0,007).

Thrombose et cancer

Une mise à jour des recommandations de l’Inter- national Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC-CME) a intégré les données actualisées sur les anticoagulants oraux directs (AOD), à partir de 2 réunions de consensus, en s’appuyant sur la revue de la littérature et une cotation selon la méthode GRADE (Grade of Recommendation Assessment, Development and Evaluation) [11]. Une analyse économique a également été réalisée. Les différents points clés de la prise en charge des événements thromboemboliques veineux ont été les suivants :

➤ traitement initial (10 premiers jours) : recours aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

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[grade 1B], possibilité de recours à une héparine non fractionnée (HNF) ou au fondaparinux (grade 2D), utilisation d’un filtre cave uniquement en cas de contre-indication aux anticoagulants. La thrombo- lyse est réalisée au cas par cas uniquement par des équipes spécialisées ;

➤ traitement au long cours (10 jours à 3 mois, puis plus de 3 mois) : préférer les HBPM aux anti- vitamines K (AVK) [grade 1A] avec une utilisation de 3 mois au minimum (1A). Le recours aux AOD peut être considéré chez les patients souffrant d’une maladie stable sans traitement anticancéreux en cours, et lorsque les AVK peuvent être un choix acceptable mais non disponible. Un traitement au-delà de 3 à 6 mois peut être mené par HBPM, AOD ou AVK au cas par cas selon le ratio bénéfice/

risque, le choix du patient, la tolérance au traitement et l’activité du cancer ;

➤ traitement des récidives sous anticoagulants.

Trois options sont possibles :

•augmentation de la dose d’HBPM de 20 à 25 % en cas de traitement par HBPM,

•switch d’AVK à HBPM en cas de traitement par AVK,

•filtre cave avec poursuite de l’anticoagulation (très faible niveau de preuve) ;

➤ traitement des thromboses sur site implantable :

•thrombose symptomatique : traitement pour 3 mois, plutôt par HBPM,

•si le site est fonctionnel, maintien en place. Aucune recommandation sur la durée d’anticoagulation si le site est retiré.

En dehors de la phase périopératoire (anticoagulation recommandée), ou de l’hospitalisation (pas d’AOD), chez les patients traités par thalidomide et lénalido- mide (1A) atteints d’un cancer du pancréas (1B), ou d’un cancer bronchique (2C), aucune autre recommandation n’a de niveau de preuve suffisant pour suggérer une anticoagulation prophylactique.

Troubles digestifs

◆Constipation

La constipation est un événement courant en cancéro logie, notamment en lien avec les traitements par opioïdes. La naldémédine, un antagoniste des récepteurs µ périphériques aux opioïdes, a été évaluée (12). Une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, a permis de comparer la naldé- médine avec un placebo, en termes d’efficacité et de tolérance dans les constipations induites par les opioïdes et résistantes aux laxatifs. L’objectif était de

déterminer la posologie optimale de naldémédine à intégrer en phase III. Trois doses ont été testées contre placebo : 0,1 ; 0,2 et 0,4 mg × 1/j par voie orale. L’évaluation a porté sur la fréquence d’un transit spontané par rapport à l’inclusion et une sensation d’exonération complète.

Au total, 225 patients ont été randomisés entre les 4 bras de traitement (randomisation 1:1:1:1).

Les résultats ont été positifs sur la fréquence du transit versus placebo avec toutes les doses de naldé- médine testées. La reprise spontanée du transit sans effort a été améliorée significativement avec les doses 0,2 et 0,4 mg. Le principal effet indésirable rencontré était la diarrhée avec une incidence de 35,8 % (mais c’est un peu l’effet thérapeutique attendu). Les effets indésirables étaient similaires entre les bras 0,1 mg (66,1 %) et 0,2 mg (67,2 %), avec une posologie déterminée pour être testée en phase III de 0,2 mg.

Nausées et vomissements

Le développement de traitements antiémétiques a permis de réduire considérablement la survenue des nausées et vomissements chimio-induits (NVCI). Parmi ces traitements, les inhibiteurs de la neurokinine de type 1 (rolapitant et nétupitant) sont prometteurs, du fait de leur longue durée d’action permettant de couvrir plusieurs jours (4 jours pour le nétupitant et 7 jours pour le rolapitant).

Un travail multicentrique international a permis d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association nétupitant + palonosétron (NEPA) au-delà du premier cycle de chimiothérapie (13). Une étude en double aveugle a comparé une seule dose orale de NEPA à J1 versus palonosétron oral à J1, en association avec une corticothérapie dans les 2 bras, chez des patients naïfs de chimiothérapie recevant une chimiothérapie à base d’anthracycline + cyclophosphamide.

Le critère d’efficacité primaire portait sur les NVCI retardés (25-120 h) au cycle 1, c’est-à-dire les patients en réponse complète (RC) [pas d’événe- ment émétique et/ou pas d’utilisation de traitement de secours]. L’efficacité a été évaluée également au cours des cycles ultérieurs en calculant la proportion de patients en RC aux cycles 2 et 4.

Sur 1 455 patients randomisés, 1 286 (88 %) ont participé à l’extension sur plusieurs cycles pour un total de 5 969 cycles ; 76 % ont reçu plus de 4 cycles.

Le pourcentage de patients présentant une RC globale a été significativement plus élevé dans le groupe NEPA

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RÉTROSPECTIVE

PERSPECTIVES Soins oncologiques de support

que dans le groupe palonosétron pour les cycles 1 à 4 (respectivement 74,3 versus 66,6 %, 80,3 versus 66,7 %, 83,8 versus 70,3 % et 83,8 versus 74,6 % ; p ≤ 0,001 à chaque cycle). Le NEPA a été bien toléré au cours des cycles, sans effet indésirable rapporté.

La mise à jour des recommandations anti émétiques chimio- et radio-induites de l’Association américaine en oncologie clinique a inclus dans son analyse 41 publications internationales (14). La mise à jour des recommandations MASCC-ESMO sur les nausées et vomissements induits par les traitements anticancéreux a été publiée en octobre 2016 (15). L’Association américaine en oncologie clinique, à son tour, a réalisé l’exercice. Probablement dans le but d’harmoniser les recommandations, le panel d’experts a inclus quelques personnalités européennes telles que K. Jordan, présidente du groupe Soins de support à l’ESMO et co auteur des guidelines MASCC-ESMO parues en 2016.

Il y a donc peu de différence entre les 2 publications en dehors de l’introduction systématique de l’olanza- pine en prophylaxie des chimiothérapies hautement émétisantes (HEC). Cette modification propose la prescription d’un quadruplet prophylactique olanza- pine + inhibiteur de neurokinine de type 1 (INK1) + sétron + corticoïde dans les HEC.

Les autres points importants sont les suivants :

➤ corticoïde uniquement à J1 des chimiothérapies par anthracycline + cyclophosphamide ;

➤ INK1 dans les HEC, dans les chimiothérapies par carboplatine (avec ASC ≥ 4) et en pédiatrie en cas d’HEC ;

➤ le niveau de preuve n’a pas été jugé suffisant pour recommander le recours aux cannabinoïdes. Il en a été de même pour les autres pratiques complé- mentaires ;

➤ une prise en charge optimale avec les meilleures molécules à disposition dès le premier cycle a été rappelée ;

➤ un focus spécifique sur la pédiatrie et la radio- thérapie a été ajouté.

La différence est donc essentiellement retrouvée dans les HEC pour lesquelles l’Association américaine en oncologie clinique recommande d’associer l’olan- zapine jusqu’à J4 au triplet prédéfini, passant ainsi à une quadrithérapie prophylactique dans les HEC.

Le lorazépam peut être proposé en association avec le protocole standard. Les cannabinoïdes ne sont pas recommandés faute de niveau de preuve suffisant. Le recours à l’aprépitant en association avec sétron + corticoïde est recommandé dans les HEC en pédiatrie.

L’association dans un seul comprimé de nétupitant et de palonosétron a démontré sa non-infériorité comparativement à l’aprépitant associé au grani- sétron (schéma standard) en prévention antiémé-

tique des chimiothérapies à base de cisplatine (16).

Cette étude de phase III de non-infériorité compa- rait l’efficacité d’une prise unique de NEPA (association fixe de nétupitant 300 mg en combo oral avec du palonosétron 0,5 mg), administré 1 heure avant une chimiothérapie par cisplatine, à l’apré- pitant (125 mg J1, puis 80 mg J2 et J3) en association au granisétron à J1. Les patients des 2 bras recevaient la même corticothérapie. La limite de 10 % définissait la non-infériorité.

Les 2 schémas de traitement ont été évalués sur les critères suivants :

➤ critère principal : taux de RC (défini par l’absence de nausées et de vomissements et de prise de traitement de secours) ;

➤ critères secondaires : absence de nausées signifi- catives (l’indice de sévérité des nausées étant évalué sur une échelle visuelle analogique avec une limite à 25 mm), absence d’événement émétique, absence de traitement de secours, tolérance des 2 schémas de traitement.

L’ensemble des critères a respecté la limite de non-infériorité. L’étude est ainsi concluante. La tolé- rance a essentiellement été marquée par la survenue de constipation et de hoquet, en proportion iden- tique avec les 2 schémas. Ces épisodes étaient tous de bas grade. Aucune toxicité cardiovasculaire n’a été rapportée. Cette étude prouve la non-infériorité de NEPA + corticoïde comparativement à l’association standard aprépitant + granisétron + corticoïde en prévention émétique des HEC à base de cisplatine, avec un schéma de prise simplifié.

Deux nouveaux antiémétiques de la famille des inhibiteurs de NK1 avec une demi-vie longue, auto- risés par la Food and Drug Administration (FDA) et l’Agence européenne du médicament (EMA), sont arrivés sur le marché français à la fin de l’année 2017.

Cette étude de non-infériorité montre que la prise unique n’induit pas une perte de chance pour le patient. Reste à intégrer ces nouvelles données dans la pratique quotidienne pour simplifier le schéma actuel et diminuer le nombre de comprimés.

Bien que l’efficacité des médicaments se soit nettement améliorée, les recommandations sur la prévention des nausées et vomissements se fondent exclusivement sur le caractère plus ou moins éméti- sant des protocoles de traitement, sans prendre en compte les facteurs de risque individuels connus.

Un travail a été réalisé en ce sens pour définir des critères permettant de prédire le risque d’avoir des nausées et des vomissements chez les patients (17).

L’objectif de l’étude était d’élaborer un score prenant en compte les facteurs prédictifs individuels de NVCI.

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Les données de 1 198 patients inclus dans 5 études prospectives ont été analysées. Tous étaient évalués suivant le MASCC^® Antiemesis Tool (MAT) pendant les 5 premiers jours suivant l’administration de la chimiothérapie sur les NVCI. Le critère de jugement était la survenue de NVCI de grade supérieur ou égal à 2. Au total, 42 % des patients ont présenté des NVCI de grade 2 ou plus. Les facteurs associés étaient : l’âge inférieur à 60 ans, les 2 premiers cycles de chimiothérapie, les NVCI anticipatoires, un antécédent de NVCI pendant la grossesse, le nombre d’heures de sommeil dans la nuit précédant la chimiothérapie, les NVCI pendant le premier cycle, l’automédication et les chimiothérapies à base de sels de platine ou d’anthracyclines. À partir de ces données, un score entre les limites 0 et 32 a été établi pour déterminer le risque global de NVCI. Ainsi, les patients considérés comme étant à haut risque de NVCI avant chaque cycle de chimiothérapie sont ceux ayant un score supérieur ou égal à 16.

Les auteurs proposent un site Internet (http://www.

cinvrisk.org) didactique destiné à aider les cliniciens dans l’adaptation des traitements antiémétiques.

Mucite

La mucite est un effet indésirable qui a un reten- tissement majeur sur la qualité de vie des patients, avec des conséquences cliniques importantes. Elle affecte environ 40 % des patients recevant une chimiothérapie standard, 80 % des patients ayant une radiothérapie ORL, et jusqu’à 100 % de ceux subissant une greffe de cellules hématopoïétiques (HCT) [18]. De ce fait, de nombreuses molécules et stratégies ont été testées pour prévenir la survenue et diminuer l’incidence de la mucite. Cependant, peu d’options de traitement ont été contributives.

Les bains de bouche à la kétamine, antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA), ont été utilisés de façon empirique par certaines équipes pour soulager la douleur, malgré l’absence de preuve objective d’efficacité (19).

Un travail réalisé par une équipe américaine avait pour objectif principal d’évaluer l’efficacité des bains de bouche à la kétamine sur la stomatodynie et l’odyno- phagie par rapport au traitement de référence. Pour cela, ils ont réalisé une étude ouverte, prospective de phase II (NCT01566448). Les patients atteints de mucite post- chimiothérapie de grade 3 ou 4 ont été traités par des bains de bouche à la kétamine (20 mg/5 ml × 4/j et jusqu’à toutes les 4 heures au besoin).

Un total de 30 patients a été inclus et 136 évalua- tions ont été effectuées. Une réduction statistiquement significative des scores de douleur de 2 à 3 points a été obtenue lors des évaluations réalisées 1 heure et 3 jours après l’utilisation des bains de bouche, respectivement (p < 0,0001, p = 0,0003).

Un même bénéfice significatif de 1 à 4 points (p = 0,0006, p = 0,0001) a été retrouvé également lors des efforts de déglutition. Aucun patient n’a développé d’effets indésirables liés à l’utilisation de la kétamine.

Les bains de bouche à la kétamine ont entraîné une réduction cliniquement et statistiquement significative des scores de douleur, avec un profil de tolé- rance acceptable. Ils peuvent donc constituer un traitement complémentaire utile dans la prise en charge multimodale de la mucite postchimiothérapie sévère. Il reste à discuter une autorisation de mise sur le marché avec les autorités et les pharmaciens en charge des stupéfiants.

Cardiotoxicité

La cardiotoxicité est une réflexion “à la mode” en termes de soins de support. Deux publications du Journal of Clinical Oncology ont retenu notre atten- tion durant l’année 2017 :

➤ la première sur les recommandations de préven- tion et de monitoring cardiaque ;

➤ la seconde sur les dosages de la troponine à l’inclusion en lien avec le risque de développement d’une cardiotoxicité sous trastuzumab.

De récentes avancées scientifiques dans le traitement du cancer, et plus particulièrement avec le trastuzumab dans les cancers du sein HER2+, ont permis d’observer une augmentation du nombre de survivants (20), et une attention toute particulière doit être portée aux effets indésirables à long terme qui peuvent diminuer la survie et la qualité de vie.

Les recommandations de prévention et de suivi cardiaque pour les adultes survivants (21) sont défi- nies par l’évaluation de la fraction d’éjection ventri- culaire gauche (FEVG). Ce processus de réflexion commence avec la mise en évidence de facteurs de risque associés à la survenue d’une insuffisance cardiaque, incluant les toxicités des traitements spécifiques mais aussi les facteurs de risque person- nels du patient. Tout patient présentant l’un des critères suivants est à considérer comme à risque de développer une insuffisance cardiaque :

➤ traitement par anthracycline à forte dose ;

➤ radiothérapie à haute dose incluant l’aire cardiaque ;

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RÉTROSPECTIVE

PERSPECTIVES Soins oncologiques de support

➤ traitement par anthracycline à faible dose + radiothérapie à faible dose incluant l’aire cardiaque ;

➤ traitement par trastuzumab et/ou anthra cycline à faible dose + tabagisme, hypertension artérielle, diabète, dyslipidémie, obésité, âge supérieur à 60 ans, FEVG < 55 %, cardiopathie ischémique, cardiopathie valvulaire.

En conséquence, il est recommandé de :

➤ diminuer la dose ou ne pas utiliser les traitements sus-cités chez les patients à risque ;

➤ réaliser une évaluation de la fonction cardiaque avant le début du traitement cardiotoxique et en cours de traitement lors de la survenue de signes et/ou de symptômes en faveur d’une cardiotoxicité ;

➤ utiliser les cardioprotecteurs connus et disponibles.

Une étude observationnelle a été menée auprès d’une cohorte de 452 patientes évaluables en situation adjuvante, traitées par trastuzumab. Des dosages de troponines (1 et T) et de NT-proBNP ont été réalisés à l’inclusion, chez ces patientes traitées dans le cadre de l’étude HERA (22). En effet, l’éva- luation de la FEVG seule ne permet ni de détecter précocement les atteintes cardiaques liées au trastuzumab ni de prédire l’étendue de la détérioration.

Les dosages ont été réalisés aux semaines 13, 25, 52, puis à 18, 24 et 36 mois. L’ensemble des événe- ments cardiovasculaires enregistrés a été validé par un collège de cardiologues. Il est ressorti de cette étude que des dosages élevés en préthérapeu- tique de troponine 1 (> 40 ng/l) et de troponine T (> 14 ng/l) sont des marqueurs prédictifs de dysfonc- tion cardiaque liée au trastuzumab, accessibles en routine à faible coût, tandis que le dosage de BNP initial n’apporte pas d’information prédictive.

Immunothérapies

L’avènement des inhibiteurs des checkpoints immunologiques a révolutionné la prise en charge

du cancer depuis plusieurs années, mais a aussi amené les oncologues à découvrir de nouvelles toxicités telles que colites, rashs cutanés, hépatites, dysthyroïdies, etc., représentant moins de 15 % de toxicité de grade 3 ou 4 dans les essais mais poten- tiellement fatales, surtout en cas de retard diagnostique ou de mauvaise gestion, bien différentes des effets indésirables “classiques” des chimiothérapies.

Il était donc nécessaire que des recommandations de sociétés savantes soient élaborées afin d’aider les cliniciens oncologues dans la gestion de ces effets indésirables et des maladies qui, jusqu’alors, dépen- daient plus des internistes (23).

Les auteurs de cet article ont rapporté de manière exhaustive la fréquence des effets indésirables en mono- ou en bithérapie et leur délai de survenue, plus tardif que les NVCI par exemple, les bilans à réaliser lors de leur survenue ainsi que la prise en charge diagnostique et thérapeutique.

Ces recommandations sont détaillées de manière très claire, avec des arbres décisionnels sur la conduite à tenir en cas d’effets indésirables selon la gravité des symptômes. Ces recommandations très pratico-pratiques concernent à la fois les toxicités les plus fréquentes et les plus connues (cutanées, endo- criniennes, digestives, pulmonaires, hépatiques), mais aussi les plus rares (neurologiques centrales et périphériques, cardiaques, oculaires, rhumato- logiques, hématologiques, rénales).

Il faut noter que les biopsies de tissus ne sont recom- mandées qu’en cas de doute diagnostique et de toxi- cité de grade élevé ; celles-ci ne doivent pas retarder la prise en charge. Dans de nombreux cas, en particulier les plus sévères, l’immunothérapie doit être diminuée et/ou interrompue et des immunosuppresseurs ou des immunomodulateurs, y compris des corticostéroïdes à forte dose, et parfois des antagonistes du facteur de nécrose tumorale α (TNFα), du mycophénolate ou du tacrolimus, sont nécessaires pour surmonter

ces effets toxiques. ■

F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor, MSD, Teva, Norgine, Prostrakan, Leo Pharma, Janssen, Hospira, Boehringer, Sanofi, Amgen, Pierre Fabre Oncologie, Tesaro.

P. Leroy, L. Aumont, J. Porte, C. Goudiaby, K. Legeay, T. Maupoint de Vandeul, M. Parichon, S. Sekkate, C. Aubaret déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

P. Beuzeboc déclare avoir des liens d’intérêts avec Janssen, Astellas, Sanofi, Bayer, Novartis, Pfizer, BMS, MSD, Roche, Ipsen.

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Références bibliographiques