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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

Poppe, K. (1993). Synthèse et réactivité de dérivés disubstitués du phénazine-N5-oxyde (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.

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Université Libre de Bruxelles Faculté des Sciences

Service de Oiimie Organique

^02^ la

Syntfièse et réactivité de dérivés disuBstitués du pfiénazine-9{^-o?(yde.

Thèse présentée en vue de l’obtention du grade légal de Docteur en Sciences.

POPPE Katia

1993

Université Libre de Bruxelles

Faculté des Sciences

Service de Chimie Organique

Syntfièse et réactivité de dérivés disuSstitués du pfiénazine-9{t-o?(yde.

Thèse présentée en vue de l'obtention

du grade légal de Docteur en Sciences.

Je dédie cette thèse

SI üdatvine,

mapCus Bette réussite.

Cette thèse a été suggérée par Ce (Prc^esseur^. 9{gsieis(çi, que je remercie pour ['auueUqu 'U m'a réservé dans son service.

Les spectres Üiÿd7j_ont été relevés par “Madame A. Ottinger et Monsieur Ui, Ottinger, et Ces spectres de masse par Monsieur C. Moutard; Je tiens à Ceur eTQprimer ma profonde gratitude.

Que Ce professeur “T. VaseCCa, qui m'a permis de rédiger cette thèse dans de très Sonnes conditions, trouve ici Ce témoignage de ma reconnaissance.

Ma reconnaissance s'adresse également à Monsieur d(.“P. IFig^ys qui m'a octroyé une place dans son laSoratoire afin de me permettre de terminer ma phase e?q)érimentale.

je tiens également à remercier Madame “l{emacle et Monsieur M.

“Hèmer pour leur disponiSilité et leur gentillesse.

je remercie invcmcnt Carine, ^François, Véronique, “Didier et les deus;

“iJncent(s) qui se sont révélés être de véritaSles amis toujours prLsents lorsqu 'on a Besoin d'eu\, Leur aide m'a Beaucoup encouragée.

C'est avec un réel plaisir quej'e?(prime toute ma reconnaissance à mes parents, qui par leur soutien ont permis que cette thèse voie le jour.

De plus, je ne peu?couBlier mon frère, “Eric, nos nomBreuses discussions sont pour moi un Bienfait nécessaire.

Enfin, je remercie sincèrement Eric, mon mari, pour la compétence et le

dévouement dont il a fait preuve même dans les moments les plus

l^aBCes des rmtières.

Ü(^utné ... 1

Introduction ... 3

I, Synthèse des N-oxydes...5

I. 1. Synthèse des N-oxydes par N-oxydation...5

I. 2. Synthèse des N-oxydes par cyclisation... 8

IL Réaction des N-oxydes... 9

II. 1. Substitution électrophile...10

II. 2. Substitution en a de chaînes alkyles... 1 1 II. 3. Désoxygénation des N-oxydes... 12

II. 3. 1. hydrogénation catalytiqiu...12

II. 3. 2. ^duttion par Ces métau\_ de transition...13

II. 3. 3. Réduction par Ces dérives trisubstitués du pfiospfwre... 14

III. Substitution nucléophile aromatique...17

in. 1. Départ d'un nucléofuge... 17

in. 2. Départ d'un atome d'hydrogène... 20

III. 2. 1. ‘Emploi dun cfdorure dacide en présence dun nucCéophiCe... 20

III. 2. 2. Emploi dun réactif E-Ofu... 22

IV. Substitution nucléophile aromatique sur les systèmes polycycliques... 23

IV. 1. En présence d'oxychlorure de phosphore... 23

IV. 2. En présence de chlorure de paratoluènesulfonyle...28

(Description du travait...32

I. Synthèse de phénazines substituées et de leurs N-oxydes... 35

I. 1. Généralités... 35

I. 1. 1. Synthèse des ortho nitrodiphényCamines... 36

/. 1. 2. Cydisation des ortho-nitrodiphényCamines en phénazines... 38

I. 1.3. Cydisation des ortho-nitrodiphényCamines en phiénazine-9^y-07çydes... 42

a) Par le trioxyde de soufre... 42

b) Par le chlorure de thionyle... 43

I. 2. Synthèse de la 3 , 7 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde... 44

/. 2.1. Synthèse de Ca 4,4'-diméthyC-2-nitrodiphényCamine...44

I. 2. 2. Synthèse du 3,7■diméthy(phénazine-9(^-07Qjde par cydisation... 45

I. 3. Synthèse du 3 , 7 -diméthoxyphénazine-N 5 -oxyde... 48

/. 3. 1. Synthèse du 3-fCuoro-7-métho:^phénazine-0^-o?qjde... 48

I. 3. 2. Synthèse du 3,7-difCuorophénazine-7{^-oxyde...49

I. 3. 3. Synthèse du 3,7-dimétho?Qjphéruizine-9{^-OPQjde...49

I. 4. Synthèse du l, 9 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde... 50

I. 4. 1. Synthèse de Ca 6-carbopçy-2'-méthy[-2-nitrodiphényCamine...50

I. 4. 2. Synthèse de Ca l-carBo^-9-phénazine... 52

/. 4. 3. Synthèse de Ca l-hydro!(ymèthyC-9-méthyCphènazine...53

I. 4. 4. Synthèse de Ca 1 -chdorométhyC-9-méthyCphénazine... 55

/. 4. 5. Synthèse de Ca 1,9-diméthyCphénazine... 57

II. Réaction du chlorure de paratoluenesulfonyle sur les phénazine-Nj-oxyde substituées...60

II. 1. Réaction du chlorure de paratoluènesulfonyle sur le phénazine-N 5 *oxyde...61

II. 2. Réaction du chlorure de paratoluènesulfonyle sur le 3 , 7 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde...63

II. 3. Réaction du chlorure de paratoluènesulfonyle sur le 3 -fluorophénazine-N 5 -oxyde... 65

II. 3. 1. Syntfièse de Ca 2-chCoro-8-fCuorophénazine... 68

a) Synthèse de la 4-fluoro-4'-chloro-2-nitrodiphénylamine... 68

b) Synthèse du 3 -chloro- 7 -fluorophénazine-N 5 -oxyde... 68

c) Synthèse de la 2-chloro-8-fluorophénazine... 69

II. 3. 3. Synthèse de Ca 2-f[uoro-8-tosyCo}çyphénazine... 71

a) Synthèse de la 4-fluoro-4'-tosyloxy-2-nitrodiphénylamine...71

b) Synthèse du 3 -fluoro- 7 -tosyloxyphénazine-N 5 -oxyde... 72

II. 3. 4. Synthèse de Ca 3,7-diméthc^phiénazine... 72

II. 3. 5. Synthèse de Ca 2,7-dimétho?çyphénazine... 73

II. 3. 6. Synthèse de Ca l,8-dimétho7çyphiénazine... 73

II. 3. 7. Structures du dérivé chCoré et tosyCoQjCé de Ca 2-fCuorophénazine... 74

a) Dérivé chloré... 74

b) Dérivé tosyloxylé... 75

ni. Détermination des structures par résonance magnétique nucléaire du proton...77

III. 1. Comparaison des spectres RMN de la phénazine et de ses N-oxydes...77

III. 2. Spectres RMN des dérivés monosubstitués de la phénazine et du phénazine-N 5 'Oxyde... 79

in. 3. Spectres RMN des dérivés disubstitués de la phénazine et du phénazine-N 5 'Oxyde... 83

III. 3. 1. Spectres des 1 ■carSo?y-9-méthyC, 1 -cCdorométhyC-d-méthyC et 1,9-diméthyCphénazines... 83

III. 3. 2. Spectre9(i\C9\i^9{des 3,7-diméthyC; 3,7-dimétho?Qjphénazines et des 3,7-diméthyC; 3,7-dimétho^; 3,7-difCuürophénazine-7{^-o?Qjdes...87

III. 3. 3. Spectreü^{9{_^9{des 2-chCoro, 3-chCoro et 4-cfiCoTO-7-fCuorophénazine-9{^ o?;jjde... 92

III. 4. Conclusion... 96

Condusion ... 97

CPartie eTçpérimen tafe ... i o i I. Synthèse des dérivé de la 2-nitrodiphénylamine... 102

I. 1. Synthèse de la 4,4'-diméthyl-2-nitrodiphénylamine... 102

1. 2. Synthèse de la 4-fluoro-4'-méthoxy-2-nitrodiphénylamine... 103

I. 3. Synthèse de la 6-carboxy-2'-méthyl-2-nitrodiphénylamine...104

I. 4. Synthèse de la 4-fluoro-4 -chloro-2-nitrodiphénylamine...107

I. 5. Synthèse de la 4-fluoro-3'-chloro-2-nitrodiphénylamine... 108

I. 6 . Synthèse de la 4-fluoro-4'-tosyloxy-2-nitrodiphénylamine...108

I. 7. Synthèse de la 4,4'-difluoro-2-nitrodiphénylamine... 110

II. Réactions de cyclisation des 2-nitrodiphénylamines... 110

II. 1. Cyclisation de la 6-carboxy-2'-méthyl-2-nitrodiphénylamine... 110

II. 2. Cyclisation de la 6-éthoxycarboxyl-2'-niéthyl-2-nitrodiphénylamine...112

II. 3. Synthèse du 3 , 7 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde...112

II. 4. Synthèse du 3 -chloro- 7 -fluorophénazine-N 5 -oxyde... 113

II. 5. Synthèse des 2-chloro et 4 -chloro- 7 -fluorophénazine-N 5 -oxyde... 114

II. 6 . Synthèse du 3 , 7 -difluorophénazine-N 5 -oxyde... 114

III. Méthanolyse... 115

III. 1. Synthèse du 3, 7 -diméthoxyphénazine-N 5 -oxyde... 115

III. 2. Synthèse du 2 , 7 -diméthoxyphénazine-N 5 -oxyde... 116

111. 3. Synthèse de la 1,8-diméthoxyphénazine... 117

IV. Désoxygénation des phénazine-N 5 -oxydes...117

V. Réduction de la l-carboxy-9-méthyIphénazine en 1,9-diméthylphénazine... 119

V. 1. Synthèse de la l-hydroxyméthyl-9-méthylphénazine... 119

V. 2. Synthèse de la l-chlorométhyl-9-méthylphénazine...121

V. 3. Synthèse de la 1,9-diméthylphénazine... 122

VI. Réaction du TsCl sur les phénazine-N 5 -oxydes... 122

VI. 1. Réaction du TsCl sur le 3 , 7 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde...122

VI. 2. Réaction du TsCl sur le 3 -fluorophénazine-N 5 -oxyde... 123

VI. 3. Identification de la l-tosyloxy- 8 -fluorophénazine... 124

Spectres ... 126

^iStiograpfiie ...130

^marque.

Afin de permettre une comparaison plus aisée des 3,7-diméthyl- et 3 , 7 -diméthoxyphénazine-N 5 -

oxydes et de leurs phénazines correspondantes, nous n'avons pas respecté la nomenclature

d'usage. Au lieu de les nommer 2,8-diméthyl- et 2,8-diméthoxyphénazines, nous les avons

appelées 3,7-diméthyl- et 3,7-diméthoxyphénazines.

Résumé.

Introduction.

Introduction,

Bien que le premier N-oxyde hétéroaromatique ait été synthétisé en 1870<’>, l'étude de cette classe de composés ne s'est étendue qu'à partir de 1940'^^.

Depuis la mise en évidence du pouvoir activant de la fonction N-oxyde, en substitution électrophile et nucléophile, la réactivité des hétérocycles azaaromatiques 7t-déficitaires a fait l'objet de nom­

breuses études que ce soit à des fins synthétiques ou théoriques.

L'activation du cycle aromatique en substitution nucléophile ou électrophile s'explique par la ca­

pacité de la fonction N-oxyde à se comporter comme capteur ou donneur d'électrons selon la na­

ture du réactif attaquant. Cette dualité de comportement peut se comprendre grâce aux formes de

résonance suivantes :

Cette description des effets électroniques par les formes de résonance permet de visualiser la ré­

giosélectivité de l'activation : les positions ortho et para sont plus réactives que la position méta pour la majorité des réactifs. La présence des sommets ortho et para simultanément n-excéden- taires et 7i-déficitaires peut sembler incompatible avec le phénomène d’activation du cycle vis-à-vis de réactifs électrophiles et nucléophiles; cependant cette ambigüité peut être levée lorsqu'on envisage les intermédiaires réactionnels issus d'une attaque électrophile ou nucléophile en ortho et para de la fonction N-oxyde. En effet, seul le caractère capteur mésomère de l'atome d'azote sta­

bilise l’intermédiaire provenant d'une attaque nucléophile, ainsi que le montre la forme de réso­

nance qualifiée de "favorable".

Dans le cas d’une attaque électrophile en ortho et para, seul l’effet donneur mésomère de l’atome d'oxygène stabilise l'intermédiaire.

4

I. Syntfièsc des 9(:0?(ydes aromatiques.

D existe deux méthodes de synthèse pour les N-oxydes aromatiques. La première consiste en une oxydation de l'hétérocycle parent et la seconde en une réaction de cyclisation qui conduit à l’hétérocycle N-oxydé.

/. 1. Synthèse des 9d-oxydes par oxydation.

Les réactifs les plus fréquemment utilisés pour accéder aux N-oxydes hétéroaromatiques sont les peracides.

Du point de vue mécanistique, l'accélération de la réaction en présence de groupements donneurs'^' soutient l'hypothèse d'une attaque nucléophile du doublet non-liant de l'atome d'azote de la pyri- dine sur l'atome d'oxygène hydroxylique du peracide. L'intermédiaire N-hydroxylé obtenu se déprotone aisément en présence de l'ion carboxylate, fournissant ainsi le N-oxyde.

Cela peut sembler singulier que l'atome d'oxygène d'un peracide se comporte comme un site élec- trophile, mais le fait qu'il pone un bon groupe partant (l'ion carboxylate) en est certainement la rai­

son, plutôt qu'une éventuelle déficience électronique de cet atome.

L'oxydation des diazines peut donner deux régioisomères mono N-oxydés et éventuellement une double oxydation. La régiosélectivité de la réaction de N-oxydation dépend également des effets stériques et électroniques des substituants.

La réaction d'oxydation des p>Tazines par les peracides peut se corréler avec la basicité relative des deux atomes d'azote.

TaBCcau 1 : 'Effets ékctroniqius et stériques sur [a ffosQjdation des pyrazines.

Ù 4

R N 1 -oxyde N 4 -oxyde

2 -chloro<‘*> 0 1

2 , 6 -dichloro<‘’> 0 1

2,3-dichloro('’> 0 0

2 -amino<^^ I 0

2 -méthyl(®> 3 2

2 -phényl«') 0 1

6

De manière similaire aux substituants en ortho de l'azote dans la pyrazine, les substituants de l'homocycle situés en péri de l’azote peuvent exercer des effets stériques.

TaèUau 2 : "Effets éCectroniques et stériques s

:

UT Ca ff:0!Qjcùitwn des quinoPtioCines.

â:3

5 4

R N 1 -oxyde N 4 -oxyde

2,3-diisopropyF> 0 0

5,8-dichloro'*’ 0 0

5-méthyh*> 1 0

Durant des décennies, l'eau oxygénée ou l'acide peracétique formé in situ ont été des réactifs de choix pour l'oxydation directe des cycles hétéroaromatiques^^-’). Bien que la plupart se dégradent rapidement, certains peracides de nature cristalline peuvent être stockés. Ainsi, l'acide méta- chloroperbenzoïque''°>(AMCPB) est un oxydant fréquemment utilisé et plus récemment d'autre.s oxydants plus stables ont été employés, tel que le perborate de sodium^'» (NaB 03 )ou le monoper- phtalate de magnésium''^).

Cependant, la tendance actuelle à remplacer l'acide méta-chloroperbenzoïque par des peracides plus stables tel que le perborate de sodium ou le monoperphtalate de magnésium ne s'avère pas positive dans tous les cas car le caractère ionique de ces réactifs implique souvent une solubilisa­

tion dans un solvant polaire tel que l'acide acétique et l'éthanoh’^).

Lorsque les effets électroniques sont défavorables, les peracides habituels s'avèrent généralement

inefficaces, mais on peut tout de même obtenir des N-oxydes par l'utilisation d'oxydants plus

puissants tel que l'acide pertrifluoroacétique ou l'acide de Caro. Par exemple, l’oxydation de la 2-

chloropyrazine par l'acide de Caro donne le 2-chloropyrazine-Ni-oxyde<^>, avec une régiosélectiv­

D'après Mixan et PewsW, ce résultat s'explique de la manière suivante : grâce à l'effet capteur in­

ductif du chlore, l'azote en position 4 est plus nucléophile que l'azote en position 1; cependant le milieu fonement acide protone certainement d'avantage l'azote en position 4, lequel est plus basique, le protégeant ainsi de l'oxydation.

Remarquons que l'acide peracétique^'*^ et le perborate de sodium('’)dans l'acide acétique oxydent uniquement l'azote en position 4, ce qui confirme le rôle de l'acidité du milieu dans la régiosélectivité de l'oxydation.

/. 2. Synthèse des 9sf-oxydes par cucCisation.

Lorsqu'une réaction de condensation s'effectue sur une fonction contenant une liaison N-0, il est possible d'obtenir un hétérocycle N-oxydé<^\

Il est difficile de décrire la synthèse de N-oxydes par cyclisation de manière générale puisque plusieurs groupes sont précurseurs du groupe N-oxyde : oximes, hydroxylamines, nitro, nitroso.

8

Par exemple, la réaction illustrée dans le schéma implique la formation d'une oxime intermédiaire par attaque nucléophile de l'hydroxylamine sur le groupe carbonyle<'^>.

Dans l’exemple suivant, la réduction du groupe nitro génère une phénylhydroxylamine intermé­

diaire qui fournit ensuite la fonction N-oxyde par cyclisation''*).

Contrairement aux réactions de N-oxydation directe des diazines où il existe la possibilité que deux mono N-oxydes isomères soient présents, les réactions de cyclisation permettent de synthétiser de manière indépendante et univoque l'un ou l’autre isomère''*).

Bien sûr, cette méthode rencontre certaines limitations liées à la disponibilité des précurseurs et à la nature des substituants souhaités. Cependant, dans le domaine des diazines, la synthèse de N'­

oxydes par cyclisation s'avère souvent plus fructueuse que l'oxydation directe.

IL ‘Exactions des 9^-o?(ydes.

La synthèse de dérivés hétérocycliques via un N-oxyde permet de contourner efficacement cer­

taines difficultés rencontrées en chimie hétérocyclique, car l’activation induite sur le cycle aroma­

tique grâce à la présence de la fonction N-oxyde facilite à la fois la réaction de substitution élec- trophile et nucléophile.

Seules les réactions chimiques importantes engendrées par la fonction N-oxyde seront brièvement illustrées.

Les réactions de substitution nucléophiles aromatiques seront quant à elles envisagées de manière

II. 1. SuSstitution éfectropfiife.

La nitration du pyridine-N-oxyde effectuée indépendamment par Ochiait''^) et Den Henog(’*>est l'un des premiers succès de la chimie des N-oxydes. Alors que la pyridine se nitre uniquement et avec beaucoup de difficulté, en méta<”\ cette même réaction donne d'excellents rendements et une ré­

giosélectivité différente lorsqu'elle est effectuée sur le pyridine-N-oxyde<^\

De nombreuses études mécanistiques'^') tendent à montrer que la régiosélectivité de la réaction de nitration dépend de l'acidité et de la température du milieu. En effet, la nitration en para de la fonction N-oxyde semble contraster avec la sulfonation en méta'^") de la fonction N-oxyde du pyridine-N-oxyde. Cette ambigüité s'explique aisément lorsqu'on considère que l'attaque élec-

10

trophile sur le N-oxyde non protoné fournit le produit substitué en para, tandis que l'attaque élec- trophile sur l'acide conjugé donne le produit substitué en méta.

La substitution électrophile en méta s'observe également lorsqu'on introduit un réactif électrophile tel qu'un halogénure d'acyle®

IL 2. SuSstitution en g cfc chaînes aCHiiCes.

En plus de l'attaque des atomes de carbone de l'hétérocycle, les réactifs électrophiles et nu- cléophiles peuvent substituer un atome d'hydrogène situé en position a d'un groupement alk> le situé en onho ou para de la fonction N-oxyde.

De même que pour les ortho et para alkylpyridines, l'électrophile réagit sur l'anion obtenu lors de

la déprotonation de la position a de la chaîne latérale :

Pour le N-oxyde, les hydrogènes a sont plus acides que ceux de la pyridine car le N-oxyde a un effet capteur mésomère plus puissant que l'azote pyridinique.

Dans le cas d'une attaque par un nucléophile, on perd l'atome d'oxygène de la fonction N-oxyde qui avait préalablement été transformée en un bon groupe partant par association avec une entité électrophile.

//. 3. (Disori^énation des 9\f-o?rucfes.

La réduction de la fonction N-oxyde s'effectue de manière aisée et efficace par un ensemble de ré­

ducteurs bien que le caractère mésomère donneur de l'atome d'oxygène rend la rupture de la liai­

son N-0 plus difficile que pour les N-oxydes aliphatiquest^o).

Parmis les différentes méthodes existantes, l'hydrogénation catalytique est certainement la plus utilisée. Cependant d'autres réducteurs sont aussi performants et permettent la réduction sélective d'hétérocycles portant des atomes d'halogène^^^^ des groupes nitro^^'*' ou des groupes carbonyles(25).

II. 3. 1. !Xydro£énatwn catalytique.

L'hydrogénation catalytique est souvent utilisée pour désoxygéner les N-oxydes car en plus d'une facilité expérimentale, elle offre d'excellents rendements. Cependant son manque de sélectivité lors de la présence d'un substituant nitro ou chloro constitue un problème. En général, l'hydrogé­

nation catalytique en présence de palladium provoque une réduction de la fonction N-oxyde à condition que des groupements facilement réductibles ne soient pas présents<^\

12

TaèUau 3 : ^Hydrogénation catalytique du pyridint-9{:OPçyde en présence de palladium sur carSone dans Céthanol (température amSiante et pression atmospfiérique en Hydrogène).

Pyridine-N-oxyde produit rdt (%yz^)

4-méthyl 4-méthylpyridine 82

2 -amino 2 -aminopyridine 85

4- chloro pyridine 85

4-nitro 4-aminopyridine 90

Lorsqu’un atome de chlore est présent sur l'hétérocycle, il s'avère difficile d’hydrogénolyser sélectivement le chlore ou de la fonction N-oxyde. Récemment, l'utilisation de palladium tétrakis- triphénylphosphine a permis d'effectuer l'hydrogénolyse sélective d'un atome de chlore même lorsqu'un groupement nitro était présent'^'.

En ce qui concerne le groupe nitro, sa réduction par hydrogénolyse semble plus rapide que pour la fonction N-oxyde, mais il est souvent difficile de réduire totalement le groupe nitro sans altérer la fonction N-oxyde.

Contrairement au palladium, le nickel de Raney n'entraîne pas l'hydrogénolyse d'un atome de chlore présent, mais la fonction nitro est simultanément réduite avec la fonction N-oxyde'^\

TaèUau 4 : Hydrogénation catalytique du pyridine■C\C-o?Q/de en présence cU nicHief de 3(aney.

Pyridine-N-oxyde catalyseur produit rdt (%)

4- chloro Ni (Ra) 4-chlorop>Tidine 88(27)

4-nitro Ni (Ra)/MeOH 4-aminopyridine 55(28)

II. 3. 2. ^duction par Us métaw{_de transition.

Les principaux réducteurs métalliques utilisés sont le zinc, le fer(O), les ions ferreux et les ions stanneux. Ceux-ci donnent lieu à une réduction simultanée de la fonction N-oxyde et de la fonc­

tion nitro. Cependant, le chlore et le brome ne sont pas affectés dans ces conditions de réduction.

TaèCeau 5 : !J(fdiution du pyridim-0\[:O!Qfde en présence de fer (0) dans ['acide acétique .

Pyridine-N-oxyde produit rdt (%)

4-chloro 4-chloropyridine bon rdt<^’>

2-méthyl-4-nitro 4-amino-2-méthylpyridine 95-l(X)(3<»

2-bromo-4-nitro 4-amino-2-bromopyridine 95-l(X)f30)

2-méthoxy-4-nitro 4-amino-2-méthoxypyridine 85-90<3')

Plus récemment Malinowski^^^) g utilisé le Ti(0), obtenu par réaction du tétrachlorure de titane (TiCl 4 ) avec de l'hydrure de lithium aluminium (LiAlH 4 ) dans le tétrahydrofurane (THF), afin de réduire les N-oxydes hétéroaromatiques. D'autres réducteurs, tels que le magnésium'^^) gj jg chlorure stanneux^^), ont été utilisés pour générer le titane(O). D'une manière générale, le titane(O) permet d'atteindre des rendements supérieurs à 90% tout en n'affectant ni le chlore, ni le brome.

L'effet de ce réactif n'a pas encore été étudié lorsqu'il y a un groupe nitro.

Du point de vue du mécanisme de la désoxygénation par les métaux de transition, on peut sup­

poser qu'il est comparable au mécanisme de la réduction électrolytique des N-oxydes aromatiques dans un solvant protique'”^.

Cette hypothèse est étayée par le fait que les métaux de transition réalisent des transferts électroniques et ce en présence d'eau ou d'acide (HCl ou AcOH). Mais aucune étude approfondie n'a été menée jusqu'à présent.

14

Dans le cas de la désoxygénation effectuée au départ de tétrachlorure de titane, un mécanisme où l'oxygène s'élimine sous la forme d'une molécule d'eau (voir schéma 13) semble impossible car la réaction se déroule en milieu aprotique. En fait, l'oxygène se retrouve sous la forme d'oxyde de titane.

II. 3. 3. miduction par Us dérivés trisuBstitués du plwspfwre.

Les dérivés trisubstitués du phosphore sont des agents de réduction particulièrement utilisés pour les N-oxydes hétérocycliques car ils sont particulièrement sélectifs vis-à-vis de la fonction N’­

oxyde par rapport à un groupe nitro ou encore un halogène et de plus offrent des rendements excellents.

Néanmoins, lors de l'utilisation de PCI 3 ou PBr 3 , il arrive que l'on obtienne des réactions secondaires indésirables telles que la subsritution nucléophile d'un groupe nitro par un groupement chloro ou bromo^^^).

NOo Cl

rS _CHCI ^PCI

3

0

-

Schéma 14

ou encore un échange de l'halogène situé en a de la fonction N-oxyde :

Le résultat des études cinétiques effectuées par Emerson et Rees'^*> implique qu'il y a une associa­

tion entre un doublet de l'oxygène et une orbitale vide du trichlorure de phosphore malgré le dou­

blet non-liant présent sur le phosphore. Ensuite, la rupture de la liaison N-O donne l’hétérocycle et de l'oxychlorure de phosphore :

16

De plus le ralentissement provoqué par l'acidité du milieu et par les substituants situés sur l'hétérocycle confirme le caractère nucléophile de l'atome d'oxygène. Un mécanisme compara­

ble est proposé par Biffin et coll.f’'^> en ce qui concerne la désoxygénation du pyridine-N-oxyde par le diméthylsulfoxyde (DMSO).

Mais le mécanisme ne semble pas valable pour tous les dérivés du phosphore. Par exemple, la désoxygénation est accélérée par la présence de peroxydes se trouvant dans les solvants éthérés pour le triéthylphosphite'^*>, ce qui laisse supposer un mécanisme différent, à caractère radi- calaire.

III. SuBstitution nucléophile aromatique.

Durant de nombreuses années, l'étude de la substitution aromatique s'est principalement con­

sacrée aux réactifs électrophiles, l'attaque d'un nucléophile étant défavorisée par la richesse des électrons 7 t du cycle aromatique.

La présence d'un groupe électrocapteur puissant (nitro, cyano,..) ou d'un azote cyclique de type pyridinique appauvrit la densité en électrons n en cenaines positions qui sont dès lors activées pour une attaque nucléophile.

La fonction N-oxyde s'avère d'une grande efficacité en substitution nucléophile car elle est un groupe plus électrocapteur qu'un azote cyclique ou même un groupe nitro<^’>.

Les substitutions nucléophiles effectuées sur les systèmes hétéroaromatiques 7 t-déficitaire.s N'­

oxydés se répartissent principalement en deux groupes suivant la nature du groupe panant.

III. 1. (Départ cCun nudéofuac.

Lorsque le sommet attaqué pone un nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe nitro, ce dernier

est expulsé sans altération de la fonction N-oxyde. Sur ces systèmes activés, le mécanisme le

plus courant de substitution nucléophile est l'addition-élimination<'‘°).

n ressort des études cinétiques réalisées sur la substitution nucléophile des chloropyridines par la pipéridine dans le méihanol, que le pouvoir activant de l'azote hétérocyclique du groupe NO 2 et du groupe N-0 suit la séquence suivante :

N - O > NOb > N /

______________^

'TaSCeau 6 : Constantes cinétiques reCatives mesurées pour [a substitution des ortfio- et para-cfdoropyridine osçydcs, -nitrocfdorobenzènes et -cidoropyridines parta pipéridine dans Ce métfianot à 80 C-

k ortho k para ko/kp

N-0 2700 740 3,6

NO 2 100 40 2,5

N 1 11 0,09

Dans ce tableau, il ressort que les groupes N-oxyde et nitro activent plus la position onho que la position para, alors que pour l'atome d'azote cyclique on observe une inversion dans ce rapport.

Ces faits sont en accord avec l'hypothèse de " solvatation interne" proposée par Bunneb'") pour expliquer la plus grande réactivité de l'halogène en position 2 dans le 2,4-dinitrochlorobenzène avec les amines et qui proviendrait d'une interaction électrostatique stabilisante et/ou de la for­

mation d'un lien hydrogène dans l'état transitoire.

18

Si l'on compare les rapports k^/kp pour les groupes N-oxyde et nitro, on observe une différence qui indique que la position ortho par rapport au groupe N-oxyde est plus activée que la position onho par rappon au groupe nitro. La fonction N-oxyde permettrait donc une meilleure solvata­

tion interne que la fonction nitro.

Ce comportement surprenant peut se comprendre si l'on tient compte que la charge portée par l'atome d'oxygène du N-oxyde est plus grande que celle d'un oxygène du groupe nitro^'’^^, ce qui permettrait une interaction plus forte entre la charge négative de l'atome d'oxygène de la fonction N-oxyde et la charge positive de l'azote de la pipéridine.

Comme dans le cas de l'atome d'azote nucléaire de la pipéridine il est impossible de faire inter­

venir le phénomène de solvatation interne, il est normal d'observer une inversion du rapport

Notons enfin que Boxer<^^> a étudié la réaction des 2-,3- et 4-chloropyridines-N-oxydes avec le méthylate de sodium dans le méthanol, le phénomène de solvatation interne n'étant plus possible, on retrouve la séquence normalement attendue : 4 > 2 > 3.

L'utilisation d'un nucléophile à caractère basique très fort, tel qu'un ion amidure, provoque un

mécanisme d'élimination-addition, ce qui pourrait expliquer la formation à la fois de 2 - et 3 -

aminopyridine-N-oxyde('*^>. Ce mécanisme procéderait via une hétaryne N-oxydée comme le

montre le schéma suivant :

III. 2. ^Départ d'un atome cffucCro^ène.

Cette deuxième catégorie est très importante dans la chimie des hétérocycles aromatiques azotés car elle permet d'introduire de très nombreuses fonctions dans des conditions particulièrement douces. Lorsque le nucléofuge est un atome d’hydrogène, la substitution nucléophile s’accompa­

gne nécessairement de la désoxygénation.

L’addition d’un électrophile sur l’oxygène transforme ce dernier en un meilleur groupe partant et augmente l’activation des positions situées en ortho et para vis-à-vis d’une attaque nucléophile.

L’utilisation de deux réactifs différents, l’un électrophile et l’autre nucléophile, ou d’un réactif jouant le double rôle d’électrophile et de nucléophile (réactif E-Nu) s’est avérée très imponanie pour la synthèse d’hétérocycles fonctionnalisés.

III. 2. 1. XmpCoi d'un cfdorure d'acide en présence d'un nucUopfiile.

Le doublet non-liant d’un azote de t>T 3 e pyridinique non-oxydé ainsi que l’oxygène d’une fonction N-oxyde sont nucléophiles.

La protonation, l’alkylation et l’acylation de ces sites activent fortement les sommets situés en ortho et para de l’azote nucléaire vis-à-vis d’une attaque nucléophile, mais seule l’acylation d’un N-oxyde hétéroaromatique fournit en plus de cette activation un bon groupe partant.

Cette voie de synthèse est couramment utilisée dans le cadre des réactions de Reissert, qui per­

mettent d’introduire un groupe c\ ano sur un hétérocycle.

20

Peu de méthodes permettent l'introduction aussi directe de cette fonctionf^^\

Selon le même principe, l'emploi simultané d'un halogénure d'acyle et d'un nucléophile autre qu'un ion halogénure permet l'introduction directe de nucléophiles oxygénés (hydroxy, alkoxy), soufrés ou encore aminés.

Contrairement à la plupart des nucléophiles utilisés, ceux qui portent leur propre nucléofuge ne provoquent pas de désoxygénation comme par exemple l'anion hydroperoxyde‘^®\

Cette substitution d'un atome d'hydrogène grâce à un nucléophile préalablement oxydé est dite ”

substitution vicariante''^'’"''’*'.

III. 2. 2. XmpCoi cTun réactif X-9^.

Selon le même principe, certains réactifs peuvent jouer le double rôle de nucléophile et d’élec- trophile. Pour ce type de réactif, c'est l'association entre l'atome d'oxygène du N-oxyde et la partie électrophile du réactif qui libère le nucléophile Nu(*).

C'est ainsi que la réaction effectuée au départ d'un chlorure d'acide minéral ou organique permet d'obtenir aisément des hétérocycles halogénés grâce auxquels de nombreux nucléophiles peuvent être introduits'”).

La chloration désoxygénante des hétérocycles N-oxydés par l'oxychlorure de phosphore a été découverte par Meisenheimer en 1926'“*’). Selon le schéma suivant, l'oxychlorure de phosphore joue le rôle d'électrophile grâce à une orbitale d vide du phosphore. Son association avec le N'­

oxyde conduit à un intermédiaire o-phosphorylé ainsi qu'à la libération d'un ion chlorure nu­

cléophile.

Quelques exemples ont prouvé que d'autres agents de chloration ont une réactivité semblable à celle de l'oxychlorure de phosphore lors de la réaction de Meisenheimer'^). Les chlorures de benzoyle, de sulfuryle et d'acétyle sont les plus couramment cités. Le chlorure de paratoluène- sulfonyle (TsCl) a reçu une attention particulière dans ce genre de réaction.

22

Assez curieusement, l'action du chlorure de paratoluènesulfonyle sur le pyridine-N-oxyde donne naissance à des dérivés hétérocycliques portant un groupement tosyloxy qui se retrouve sur une position non-activée, ce qui a conduit Ochiai<*°> à proposer le mécanisme suivant :

l‘V. SuBstitution nucUopfiiU aromatique sur [es systèmes poCycydiqucs.

ΑV. 1. "En présence cCoxicfiforurc de pfiospfiore.

Peu d'études ont été consacrées à la substitution nucléophile dans un homocycle adjacent. Par la transmission des effets électroniques au-travers du système 7 i-conjugé, une activation est atten­

due dans l'homocycle adjacent, mais l'éloignement entre la fonction N-oxyde et l'homocycle provoque une atténuation non négligeable de l'activation'^».

Ainsi, l'action de l'oxychlorure de phosphore sur le quinoléine-N-oxyde ( 1 ) donne exclusivement

des dérivés chlorés en position 2 et 4'52), et le quinoxaline-N-oxyde ( 2 ) réagit essentiellement sur

la position pyrazinique'”) et l’on ne peut que s'étonner du manque de réactivité en position 5 (a-

Cependant, l'attaque nucléophile des sommets homocycliques s'observe dans certains caS'-.

notamment par la présence d'une activation supplémentaire de l'homocycle qui conduit à une augmentation sensible de l'attaque de celui-ci, qui devient parfois majoritaire.

Par exemple, le ô-nitroquinoxaline-N^-oxyde Q) est chloré quasi-exclusivement dans l'homo- cycle, notamment sur le site A nouveau, la position 5 (a-naphtalénique) apparaît comme moins réactive que la position 7 ((3-naphtalénique) de l'homocycle.

24

Lorsque les positions non-activées par la fonction N-oxyde deviennent réactives, comme pour le 7-nitroquinoxaline-N]-oxyde (4), la chloration devrait s'observer si seule la déficience électronique détermine les positions attaquées. Or, l'expérience montre qu'aucune chloration n'a lieu dans l'homocyclet^'^).

Dès lors, l'absence de chloration sur les sommets 6 et 8 du 7-nitroquinoxaline-Ni-oxyde (4) laisse supposer que l'étape d'élimination n'est pas réalisable pour une attaque nucléophile en quasi-méta. En ce qui concerne les deux positions quasi-para de l'homocycle (position 5 et 7) des quinoxaline-N]-oxydes, la réaction de Meisenheimer donne généralement davantage de sub­

stitution en position P (position 7) qu'en position a (position 5). Une interprétation possible de

cette régiosélectivité est basée sur l'observation suivante : le sommet 5 de ces quinoxalines est

situé en péri de l'atome d'azote nucléaire relativement basique. Il est dès lors possible d'imaginer

Jusqu'à présent, aucune étude n’a été consacrée à cette double complexation pour des diazines N’­

oxydées. Seule, la double complexation de la pyrazine par un acide de Lewis, le trichlorure de bore, a déjà été décrite par Lever^”).

Cependant, la présence d'une telle complexation semble appropriée pour expliquer la ré­

giosélectivité observée, l'encombrement provoqué par la molécule d'oxychlorure de phosphore fixé à l'azote non-oxydé inhiberait la réaction sur le sommet a-naphtalénique situé en péri.

Afin de confirmer cette hypothèse, Heilpom'^z) a substitué le quinoxaline-N-oxyde ( 2 ^{) par des}

substituants hydrocarbonés volumineux visant à inhiber la complexation de l'azote nucléaire par un effet stérique. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant.

TabCeau 7 : Apport de chboration entre Ces positions 5 (position a-activée) et 7 (position ^-aetivée di:

quino?ççdine-?d.i-o>Qjde et de ces dérivés.

quinoxaline-N j -oxyde rapport oc/(3

non substitué<^> (

)

ô-nitro'^'*) (

)

2,3-diphényh”) 0,25

6-nitro-2,3-diphényh^2)

La présence de substituants encombrants, tels que des groupes phényles en positions 2 et 3 ainsi qu'une diminution de la basicité de l'atome d'azote non-oxydé par l'effet mésomère capteur du groupe nitro provoque une inhibition de la complexation de l'atome d'azote nucléaire non-oxydé.

Dans le cas du 2,3-diphénylquinoxaline-Ni-oxyde, la faible proportion de chloration en position a pourrait provenir d'une orientation peu encombrante des phényles'^^).

26

Le phénazine-N 5 -oxyde (£) a été soumis à la réaction de Meisenheimer afin d'accroître davan­

tage les effets stériques au voisinage du site basique non-oxydé, la chloration apparaît majori­

tairement en (3 de la phénazine avec un rapport de chloration aJ^ de

L'effet stérique provoqué par des hydrogènes péri trouve son origine dans le tableau 8 : la N- méthylation de l'acridine est nettement plus lente que pour la quinoléine, ce qui s'explique par l'encombrement stérique provoqué par la présence d'un second hydrogène péri et non par une diminution de la nucléophilie de l'atome d'azote, comme le montre la vitesse d'oxygénation par un peracide'^*>.

TabUau 8 : Constantes reCativcs pour [a 9^-métfiybatwn et Ca 9{;opçydation.

kox(2)

isoquinoléine 3000 1

quinoléine 300 1

acridine 1 50

(1) constante cinétique relative pour la N-méthylation par CH 3 I calculée par rapport à la N- méthylation de l'acridine.

(2) constante cinétique relative pour la N-oxydation calculée par rapport à la N-oxydation de

l'isoquinoléine.

Comme l'oxychlorure de phosphore est un électrophile volumineux, il semble difficile de l'as­

socier à l'azote non-oxydé du phénazine-N 5 -oxyde (£). Dès lors, le rapport de chloration ob­

servé pourrait provenir d'une plus grande réactivité de la position P-activée, ce qui mettrait en doute la comparaison faite entre la réactivité naphtalénique et celle du phénazine-N 5 -oxyde (5).

Cette différence de réactivité entre les sommets a- et P-activés de l'homocycle a déjà été ob­

servée pour les dérivés fluorés du phénazine-N 5 -oxyde (£) et du quinoléine-N-oxyde'^') ( 1 ) ou encore lors de la substitution du 1- et 3 -chlorophénazine-N 5 -oxyde (71 par la pipéridine. En effet, le 3 -chlorophénazine-N 5 -oxyde (2) (sommet P-activé) donne 43% de substitution après huit heures, alors qu'il faut vingt-cinq heures pour substituer 30% de l-chlorophénazine-N 5 - oxyde (^) (sommet a-activé)<5«).

Cependant, une généralisation s'avère difficile car la réactivité vis-à-vis de l'azote nucléaire ainsi que l'encombrement stérique dépendent fortement de l'agent de chloration envisagé^^^\

2. “En présence de cfiforure de paratofucnesuffoniiCe.

Comme décrit précédemment pour le pyridine-N-oxyde (page 23), le chlorure de paratoluène- sulfonyle réalise la tosyloxylation en position méta de l'hétérocycle N-oxydé pour les systèmes polycycliques, pour autant que cette position soit accessible : c'est ainsi que l'isoquinoléine-N- oxyde (S) donne la 4-tosyloxyisoquinoléine'”^ (2). Le mécanisme proposé par Oae et coll. pour cette réaction suggère que c'est l'oxygène initialement présent dans le groupe N-oxyde qui se retrouve en position 4 de l'isoquinüléine<“\ Cette étude a été effectuée à l'aide de chlorure de paratoluènesulfonyle marqué à l'oxygène 18.

28

Remarquons que ce mécanisme est proche de celui proposé par Ochiai pour la tosyloxylation en position méta du pyridine-N-oxyde (voir schéma 24).

Lorsque les positions méta de l’hétérocycle sont inaccessibles, la tosyloxylation s'opère dans

l'homocycle adjacent : c'est ainsi que la réaction du chlorure de paratoluènesulfonyle avec le

phénazine-N 5 -oxyde (£) fournit 41% de tosyloxyphénazine (10) accompagnés de 20% de phé-

nazine (H) et de 21% d'un mélange de 1-chloro- (H) et 2-chlorophénazine(®'> (13).

Cependant, toute proposition de mécanisme se heurte à un problème imponant provenant de la symétrie de la molécule de phénazine (JJ.). On voit en effet, que ces réactions s'accompagnent de la pene de l'atome d'oxygène de la fonction N-oxyde, ce qui fait disparaître un marqueur régiochimique précieux. 11 est donc impossible de différencier les produits issus de l'attaque nucléophile désoxygénante qui aurait lieu en position 1 (activée) ou 4 (non-activée) du phé- nazine-N' 5 -oxyde (ï).

Afin de corréler avec précision les sommets substitués de la phénazine (chlorés ( 12 et 13 ) i et to- syloxylé (10)) avec ceux du phénazine-N 5 -oxyde (£), nous nous proposons de faire réagir des phénazine-N 5 -oxydes substitués avec le chlorure de paratoluènesulfonyle, ce qui pourrait mener à la proposition d'un mécanisme pour cette réaction. Cette recherche implique la synthèse de phénazines substituées qui permettront de différencier les positions d'attaque du nucléophile.

Etant donné le peu d'informations disponibles sur la réaction de chloration dans l'homocycle ad­

jacent d'un N-oxyde hétéroaromatique, les conclusions de cette étude pourraient être éventuelle­

ment étendues à d'autres chlorures d'acide ou d'autres systèmes hétéroaromatiques polycycliques N-oxydés.

30

Par ailleurs, la fonctionnalisation d'un sommet de la phénazine (111 par un atome d'oxygène

présente un intérêt dans la mesure où certains antibiotiques possèdent ce type de fonctionnalité

en position a du squelette. Par exemple citons l'iodinine<“) (141et la pyocyanine'*^) (151. dont les

structures sont illustrées dans les schémas 33 et 34.

Ü^escription.

Œ)cscnption du travaiC,

Nous avons cherché à synthétiser des phénazine-N-oxydes substitués symétriquement par rapport au plan contenant les atomes d'azote nucléaires afin de limiter le nombre d'isomères lors des réac­

tions avec les chlorures d'acides. Nous nous sommes donc tournés vers des phénazine-N-oxydes

possédant des substituants identiques en position 1 et 9, 2 et 8 ou 3 et 7 avec, dans un premier

temps, un choix orienté vers les groupes méthyle et méthoxy.

Notre choix de substituants électro-donneurs peut sembler contradictoire avec l'idée d'une substi­

tution nucléophile aromatique, favorisée par des groupes capteurs, d'autant plus que la réactivité du phénazine-N 5 -oxyde (5) vis-à-vis d'un chlorure d'acide tel que le chlorure de para-toluènesul- fonyle est faible<*‘>. Cependant, la complexation de l'oxygène de la fonction N-oxyde par la partie électrophile d'un chlorure d'acide pourrait être défavorisée par des groupes capteurs. Dès lors, ne pouvant estimer l'impact de ces effets, nous avons choisi des substituants faciles à introduire et in­

ertes dans les réactions avec les chlorures d'acide.

Jusqu'à présent, la seule réaction connue permettant d'obtenir un certain nombre de diméthoxy- et diméthylphénazines, appelée " réaction de Wohl-Aue ", consiste à condenser un dérivé du ni- trobenzène avec une aniline en présence d'hydroxyde de potassium ou d'amidure de sodium'^^'^^\

Cependant, en plus d'un mélange de produits, cette réaction fournit de très mauvais rendements, ainsi que l'illustre le tableau 9 ; d'après une étude récente de cette réaction, les produits majoritaires proviennent d'une attaque en para du groupe nitro'^^ Bien que les phénazines et leur N-oxyde représentent des produits secondaires de la réaction de Wohl-Aue, cette méthode a été fonement utilisée par divers auteurs.

33

TaSUau 9 : 9{fndenunts pour Us réactions de condensation entre un nitroanisoU et une anisidine.

a _h

d rdts (%)

2-OCH3 3-OCH3 l,9-diOCH3 / ⁵

l,7-diOCH3 / 4

2-OCH3 / 2(67)

3-OCH3 2-OCH3 l,9-diOCH3 2

l,7-diOCH3 2

I-OCH3 + 2-OCH3

4-OCH3 3-OCH3 3,7-diOCH3 / 3

l,7-diOCH3 5

2,8-diOCH3

Vu ces résultats peu satisfaisants, nous avons décidé de synthétiser les phénazine-N-oxydes au

départ des ortho-nitrodiphénylamines, cette méthode ayant déjà été testée et appliquée avec succès

dans notre laboratoire.

I. Synthèse cCe phénazines suSstituées et de Ceurs 9{:0PQides .

I. 1. Généraütés.

Dans le schéma 37, nous avons représenté les différentes voies d’accès aux phénazines substiuiées ainsi que leurs dérivés N-oxydés, où il apparaît que les ortho-nitrodiphénylamines sont les précurseurs directs.

35

Dans l'introduction, nous avons mentionné les deux différentes méthodes permettant de synthé­

tiser une fonction N-oxyde sur un hétérocycle aza-aromatique 7 t-déficient. Dans le cadre de ce tra­

vail, les réactions de cyclisation sont privilégiées aux dépens de l'oxydation de l'hétérocycle par un peracide. En effet, il s'avère que l'oxydation des phénazines conduit à un mélange de mono-N- oxydes et de di-N-oxyde, ce qui limite les rendements de la réaction, d'autant plus que les voies d'accès aux phénazines substituées ne sont pas rentables. Par contre, les réactions de cyclisation au départ d'ortho-nitrodiphénylamines représentent une voie de synthèse plus directe, souvent ac­

compagnée de bons rendements.

I. 1. 1. Synthèse des ortho-nitrodiphényCamims.

Les ortho-nitrodiphénylamines sont synthétisées par substitution nucléophile d'un halogène en position oriho du groupe nitro par les anilines, l'halogène le plus fréquemment employé étant le chlore et le brome, et plus rarement l'iode'**>. Dans le cas de ces derniers et même quelquefois pour le chlore, une catalyse par le cuivre est souvent utilisée afin d'accroître la faible réactivité de ces halogènes en substitution nucléophile aromatique activée'*’>(™>f’'>. Cette catalyse par le cuivre se retrouve également dans la réaction d'Ullmann, qui conduit à des ortho-carboxy- diphénylamines^^^

De plus, la faible nucléophilie des anilines conduit à utiliser des températures de condensation

situées au-delà de 200°C. D'après le tableau suivant, nous pouvons remarquer que les rendements

les moins élevés correspondent aux réactions de condensation dans lesquelles interviennent les

anilines les moins nucléophiles.

‘TaSUau 10 : !I(fndements pour Ces réactions de condensation entre un ortfio-cfdoronitroBenzène et une andine.

nitrobenzène aniline base rdt (%)

2-chloro p-bromo NaOAc 10à20<“)

2-chloro o-bromo K2CO3 13f73)*

2-chloro p-fluoro K2CO3 54(73)

2-chloro p-méthoxy NaOAc

2,5-dichloro m-méthoxy NaOAc 43a4)

2,5-dichloro p-méthoxy NaOAc 64^"»

2,5-dichloro aniline NaOAc 5 8^75)

* réaction effectuée avec du Cu métallique.

Etant donné la plus grande nucléofugicité d'un atome de fluor vis-à-vis des autres halogènes en substitution nucléophile aromatique, il apparaît légitime d'utiliser un ortho-fluoronitrobenzène comme produit de départ pour l'obtention de diphénylamine. Dans ce cas, le choix de la base peut s'avérer déterminant pour le bon déroulement de la réaction. En effet, la condensation de l'ortho- fluoronitrobenzène et de l'aniline à 140°C durant 8 heures en présence de N-méthylpyrrolidinone et de carbonate de potassium comme base ne conduit pas à la 2 -nitrodiphénylamine attendue.

Cependant, nous avons obtenu du 2,2'-dinitrodiphényléther (161 avec un rendement de 63 9c et sans que la 2 -nitrodiphénylamine n'ait été détectée.

37

Ce comportement inattendu peut se rationnaliser de la manière suivante : il est probable que l’eau formée en début de réaction ou contenue par le carbonate de sodium, sous la forme d'un ion hydroxyle en milieu basique, réagisse avec l’ortho-fluoronitrobenzène pour fournir l'ortho- nitrophénol, qui sous la forme d'ortho-nitrophénolate réagirait avec l'ortho-fluoronitrobenzène pour donner l'éther correspondant. Remarquons que la réaction d'une molécule d'eau avec deux molécules d'ortho-fluoronitrobenzène fournit deux protons, qui en présence de carbonate regénère une molécule d’eau. Ce processus, en compétition avec la formation de la 2-nitrodiphénylamine, pourrait justifier l’absence de celle-ci.

Ces faits nous ont incités à utiliser une autre base. Notre choix s'est orienté vers les amines terti­

aires, car outre leur propriété basique, elles sont solubles en milieu organique. La N,N-diméthyl- benzylamine fut utilisée en raison de son point d'ébullition élevé. Cette modification dans le mode opératoire nous a permis d'obtenir la 2-nitrodiphénylamine (17) avec un rendement de 68 %.

Sur la base de ce résultat, l'utilisation de la N,N-diméthylbenzylamine est recommandée pour les réactions de condensation analogues à celle discutée ci-dessus.

I. 1. 2. Cycfisation des OTtfw-nitrodipfUnyCamims en pfiénazines.

Initialement, la synthèse de phénazines à partir d'ortho-nitrodiphénylamines s'effectuait en deux

étapes : la première consistait en une réduction du groupe nitro en groupe amino'*’) et la seconde en

une cyclisation des 2 -aminodiphénylamines par un oxydant métallique (oxyde de plomb)^^^^'”).

Ensuite, ces deux étapes furent réduites en une seule grâce à la cyclisation directe des ortho-ni- trodiphénylamines en phénazines^’®'.

Parmis les divers agents de cyclisation utilisés, les réducteurs à base de fer, et en paniculier l'oxalate de fer (II) (FeC 204 ) sont apparus comme les plus efficaces. En l'absence de source d'hydrogène, la réduction totale du groupe nitro est évitée au profit de la cyclisation.

Cette méthode donne des rendements optimums compris entre 20 et 50% lorsqu'on utilise deux équivalents d'oxalate de fer par rapport au dérivé de la 2-nitrodiphénylamine (17) à 300°C.

Dans ces conditions, la cyclisation de la 4'-chloro-2-nitrodiphénylamine s’effectue avec un rende­

ment de 30%^*>. Cependant l'utilisation d'oxalate de fer (II) sur les 2-nitrodiphénylamines substi­

tuées en position 2' par un chlore ou en position 2' ou 4' par un brome ne fournit pas exclusive­

ment l'halogénophénazine correspondante, mais s'accompagne de phénazine non substituée dans des proportions variables^^>. Lors des tentatives de synthèse de la 1-fluorophénazine, dans nos laboratoires'*^^ par cyclisation de la 2 '-fluoro- 2 -nitrodiphénylamine, une sélectivité imponante ap­

paraît entre les deux carbones benzéniques du cycle non-nitré : 1 % de fluorophénazine et 50% de phénazine ont été obtenus. Cette cyclisation sélective en présence d'oxalate de fer (II) s'obsers e également lorsque le carbone attaqué du cycle non nitré porte un groupe alkoxy ou un groupe nitro'’''^'’*^

Dans le cas particulier des 6-carboxy-2-nitrodiphénylamines, la réduction par le borohydrure de sodium en milieu basique est décrite comme fournissant de bons rendements en produit cyclisé.

Ces conditions sont recommandées par différents auteurs pour cette catégorie de diphénylamines, et au vu de leurs résultats, tout autre substituant en position 6 diminue le rendement en produit cyclisé dans ces conditions de réduction.

39

TaBUau 11 : %fndements en produits cydisés par U Borofiydrure de sodium en mUieu Basique.

diphényl amine phénazine rdt

2 -nitro phénazine 32

6 -carboxy- 2 -nitro 1 -carboxy 78

6 -méthyl- 2 -nitro 1 -méthyl 36

4'-amino-6-carboxy-2-nitro 7-amino-1-carboxy 75

4'-amino-4-méthoxy-2-nitro 8 -amino- 2 -méthoxy 38

6-carboxy-4'-méthoxy-2-nitro l-carboxy-7-méthoxy 80

La régiochimie des réactions de cyclisation conduit à l'obtention d'un produit unique lorsque les

positions 2 ' et 6 ' sont symétriquement équivalentes, c'est-à-dire que le substituant est situé sur le

cycle nitré ou en position 4'. Par contre, un substituant en position 3' conduit à deux isomères,

avec une sélectivité généralement faible. C'est ainsi que la cyclisation de la 6-carboxy-2-

nitrodiphénylamine substituée par un groupe méthoxy en position 3' fournit un mélange de 1-

carboxyphénazine substituée en position 6 et 8

En position 2', lorsque le substituant est un halogène, un groupe alkoxy^’^ ou une fonction acide carboxylique^*°\ la cyclisation de la 6 -carboxy- 2 -nitrodiphénylamine en présence de borohydrure de sodium conduit à un mélange de 1-carboxyphénazine substituée en position 9 et de 1- carboxyphénazine.

Certains auteurs ont résolu le problème de régiosélectivité pour la cyclisation des 6 -carboxy- 2 -ni- trodiphénylamines par le borohydrure de sodium en introduisant un atome de fluor en position 2’.

Ils ont montré que l'atome d'azote du groupe nitro réagit, de manière régioselective sur la position qui porte le fluor, ce qui procure une méthode efficace pour la synthèse des l-carboxyphénazine>

substituées en position 6 , 8 et

41

/. 1. 3. CycCisation des ortfio-nitrodipfUny[amines en pfUnazine-9^-o?(ÿdes.

a) Par le trioxyde de soufre.

La cyclisation d’ortho-nitrodiphénylamines fournissant des phénazine-N 5 -oxydes a été décrite en 1967(82). Cette méthode simple et rapide utilise le trioxyde de soufre dans l’acide sulfurique et donne des rendements variant entre 5 et 80% suivant la nature et la position des substituants de l'ortho-nitrodiphénylamine. La diminution des rendements de cyclisation semble provenir d'une compétition avec la réaction de sulfonation, qui s'effectuerait préférentiellement en présence de substituants donneurs sur le cycle anilinique. En effet, la comparaison des rendements du tableau 11 montre que pour la 4,4'-dichloro-2-nitrodiphénylamine et la 4'-méthyl-5-chloro-2- nitrodiphénylamine, le rendement en N-oxyde passe de 77 à 24%.

L'atome d'oxygène du groupe N-oxyde provient, suivant un mécanisme encore inconnu'*^’, d'une déshydratation partielle du groupe nitro, ce qui peut conduire à une cyclisation régiosélective si l'on choisit judicieusement la position du substituant R 2 de la 2 -nitrodiphénylamine.

TaSUau 11 : ^ndements pour Us réactions de cycCisatian des 2-nitrodipfUny[amines en présence de tri- OTçydc de soufre dans [acide sufurique.

2-nitrodiphénylamine phénazine-N5-oxyde rdt (%)

4,6'-dichloro 1,7-dichloro 80(82)

4'-méthyl-5-chloro 3-chloro-8-méthyl 24(82)

4'-méthyl-4-chloro 3-chloro-7-méihyl 37(82)

4,4'-dichloro 3,7-dichloro 77(82)

b) Par le chlorure de thionyle.

La réaction de cyclisation des ortho-nitrodiphénylamines en présence de chlorure de thionyle et d'une amine tertiaire jouant le rôle de solvant permet d'accéder directement aux phénazines-N 5 - oxydes avec des rendements compris entre 55 et 82%<“\

TaSfeau 12 : 'Fondements pour Ces réactions de cycéisation cfiCoTure de tfiionyU.

des 2-nitrodipfiényldmines en présence de

a b base rdt (.9c)

Rl=H, R2=H Rl=H, R2=H pyridine 62

R]=5-0CH3, R2=H R

=2-OCH3, R2=H N,N-diméthylhexylamine 58 Rl=H, R2=2'-CH3 Rl=H, R2=1-CH3 N-éthyl-N-méthylbenzylamine 65 R]=4-C1, R2=4'-C1 Rl=3-Cl, R2=7-C1 N,N-diméthylbenzylamine 82

Ces conditions de réaction fournissent généralement des rendements acceptables et contrairement à la cyclisation des 2 -nitrodiphénylamines par le trioxyde de soufre, un substituant désactivant pour la substitution électrophile aromatique n'est plus indispensable pour assurer le succès de la réac­

tion. Cependant, les seules informations disponibles se trouvent dans un brevet japonais, ce qui rend l'interprétation des résultats difficile. De plus, pour chaque expérience réalisée, les auteurs modifient plusieurs paramètres expérimentaux simultanément (nature de la 2 -nitrodiphénylamine, nature de la base, température, nombre d'équivalents de chlorure de thionyle), ce qui ne permet pas une recherche aisée des conditions optimales. D'une manière générale, le nombre d'équiva­

lents de chlorure thionyle est compris entre 1,5 et 2.

De nombreux essais effectués par Chauveheid^*^) montrent que l'insuccès rencontré lors de la réac­

tion de cyclisation par le chlorure de thionyle lorsqu'on utilise la pyridine ou la quinoléine provient

43

probablement d'une réaction entre le chlorure d'acide et les amines aromatiques utilisées. En effet, lorsqu'on traite la pyridine par le chlorure de thionyle, on obtient la 4-(N-pyridinium)pyridine'**).

Tenant compte de cette constatation, il semblait alors indispensable de remplacer les amines aro­

matiques par leur analogue aliphatique, tel que la N-méthylmorpholine, cette dernière étant men­

tionnée dans un second brevet japonais^*’). Dans ces conditions, la présence d'un solvant inerte tel que le dioxanne ou le toluène s'avère indispensable car l'addition du chlorure de thionyle à la N- méthylmorpholine concentrée fournit un précipité blanc très abondant. Chauveheid**^) a ainsi obtenu une amélioration importante des rendements de cette réaction de cyclisation lorsqu'il utilise quatre équivalents de chlorure de thionyle et une base aliphatique tertiaire.

I. 2. Suntfiise de [a 3,7-cCimétfiyfpfiénazine-9^<-oxucfe (19).

I. 2. 1. Synthèse de Ca 4,4'-diméthy[-2-nitrodiphény[amine (18).

La condensation du 4-fluoro-3-nitrotoluène avec la para-toluidine en présence de N,N-diméth\ 1-

benzylamine (DMBA) et de N-méihylp\'rrolidinone (MPD) anhydre fournit 24% de 4,4'-diméth\i-

2-nitrodiphénylamine (18). Ce mauvais rendement est étonnant, car de manière générale, l'anion

fluor est reconnu comme un bon nucléofuge en substitution aromatique.

D est intéressant de noter que la réaction du 4-chloronitrobenzène avec l'aniline dans le diméthyl- formamide (DMF) fournit 47% de 4-nitro-N,N-diméthylaniline^**>, le groupe diméthylamino provenant certainement du solvant.

Le N-méthylpyrrolidinone étant également un amide, nous pourrions extrapoler le résultat précé­

dant à notre cas. Cependant, cette hypothèse n'a pas été étudiée en détail et de ce fait reste une supposition.

Afin d'améliorer le rendement en 4.4'-diméthyl-2-nitrodiphénylamine (18). nous avons effectué la même réaction, en utilisant le DMSO comme solvant; le rendement atteint 90%.

Il faut cependant remarquer que cette réaction effectuée sans solvant ne fournit que 43% de rende­

ment.

I. 2. 2. Synthèse du 3,7-diméthy[pfénazine-9\[^-o^de par cycCisation {19).

Tenant compte des résultats obtenus dans nos laboratoires**^), la cyclisation de la 4,4'-diméthyl-2- nitrodiphénylamine (18) a été effectuée en présence de quatre équivalents de chlorure de thionyle et de N,N-diméthylbenzylamine comme base à une température de lOO’C. Plusieurs essais de ce type ne nous ont jamais permis d obtenir le 3 , 7 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde (19).

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Le suivi de la réaction par chromatographie sur couche mince montre que la formation de N-oxyde est rapidement suivie d'une dégradation. Fort de cette constatation, nous avons soumis la 4,4'- diméthyl- 2 -nitrodiphénylamine (18) à quatre équivalents de chlorure de thionyle en présence de N,N-diméthylbenzylamine comme précédemment à l'exception que cette réaction est effectuée à l'abri de la lumière. Il s'avère donc nécessaire d'effectuer les réactions de cyclisation à l'abri de la lumière.

Cependant Chauveheid'”^ n'a jamais rencontré ce genre d'inconvénient lorsqu'il cyclisait les 4'- chloro-, 4'-fluoro- et 6-chloro-2-nitrodiphénylamines. Cette différence de componement constitue encore pour le moment un phénomène difficile à rationaliser.

Après deux heures de réaction, une chromatographie sur colonne de silice, elle aussi effectuée à l'abri de la lumière, permet de récupérer 82% de 3 , 7 -diméthylphénazine-N 5 -oxyde (19).

Assez curieusement ce N-oxyde est très difficile à purifier, car lorsqu'on le pone à reflux dans un solvant tel que l'éthanol ou même le méthanol, celui-ci prend un aspect brun-noir, alors qu'initialement il est jaune. Aucune explication n'a pu être fournie quant au comportement des phénazine-N-oxydes di-substitués vis-à-vis de la lumière et de la chaleur, alors que les phénazine- N-oxydes mono-substitués synthétisées par Chauveheid^'^’ ne présentent pas ce genre d'incon­

vénients.

Albini et coll.^**^ ont étudié les réactions photochimiques se produisant au sein du phénazine-N 5 -

oxyde (£). Auparavant, Rees et Waite<*’^ avaient eux aussi observé la photodécomposition du

phénazine-N 5 -oxyde (S.) mais n'ont pas analysé les produits obtenus.