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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Wollast, P. (1974). Réactivité de la voachalotine. Etude comparative de procédés de rupture des liaisons carbone-azote N4 (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences, Bruxelles.
Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/214608/1/0b2f9af9-ffa0-4f47-979b-7da35d428108.txt
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UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES
FACULTÉ DES SCIENCES Service de Chimie Organique
RÉACTIVITÉ DE LA VOACHALOTINE
ÉTUDE COMPARATIVE DE PROCÉDÉS DE RUPTURE DES LIAISOHS CARBONE-AZOTE H4
Thèse présentée pour l’obtention du grade
de Docteur en Sciences Chimiques
Pierre WOLLAST
Septembre 1974
Thèse annexe
Une théorie originale permet d'apporter une justification aux données de la littérature concernant la réaction
d'hydrogénolyse catalytique.
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Que Monsieur le Professeur R.M,Martin veuille recevoir ioi^ l 'expression de notre profonde gratitude pour l'accueil qu'il nous a réservé dans son laboratoire et pour l ' enseigement qu'il'nous a prodigué.
Cette thèse a été effectuée sous la direction de Monsieur le Professeur J.Pecher. Son aide constante^ ses
conseils éclairés nous ont à tout instant soutenu dans la réalisation de ce travail.
Nous remercions également tous ceux qui nous ont aidé pour le relevé des constantes physiques et plus particulièrement J Messieurs Polain^ Moulard et Kotel.
Que nos camarades de laboratoire soient remerciés pour la bonne ambiance qu'ils ont su créer aux cours de ces années de thèse.
Nos remerciements vont également à la direction de l 'Institut des Industries de Fermentation - Institut Meurice Chimie (CERIA) pour l'appui qu'elle nous a
prodigué.
Que les personnes avec lesquelles nous avons
travaillé à cette occasion soient remerciées pour leur accueil chaleureux ainsi que leur aide efficace.
Enfinj nous exprimons tous nos remerciements aux nombreuses personnes qui nous ont éclairé de leur savoir au cours de discussions fructueuses.
TABLE DES MATIERES.
RESUME... 1
CHAPITRE I INTRODUCTION - LA VOACHALOT INE . 1.1 ISOLEMENT DE LA VOACHALOTINE ET ETUDES PRELIMINAIRES. 6 1.2 DETERMINATION STRUCTURALE... 6
1.3 REACTIVITE DE LA VOACHALOTINE... 8
1.3.1 Réactivité de la partie alicyclique... 8
A. Modification des substituants du carbone 16 8 A.1 Deshydroxyméthy Ivoach a lotine... 8
A.2 Affinisine... 9
A.3 0-Mésylaffinisine... 10
0-Tosy laffinisine 16-B-Chlorométhylvoachalotane A.4 1 6-B-Méthy Ivoachalot ane... 11
A. 5 Dêhydrovoachalotine... 12
B. Hydrogénations... 12
C. Dégradation de von Braun... 15
C.1 Dégradation de von Braun de la voachalotine... 15
C.2 Dégradation de von Braun de la ■X, deshydroxyméthy Ivoachalotine. ... 18
dêhydrovoachalotine 0-acétylvoachalotine 16-B-méthyIvoachalotane D. Réaction d’Emde... 19
1.3.2 Réactivité de la partie aromatique... 20
1.3.2.1 Bromation... 20
1.3.2.2 Oxydations... 21
1.3.2.3 Cyclisation de la voachalotine en
2-hydroxy-17-dBSOxyvincamaJine... 24
1.4 CONCLUSIONS... 26
CHAPITRE II HYDROGENOLYSE DES SELS D'AMMONIUM QUATERNAIRES DE LA VOACHALOTINE 2.1 INTRODUCTION... 29
2.2 STRUCTURE PLANE DES DERIVES DE LA REACTIDN D’HYDRO- GENDLYSE... 31
2.2.1 HydrogénOlys8 de 1'iodométhy1ate de deshydro- xymét hy 1 voach a 1 ot i ne... 31
2.2.2 Hydrogénolyse partielle du mélange des 19 2 0 4,21 - secodeshydroxyméthyIvoacha 1otinés A et A 34 2.2.3 Hydrogénolyse de 1’iodométhylate de voachalotine... 35
2.2.4 Hydrogénolyse de 1'iodométhylate d ’ af f inisine... 37
2.3 MECANISME DE LA REACTIDN D ' HYDROGENOLYSE... 39
2.3.1 Introduction... 39
2.3.2 Mécanisme dissociatif... 39
2.3.3 Mécanisme associatif... 40
2.3.4 Choix du mécanisme... 42
2.3.5 Mécanisme de la réaction d’hydrogénolyse... 45
A. Travaux de Mitsui et Donner ... ^5
B. Travaux de Mc. Quillin... 47
C. Mécanisme de Mitsui... 48
0. Critique du mécanisme de Mitsui, travaux de Garbisch... 50
E. Travaux de 0 Murchu... 53
F. Conclusions... 54
2.3.B Mécanisme de la réaction d'hydrogénolyse des
iodométhylates de dérivés de la voacha1otine... 54 2.3.6.1 Introduction... 54 2.3.6.2 Influence de la nature des groupements
portés par le carbone 16 sur le pour
centage de transposition de la düuble liaison... 55 2.3.6.3 Hydrogénolyse de 1'1odométhy1ate de
l'acide deshydroxyméthy1voachalotinique 56 2.3.6.4 Hydrogénolyse de 1'iodométhy1ate du
1 6 - B-mét hy Ivoa ch al ot ane... 58 2.3.6.5 Discussion des résultats... 61
2.3.6.6 Ordre de la réaction par rapport aux réactifs... 65 2.3.6.7 Equations cinétiques du système et re
lation des quantités des oléflnes
i s omères... 71 2.3.6.8 Interprétation générale du mécanisme
de transposition de la double liaison.. 78 2.3.7 Conclusions... 01
2.4 DETERMINATION DE LA CONFIGURATION DES DERIVES
ISSUS DE LA REACTION D ’ HYDROGENOLYSE... 82 2.4.1 Analyse des squelettes... 02 2.4.2 Détermination de la configuration du carbone 15
de la 4,2 1 - s B coaf f inls i ne... 05 2.4.3 Configuration des centres d’asymétrie des
19 2 0
A et A 4,21-secovoachalotinés et des
19 2 0
A et A 4,21-secodeshydroxyméthyIvoachalotines
CHAPITRE III
REDUCTION D'EMDE DE L' IODOMETHYLATE D'AFFINISI NE .
3.1 INTRODUCTION 90
3.2 REDUCTION DE L-'. lODOMETHYLATE D’AFFINISINE PAR
LE SODIUM... 91
3.3 DISCUSSION... 94
CHAPITRE IV REACTION OE L'IODOMETHYLATE D'AFFINISINE AVEC LES lODURES COMPLEXES 4.1 INTRODUCTION... 97
4.2 RESULTATS EXPERIMENTAUX... 99
4.2.1 Réaction avec l'hydrure de bore sodium.... 99
4.2.2 Réaction avec l'hydrure de lithium aluminium 99 4.2.2.1 Composé F^... 99
4.2.2.2 Composé F^... 99
4.2.2.3 Composé F^... 107
4.3 CONCLUSIONS... 109
CHAPITRE V REACTION DE L ' lODOMETHYLATE D'AFFINISINE AVEC UNE BASE 5.1 INTRODUCTION... 110
5.2 RESULTATS EXPERIMENTAUX... 112
5.3 CONCLUSIONS... 117
CONCLUSIONS GENERALES... 118
CHAPITRE VI PARTIE EXPERIMENTALE. 6.1 NOTE PRELIMINAIRE CONCERNANT LA DETERMINATION DES CONSTANTES PHYSIQUES ET SPECTRALES... 121
6.2 PREPARATION DES PRODUITS DE DEPART... 123
6.2.1 Iodométhy 1 at8 de voachalotlne... 123
6.2.2 Des hyd roxymét hy 1 voacha lo ti ne... 123
6.2.3 Iodométhylat8 de deshydroxyméthyIvoachalo- tlne... 124
6.2.4 Affinislne... 124
6.2.5 I od omét hy 1 at 8 d'affinlsine... 124
6.2.6 Acide deshydroxyméthy1voach alotlnique... 125
6.2.7 1 6 - B-C h 1 or omét hy 1 voach a lot ans... 125
6.2.8 1 6 - B-Mét hy 1 voa ch a 1 ot an 8... .. ... 125
6.2.9 Iodométhy1ate de 16 - B-méthy1voachalot a ne. . 126
6.3 HYDROGENOLYSE. . . ... 126
6.3.1 Appareillage... 126
6.3.2 Hydrogénolyse de 1'iodométhy1ate de voachalotlne... 127
6.3.3 Hydrogénolyse de 1’iodométhylate de deshydroxyméthylvoachalotine... 128
6.3.4 Hydrogénolyse de 1’iodornéthy1ate d’affinlsine... 129
6.3.5 Hydrogénolyse de 1 ’ iodométhy1ate de l’acide deshydroxyméthy1voacha lot 1nique... 129
6.3.6 Hydrogénolyse de 1 ’iodométhy1ate de 16-B-méthylvoachalotane... 130
6.3.7 Hydrogénation partielle du mélange des 4,21-secodeshydroxyméthylvoachalotine... 131
6.3.8 Rétroaldolisation des 4,21 - secovoachalo- tines... 131
6.3.9 Réduction par l’hydrure de lithium alumi nium des 4,21 - secodeshydroxyméthy1voa- chalotines... 132
6.3;10 Hydrogénation de la L -4,21-secoaffinlsine 1322 0 19 2 0 6.3.11 Hydrogénation du mélange des A et A 4,21 - s e CO af f 1 ni s i ne... 133
6.3.12 Benzoylation de la dlhydro-4,21 - aeco- afflnlsine... 133
6.4 REDUCTION D'EMDE DE L’IODDMETHYLATE D’AFFINI-
»
SINE... 133 6.5 REACTION DE L’IODOMETHYLATE D’AFFINISINE AVEC
LES HYDRURES COMPLEXES... 134 6.5.1 Réaction de 1'iodométhy1ate d'affinisine
avec le borohydrure de sodium... 134 6.5.2 Réaction de 1’iodométhy1ate d'affinisine
avec l’hydrure de lithium aluminium... 135 6.6 ELIMINATION D’HOFMANN... 135
Elimination d’Hofmann de 1'iodométhy1ate d’affi-
nisine... ... 135 BIBLIOGRAPHIE... 137
I
1
.
RESUME
Ce travail constitue une contribution à la con
naissance de la réactivité de la voachalotine [1] et de ses dérivés et plus particulièrement de leurs sels d'ammonium quaternaires.
L'étude a porté sur quatre réactions, à savoir, 1'hydrogénolyse catalytique, la réduction d'Emde, la réaction avec les hydrures complexes et l'élimination d ' Hofmann,
a] Hydrogénolyse catalytique des sels d'ammonium quater
naires de la voachalotine et de ses dérivés.
L'hydrogénolyse catalytique en milieu méthanol/potas- se des sels d'ammonium quaternaires de la voachalotine [1]
et de ses dérivés [2] à [ 5] a été étudiée.
2
.
[2] CH^OH CDDCHg [ 59] CH^OH CODCHg [ 54] U X (NI O X
CDDCH
[ 35] H CDDCHg [ 56] H CODCHg ( 55] H CDDCH
[ 75] H CDDH [ 63] H CODH [ 62] H CDDH
( 64] H CH^OH [ 65] H CH^OH [ 78] H
^^3 [ 76] H
^^3 [ 79] H
^^3
On a observé dans tous les cas la rupture préfé
rentielle de la liaison allylique N^. De plus, la réaction s’accompagne partiellement d'une transposition de la double liaison, originellement en position A1 9
[ 54] , [ 55] , [ 62] et [ 78] vers la position A [ 59] , [ 56] 2 D [ 63] , [ 65] et [ 79] .
La fraction du produit ayant subi cette transposi
tion est variable Centre environs 50% dans le cas des iodométhylates [ 2] , [ 35] et [ 76] et 100% dans le cas de 1’iodométhylate (64] )•
Ces résultats ont été interprétés sur la base de
l’affinité du substituant en C^g pour le catalyseur, et de l’équilibre conformationnel des molécules chemisorbées à la surface.
De plus, on a montré que le rôle de la base au cours de la réaction est catalytique et peut recevoir une inter
prétation satisfaisante en tenant compte d’interactions
’fi)
3
.
compétitives entre les différentes espèces chemisorbées.
c'est à dire OH , I et le substrat.
Enfin, la configuration relative des dérivés [54], [ 55] ,[ 56] .[ 59] .[ B2] ,[ 63] et [65] a été établie.
b3 Réduction d’Emde.
La réduction radicalaire de 1’iodométhylate d'affini- sine [64] par le sodium dans l'ammoniaque liquide a
conduit au dérivé [80] qui résulte de la rupture de la liaison benzylique C^- N^.
H
Ce résultat montre clairement la nécessité de dif
férencier la réaction d'Emde (conditions radica 1 ai res 3 de 1'hydrogénolyse catalytique (réaction de surface ou moléculaire3
c3 Réaction avec les hydrures complexes.
La réduction de 1 ' iodornéthy1ate d'affinisine par le borohydrure de sodium, ne livre aucun produit basique.
Par contre l'action de l'hydrure de 11thium-aluminium fournit un mélange complexe dont on isole trois produits.
La structure de deux d'entre eux [ 1 1] et [101] fut déterminée.
Le composé [11] résulte de la déméthylation de [64]
tandis que le composé [101] est formé par le réarrangement de Stevens. Aucun produit naturel connu à ce jour ne
possède ce squelette.
d) Elimination d'Hofmann.
L ' iodométhy late d’affinisine [64] soumis à l’action du méthylate de sodium dans la N-méthyImorpholine à
reflux, conduit au dérivé [110] dans lequel la liaison C^- s’est rompue à la faveur d’une réaction d’Hofmann.
La rupture C-- n’avait jamais été observée dans les composés possédant le squelette de la voachalotine.
En conclusion, ce travail a permis d'apporter une contribution à la connaissance du mécanisme de la
réaction d’hydrogénolyse. De plus, il permet de disposer de trois réactions, de mise en oeuvre simple, qui
permettent la rupture d’une quelconque des liaisons carbone-azote des sels quaternaires considérés ce qui est nécessaire pour l’établissement de schémas de dégradation ou de corrélation.
6
.
CKAPITRE I
INTRODUCTION - LA VOACHALOTINE.
1.1 ISOLEMENT DE LA VGACHALÜTINE ET ETUDES PRELIMINAIRES.
L’isolement de l'alcaloïde indolique voachalotine [1 ], à partir d’écorces de voacanga chalotiana Pierre ex Stapf
( 1 ) (apocynacée) est signalé pour la première fois en 1960
Simultanément, la préparation de quelques dérivés est décrite. C’est ainsi que 1 ’iodornéthy 1ate de voachalotine [2 ] est obtenu de la manière usuelle. L’acétylation fournit
la 0 - acéty 1 voach a 1otine [3 ] . La réduction par l’hydrure de lithium aluminium conduit au voachalotinol [4 ] qui par acétylation fournit le 0,0-diacéty1voacha 1otino 1 [5 ] .
1.2 OETERMINATION STRUCTURALE.
La structure de la voachalotine est publiée en 1961 Cet alcaloïde indolique de formule globale ^22^26^2^3
possède un squelette pentacyclique, comportant une fonction ester méthylique, qui avec une fonction alcool primaire
forme un système 6"hydroxyester, une fonction amine tertiaire
7
.
et une chaîne éthylidène. ün constate en outre que le noyau indolique non substitué sur le cycle benzénlque est
C 3 ]
N-méthylé. Cette dernière observation était exception
nelle puisque la voachalotine [1 ] était le premier
alcaloïde à chromophore indolique présentant cette singula
rité.
A l’appui de cette structure, des corrélations furent [ 4 ] menées à bien. Une première avec la vincamagine [6 ] , une seconde avec la sarpag.lne [7 ] et enfin une troisième avec l'ajmaline [8 ] .
[ 1 ] CH^ÜH COGCH^
[3 ] CH^OAc CGOCHg [ 4 I CH^OH CH^OH [ 5 ] CH^OAc CH^OAc
8.
1.3 REACTIVITE DE LA VOACHALOTINE.[1 ] 1.3.1 Réactivité de la partie alicyclique.
A) [l9dification_d§s_substltuants_du_çarbone_16 .
A.1- Qeshydrox^méthylyoaçha lotine. [9 ]
(cf. tableau 3 page 26 )
Traitée par une base ( tertiobuty late de potassium dans le benzène, méthylate de sodium dans le méthanol], la voachalotine [1 ] perd une molécule de formaldéhyde et conduit à un mélange facilement séparable, de deshydroxy-
( 2 ) méthyIvoacha lotine [9 ] et de l'acide correspondant [10 ]
Ce comportement doit être attribué à la présence du système 6 - hydroxyester qui peut donner lieu à une réaction de rétroaId0lisation suivant le schéma indiqué ci-dessous.
[ 10 ]
[ 9 ]
9
.
Cette réaction fournit 100% de l’épimère B au
niveau du carbone 16. La configuration a été établie par corrélation avec la sarpagine [7 ] dont la configuration du carbone 16 a été établie par W.I. TAYLOR et alii.^^^^^^
L'acide quant à lui se forme à la faveur d'une réaction de type Bal^ ^^^comme l'a montré L. SZABO
+ CHgOR
A.2- Affinisine.
( 9 ] L'affinisine a été isolée par GAVA et ses collaborateurs à partir de Peschiera Affinis CMuell. Arg.) Hiers
[apOcynacée] . La structure [ 11 ] proposée pour cet alcaloïde a été confirmée par corrélation avec la voachalotine [1]:
l’affinisine est identique au deshydroxyméth y 1voacha 1otino 1 issu de la réduction par l'hydrure de lithium aluminium de la deshydroxyméthyIvoachalotine [9 ] .
Notons encore que l'affinisine [11 ] est aisément f g 1
acétylée en 0-acéty 1 affini sine [12 ]
[ 9 ] [ 11 ]
10
.
A.3- 0iMésylaffinisin§_[_13_l_,_G-Tosylaffinislne_[_14_]__et l§I§lÇt!l9r9[ï'il!]yly9§9!]§l9ϧD§_Lli_] •
L'affinisine [11 ] traitée à température ordinaire soit par le chlorure de mésyle, soit par le chlorure de Para-tO 1 uènes U Ifony le conduit respectivement aux esters sulfoniques [13 ]et [14 ] attendus.
d'un [ 15 ]
Lorsque ces réactions sont menées à 160°C en présence excès de réactif, seul le 1 B - B-ch 1orornéthy 1 voach a 1otane
^ CIO) Cil) C12) est obtenu
Enfin lorsque l’affinisine [ 11 ] est traitée par le chlorure de thionyle, l’on obtient également le
16 - B-chlorornéthy1voacha1otane [ 15 ] .
Il est démontré que, dans tous les cas, le dérivé chloré est issu d'une réaction de substitution bimoléculaire du groupement ester sulfonique par l’anion chlorure Cil)
11
.
[ 15 ]
1ËI§itby1°î[16 ]•
Le 16 - B-méthy1voacha 1otane [16 ]a pu être obtenu par réduction à l’hydrure de lithium aluminium soit du 16-B-0 h 1 or ornéthy1Voach a 101ane [15 ], soit de la Q-tosyl- affinisine [14 ] ^
[ 14 ] OTs
H^LiAl
■>
[ 16 ]
12
A.5- Qihydroyoachalotine [ 17 ] .
L'oxydation de la voachalotine [1 ] par le dichromate de potassium en milieu aqueux neutre conduit à la déhydro- voachalotine [17 ].
Notons que ce dérivé a également été isolé comme
C 2 0 produit naturel de Voacanga chalotiana (Pierre ex Stapf)
!jydÉDi9D§•
L'hydrogénation catalytique de la chaîne éthylidène de la voachalotine [1 ], de la deshydroxyméthy1voacha1otine [9 ] et du deshydroxyméthy1voacha lotino 1 Caffinisine] [11 ]
(13 1 est décrite par R. DE NEYS
L'hydrogénation est stéréospécifique et conduit aux composés dihydro ayant la chaîne éthyle en 6* Cette assertion est prouvée par l'identité des propriétés physiques de la dihydroaffinisine [20 ] et du desoxyaJ ma 1o1-B obtenus par la suite de réactions reprises dans le tableau 1 page 13
Si l’on relève dans la littérature des exemples d’hydrogénations similaires, on constate que la stéréosé
lectivité et le sens de l’addition sur la double liaison varient fortement.
13
.
TABLEAU 1
H
14
.
Nous reproduisons dans letableau ci-dessous (tableau 2]
les résultats et les conditions expérimentales des hydro
génations décrites dans la littérature.
TABLEAU 2
SUBSTRAT CONFIGURATION CATALYSEUR SOLVANT REF .
Normacusine B[25 ] a Pt/C 5% A cOH g 1 a c. 15
0-Acétyl-
normacusine B[2B ]
a Pt/C 10% AcOH g 1ac. 1 5
Vellosimine [27 ] a majeur + g Pto^ EtOH/AcOH 100/2
16
Vellosimine [27 ] a majeur + g Pto^ AcOH g 1ac. 16
Vellosiminol [28 ] a majeur + g Pto^ AcOH g 1 a c. 16/17
Deshydroxyméthyl- voachalotine [9 ]
8 Pto^ HeOH/HCl
100/4
1 3
Affinisine [11 ] 6 Pto^ MeOH 1 3
Voachalotine [1 ] B Pto^ MeOH/HCl
100/2
1 3
15
.
[ 1 ] CH^DH CÜOCHg
t 9 ] H COÜCH^
[11 ] -3 H CH^ÛH
[25 ] H H CH^OH
[ 26 ] H H CH2OAC
[27 ] H H CHO
[28 ] H H CH^OH
Nous ne pouvons apporter d'explications quant aux
fortes divergences constatées. Ceci nécessiterait l'appoint d'expériences permettant de déterminer l'influence du
catalyseur et du solvant sur le cours stéréochimique de la réaction.
Il faut encore remarquer que l'hydrogénation de la voachalotine peut être poursuivie jusqu'à l'absorption de 5 équivalents d'hydrogène pour fournir la perhydrovoacha-
( 1 ô ) lotine qui ne contient plus de noyau aromatique
C) Qégradation_de_yon_Braun.
Les premières dégradations de von Braun sur la
C 2 ) voachalotine [1 ] et la deshydroxyméthy1voachalotine [9 ] ont été effectuées dans le but de rompre une des liaisons du squelette de l'alcaloïde alors de structure inconnue.
Les résultats inattendus obtenus à cette époque furent analysés ensuite sur la base des structures [ 1 ] et [ 9 ]
Al • M2) M9) établies par corrélation
C.1- Dégradation de_yon_Br aun_de_1 a_yoach a 1otine [ 1 ] . M. KAISIN a montré que la dégradation de von Braun de la voachalotine [1 ] conduit à une cyanamide résultant d'une
16
.
rupture de la liaison De plus,la fonction alcool primaire a donné lieu à la formation d’un éther cyclique.
La structure [29 ] est proposée au vu des propriétés
. , (
12)
spectroscopiques
[29 ]
Compte tenu du cours stéréochimique de la dégradation de von Braun et des propriétés liées à la présence du noyau indolique, deux mécanismes ont été proposés.
Le premier implique le passage par un intermédiaire bromé, l’élimination subséquente de l’ion Br ^ suivi d’une attaque nucléophile du doublet de l’oxygène sur le
carbone 3 (SN.).
1
Le deuxième mécanisme est l’attaque directe avec l’inversion de configuration de l’intermédiaire bromo- cyanamide par un doublet de l’atome d’oxygène (SN^)*
[ 29 ]
18
.
C.2- Qégradatlgn_de_ygn_Braun_de_la_deshydroxyrnéth^l- ygachalgtine_[_9_]^,_de_la_déhydrgygachalgtine_[_17_l_, dB_1^0-acétylyoachalotine_[^3_]__et_du_16-B-méthyl;
ygachalotane [16 ].
La dégradation de von Braun de la deshydroxyméthy 1- voachalotine [9 ] lorsqu'elle est effectuée dans le chloro- forme à reflux en l'absence de base, fournit le dérivé [31 ] , qui résulte de la perte d'acide bromhydrique à partir de
la bromocyanamide [32 ]
LAMPE reprenant les travaux de KAISIN, a pu montrer que la cyanamide [31 ] possède une géométrie ois
3 M 4 ] au niveau de la double liaison A
De plus ces deux auteurs observent que la dégradation de von Braun de la des hydroxyméthy 1voacha 1otine [9 ] ,
19
.
donne des cyanamides substituées au niveau du Carbone 3 par un groupement nucléophile ( OH, OC^H^} [23 ] lorsque le solvant de réaction contient de l’eau, du méthanol ou de l'éthanol.
Les cyanamides substituées en résultent d’une
attaque stéréospécifique du nucléophile présent ou addition
né au solvant.
3
[33 ] R=H,CHg ou
Le comportement de la déhydrovoachalotine [ 17 ] ,
de 1’0 - acéty1voach a 1otine [3 ] et du 16 - B-méthy1voach a 1otane [ 16 ] lors de la dégradation de von Braun est en tout point similaire à celui observé pour la deshydroxyméthy1voach a 1otine [ 9 ] .
0} Réaction d’Emde.
La réduction par l’hydrogène en présence d’oxyde de platine, en milieu méthanolique basique des iodornéthy1ates
f 1 3 1 [ 1 9 )
de voachalotine [2 ] , d ’ □-acéty 1voa ch a 1otine [34 ] et de deshydroxyméthy1voach a 1otine [35 ] (13) fournit,
par rupture de la liaison N^, des composes du type [36 ].
20
.
La réaction s'accompagne partiellement de rétro- aldolisation dans le cas de 1 ' iodornéthy1ate de voacha- lotine [2 ] et de l’hydrolyse du groupement acétyle suivi d'une rétroaldolisation dans le cas de l'iodo- méthylate d’ü-acéty1voacha1otine [34 ] .
La réaction d ' hydrogénolyse des sels d'ammonium quaternaires ayant fait l'objet d'une partie de notre travail de doctorat, nous reprendrons au chapitre II l’étude plus détaillée de cette réaction.
1*3.2 Réactivité de la partie aromatique.
Le noyau aromatique de la voachalotine [ 1 ] est nous l’avons vu, du type indolique 1,2,3-tri substitué.
Nous retrouvons donc la réactivité particulière de
ce noyau, c’est-à-dire d’une part la possibilité d’effectuer des substitutions au niveau du cycle benzénique, d’autre part la réactivité liée au caractère d’ènamine de la partie pyrrolique(23}
1.3.2.1 Bromation.
N. LAMPE a étudié la bromation par le perbromure de pyridinium de la voachalotine [ 1 ] et de la deshydroxy- méthy 1 voacha 1otine [9 ] * L’auteur obtient des mélanges complexes dans lesquels il distingue deux isomères bromés l’un en position 10 [37 ], l’autre au niveau du carbone 11 [ 38 ] .
Dans le cas de la voachalotine [1 ] , outre le dérivé 10,11-dibromé, il isole des produits résultant d’une
réaction secondaire d’oxydation. Il s’agit de la déhydro- voachalotine [17 ] et d’un mélange de 10- et 11-bromo- déhydrovoach a 1otines [ 39 ] et [ 40 ] .
Ru 0
1 [37] Br [ 30 ] H
H Br
'1 [ 17 ] [39 ] [ 40 ]
H Br H
H H Br 1.3.2.2 Oxydations.
Le comportement de la voachalotine [1 ] an présence de réactifs oxydants a été étudié de manière approfondie par J . C. BRAEKMAN
L’oxydation de la voachalotine par l'eau oxygénée dans le méthanol, fournit le N-oxyde de voachalotine [41 ] . Seule dono la partie alicyclique de la molécule subit
1 . ^4.-, t24) 1 oxydation
Tout autre est le comportement de cet alcaloïde en face de l’oxydation chromique. En effet, soumise à cette réaction la voachalotine fournit six dérivés. A savoir: la voachalotine-oxindole [42],la 6-oxovoachalotine [43 ].
la déhydrOVoach a 1otine [17 ], la déhydrovoa ch a 1 otine-
oxindole [ 44 ] . la déhydrovoach a 1otine- pseudoindoxyle f 1 et la déhydropolyneuridine-pseudoindoxyle [46]
Tous ces composés sont obtenus stéréospéclfiquement et ont la configuration indiquée.
[42 ] CH^ÛH CHg [ 48 ] H CHg
L'étude détaillée de cette oxydation a permis de
montrer que dans un premier temps, les dérivés [42 ],[43 ] et [17 ] sont formés. Dans un deuxième temps, seul le
composé [17 ] est oxydé plus avant et conduit aux produits [44 ], [45 ] et [46 ].
Un cheminement réactionnel a été proposé et est repré senté dans le tableau 4 page 23.
2 3
.HOM
♦7 iiwiavi
24
De plus l’oxydation ohromique de la deshydroxyméthy 1- voachalotlne [9 ] a permis d'isoler la 6-oxodeshydroxy- méthyIvoachalotine [47 ] , le deshydroxyméthy1voacha 1otine-
oxindole [48 ]et le deshydroxyméthyIpolyneuridine-oxin- dole [ 49] .
Remarquons encore que la formation de déhydrovoacha- lotine [17 ] lors de la réaction de bromation de la
voachalotlne [1 ]Ccf. 51.3.2.1] peut être expliquée par un mécanisme similaire à celui décrit pour la réaction
d'oxydation ohromique. Le schéma en est représenté ci-dessous
[ 17 ]
1.3.2.3 Cyclisation d e _ 1 a _ y o a ch a 1 g t i n e _ [_ 1 ]_en
?ZdydE'9ÿyilZldBsgxyyinçamajinB_[_5Q_] .
Au cours de leur mémoire de licence, A. BALIKJAN C25]
25
.
et J. DUBOIS (26} ont montré que. la voachalotine [1 ], traitée à froid par le chlorure de méth anesuIfony1e dans
la pyridine. conduit principalement à la formation de 2-hydroxy- 17-desoxyvincamajine [50 ] .
CGÜCHg
(10] (11]
J.C. BRAEK.MAN a montré que cette molécule peut être également obtenue en mettant la voachalotine [1 ] en présence de chlorure de paratoluènesuIfonyle ou de
thionyle. dans les mêmes conditions de solvant et de température.
Ce comportement peut être aisément interprété
sur la base des propriétés du groupement ènamine (N^-C2=C^]
présent dans la partiepyrrolique du système aromatique.
En effet, dans un premier stade un ester sulfonique [51 ] est formé. Cet ester ne peut être isolé car il subit im
médiatement une substitution nucléophile par le carbone 7 du noyaupyrro 1 ique. pour donner l’intermédiaire indolinium [52 ]. Ce dernier est finalement attaqué par une molécule de solvant, en l’occurence une molécule d’eau, et ce du côté le moins encombré ce qui justifie la configuration a du groupement hydroxyle présent dans le produit final [50 ] .
26
.
SG^R
3
[ 51 ] [ 52 ]
[ 50 ] 1.4 CONCLUSIONS.
En conclusion, on voit que la chimie de la voachalotine et de ses dérivés peut être divisée en deux parties. Une première comprend des réactions qui suivent un cours
parfaitement classique. Ces réactions sont essentiellement celles liées à la transformation des groupements fonction
nels. Une seconde comprend les réactions particulières à cet alcaloïde et liées à deux facteurs;
- d'une part, la rigidité du squelette et sa forme qui entraînent la possibilité d'interactions entre les groupements fonctionnels et les sites de réaction. Des
exemples en sont la réaction de von Braun ou la cyclisation des esters sulfoniques de la voachalotine.
- d'autre part, la présence du système indolique dont l'influence est illustrée par la réaction d'oxydation
chromique de cet alcaloïde.
Pratiquement toutes les transformations observées ont reçu des explications satisfaisantes. Dans notre thèse de doctorat nous nous sommes toutefois efforcés de
clarifier l’une d’elles,la réaction d’hydrogénolyse des sels d’ammonium quaternaires dont l’étude présentait des lacunes comme nous le verrons au chapitre II.
En outre, nous avons entrepris l’étude de la réacti vité des iodornéthylates de la voachalotine et de ses dérivés, étant donné le peu d’information que nous possé dions sur celle-ci.
OOCHj H^LIAI
TABLEAU 3
29
.
CHAPITRE II
HYDROGENOLYSE DES SELS D'AMMONIUM QUATERNAIRES DERIVES DE LA VOACHALOTINE.
2.1 INTRODUCTION.
Dans le cadre des études portant sur la réactivité C 1 3 ) de la voachalotine [1 ] et de ses dérivés, R. DE NEYS a effectué la réaction d ' hydrogénolyse des iodométhy1ates de voachalotine [2 ] et de deshydroxyméthy1voacha 1otine [35 ] .
Notons qu’à priori deux liaisons semblent susceptibles d’être rompues lors de cette réaction. Soit la liaison
carbone benzylique C^ ammonium N^, soit la liaison carbone
+
allylique ammonium N, '4-
En fait, par comparaison des spectres de masse des dérivés issus de la réaction et de ceux de dérivés de la macroline [53 ] cet auteur propose pour les produits d’hydrogénolyse les structures [54 ] et [55 ] qui résultent de la rupture de la liaison ^2^~ ^4'
30
.
De plus, lorsque la réaction est effectuée sur 1 ' i od orné t hy 1 at e de voachalotine [2 ] , deux produits sont isolés: la 4,21-secovoactialotine [54 ] et la 4,21 - secodeshydroxyméthy1voacha 1otine [55 ]. Les conditions basiques dans lesquelles s'effectue la réaction induisent donc un certain pourcentage de rétroaldolisation.
A l'issue des travaux de R. DENEYS, il subsiste toute
fois des ambiguités. C'est ainsi que:
a- les spectres de RMN (CDCl^, 60 MHz) des produits issus de la réaction d'hydrogénolyse n'ont pu recevoir
une interprétation satisfaisante sur la base des structures [ 54 ] et [ 55 ] .
En effet, à la place des singulets attendus pour les protons des groupes N„CH„ et C0ÜCH„, on observe des
PO O
doublets. En outre, la région vinylique, qui présente un quadruplet situé à 5,22 ppm et un singulet large à 4,06 ppm n'a pu être interprétée correctement.
b- aucune étude stéréochimique n'a été effectuée.
□r, la configuration du carbone 15 dans la 4,21-seco- voachalotine [ 54 ] et dans la 4,2 1 - secodeshydroxyméthy1- voachalotine [55 ] peut être modifiée lors de la réaction ( cf . 5 2.4 } .
De même la co nf i g u r a t i o n d u carbone 16 dans la
31
.
4,21 - secodeshydroxyméthy1voach a 1otine [55 Jreste
indéterminée. En effet, la présence d'une base au sein du milieu réactionnel peut provoquer l'épimérisation de ce centre d'asymétrie.
c- le mécanisme de la réaction et plus particuli
èrement le rôle Joué par la base dans celle-ci n'a pas été envisagé.
d- des méthodes de réduction autres que l'hydrogéna
tion catalytique n'ont pas été testées. Ceci a, comme nous le démontrerons par la suite, entraîné une confusion entre la réaction d'Emde (conditions radica1 aires] et l'hydro- génolyse (réactif moléculaire].
Notre travail a pour but de lever ces ambiguités et de répondre aux différents problèmes cités ci-dessus.
2.2 STUCTURE PLANE DES DERIVES ISSUS DE LA REACTIDN D ' HYDRDGENDLYSE.
2.2.1 HydrogénOlyse de 1 ' iodométhy1ate de deshydroxyméthy 1- voachalotlne [35 ] .
L ' hydrogénO lyse * de 1 ' iodométhy1ate de deshydroxy- méthy 1 voach a 1 Otine [35 ] livre avec un rendement de 87%
un produit cristallin blanc de point de fusion 137-142°C.
L'étude de ce produit indique qu'il s'agit d'un mélange.
* Note: dans tous les cas. la réaction d'hydrogénolyse a été ( 32 ] effectuée dans les conditions préconisées par SCHMID c'est-à-dire par de l'hydrogène en présence de platine d'Adams. Le solvant est le méthanol additionné de potasse.
32
.
En effet,quoique les critères de pureté habituels (chromatographie sur couche mince de silice, distribution à contre courant ou chromatographie en phase gazeuse) suggèrent que le produit de cette réaction est homogène, le spectre de RMN (60 MHz; CDCl^) permet de tirer la conclusion inverse.^
H--- 1---1--- 1---1--- 1--- 1--- 1--- 1--- 1---1---1---1--- 1--- 1--- ;--- 1---
8 7 6 S , -i i "'l 6 pp'i#
Comme on peut le voir, ce spectre de RMN montre
en effet dans la région des protons vinyliques deux massifs.
L'un quadruplât situé à 5,22 ppm (J=7 cps; 53% d'un H), l'autre singulet large situé à 4,68 ppm (47% de deux H).
De plus on observe un triplet mal résolu à 1.75 ppm (J=1 cps), un doublet large à 1,35 ppm (J=7 cps) et un triplet à
0,88 ppm (J=7,5 cps; 50% de 3H). Enfin, le signal attribué
aux protons du méthylede l’ester ainsi que du N.-méthyle P
qui devraient chacun n'être qu'un singulet se présentant tous deux sous forme de deux raies.
Comme d’autre part le spectre UV CMeüH) montre la présence d’un chromophore indolique (X : 226 et 285 nm]
ma X.
et que le spectre de masse montre une fragmentation compatible avec une structure résultant de la rupture de la liaison
^21~ ^4 pouvons conclure à l’existence d’un mélange de deux constituants de structure [ 55 ] et [ 56 ] présents dans un rapport approximatif 1/1.
[55 ] [56 ]
Cette assertion est vérifiée par l’examen du spectre IR (KBr) du produit de réaction. On discerne en effet des bandes d’absorption à 960 et 890 cm attribuables respecti- 1 vement aux vibrations hors du plan des hydrogènes vinyliques ( 2 3 C^gH de la structure [55 ] et structure [56 ]
Une telle réaction d’isomérisation lors de la réaction d’hydrogénolyse d’une liaison carbone allylique ammonium quaternaire n’est pas sans analogie dans la littérature.
C 34 ) C’est ainsi que 1 ’ iodométhy1ate d'ochotensimine [57 ]
par hydrogénation sur platine fournit le dérivé [ 58 ] .
34
.
Dans ce cas la transposition de la double liaison est totale et conduit au produit ayant le lien oléfinique dans la position la plus stable.
2.2.2 Hydrogénation partielle du mélange des 4,21-seco- 19 2 0
des hy d r oxy mét h y 1 vo a ch a 1 ot i nés A et A [55 ]et [ 56 ] . S. SIEGEL (35} a montré que lors de l’hydrogénation d’un mélange de deux oléfines, le rapport des vitesses de disparition de deux oléfines est beaucoup plus grand que celui que l’on pourrait prédire à partir des mesures des vitesses d’hydrogénations effectuées sur les alkènes pris isolément.
Ce genre de sélectivité est caractéristique d’une réaction à catalyse hétérogène dans laquelle les substrats entrent en compétition pour un nombre limité de sites
catalytiques.
Une application de ce comportement est l’enrichissement d’un mélange d’oléflnes isomères en l’une de celles-ci.
En effet, si un tel mélange est soumis à une réaction d’hydrogénation et que la réaction est arrêtée avant l’ab
sorption de la quantité théorique d’hydrogène, on obtient, après séparation du dérivé saturé, un mélange d’oléfines dans lequel l’alkène réagissant le plus lentement est en quantité prépondérante.
35
.
Dans le mélange des 4,21 - secodes hydroxyméthy1voa~
chalotines, nous nous trouvons en présence d'une part avec une double liaison trisubstituée CA ] et d'autre1 9 part une double liaison méthylénique CA ]. La mise en2 0 oeuvre du procédé décrit ci-dessus doit donc permettre d’enrichir le mélange en Ibléfinequi réagit le moins rapidement, c'est-à-dire l'isomère A [55 ] .1 9
Nous avons donc effectué l'hydrogénation partielle du mélange des oléfines obtenu par la réaction d’hydro- génolyse. Après absorption de 0,3 équivalents d'hydrogène,
la réaction est arrêtée. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est soumis à une distribution à contre courant qui permet d'obtenir le mélange de 4,2 1 - secodeshydroxyméthy1-
19 2 0
voachalotine A [ 55 ] et de son isomère A [ 56 ] dans le rapport 83/17. Rappelons que la composition initiale était de 50/50.
La réaction d’hydrogénation effectuée dans ces
conditions nous a donc permis de vérifier que le produit d ' hydrogéno lyse obtenu dans des conditions identiques à celles de R. DE NEYS est un mélange de deux constituants ayant des vitesses d'hydrogénation différentes. Nous interprétons ces résultats sur la base de l’attribution de structures [55 ] et [56 ] aux constituants du mélange.
2.2.3 HydrogénO lyse de 1 ' iodornéthylate de voachalotine [2 ] . L'hydrogénOlyse de 1 ’iodornéthy1ate de voachalotine [2 ] fournit avec un faible rendement [30%] un mélange complexe.
Celui-ci est séparé, par extractions successives, en une fraction basique, une fraction acide et une fraction neutre polaire très soluble dans l'eau.
La fraction basique (19% du mélange réactionnel] est séparée par distribution à contre courant et se révèle être
36
.
constituée à raison de 34% par un mélange de la
19 2 0
A - 4,21 - seCOvoach a 1 Otine [54 ] et de la A -4,21-seco- voachalotine [59 ].
Par RMN, on détermine que la composition de cette fraction est d'environ 50% du dérivé [54 ] et 50% du dérivé [59 ].
Le solde de la fraction basique est constitué par un mélange des 4,21 - secodeshydroxyméthy1voacha1otinés
19 2 0
A et A [55 ] et [56 ] déjà obtenues précédemment
lors de 1'hydrogénolyse de 1 ’ iodométhy1ate de deshydroxy- méthy Ivoachalotine [35 ].
La fraction acide, qui constitue 22% du mélange réaction- nel conduit, après estérification au diazométhane (33] ,
à un mélange de composition identique à celle de la fraction basique. Il s’agissait donc des acides carboxyliques [ 60 ] , [ 61 ] , [ 62 ] et [ 63 ] correspondants.
[ 62 ] H [ 63 ] H
37
.
La fraction neutre (59% du mélange réactionnel]
quant à elle n’a pas été étudiée mais est vraisemblable-, ment constituée de sels d’ammonium quaternaires non
hydrogénolysés .
En conclusion nous constatons donc que dans ce cas, à la réaction normale d ’ hydrogénolyse, s’ajoutent des réactions parasites de rétroaldolisation et d’hydrolyse de la fonction ester.
De plus, nous observons à nouveau la présence dans les produits finaux de dérivés dans lesquels la position de la double liaison résulte d'une isomérisation entre
les positions 19,20 et 20,21.
2.2.4 Hydrogénolyse de 1 ' 1odométhylate d’afflnislne [64].
L ’ hydrogénolyse de 1 ’ iodornéthy1 ate d’affinislne [64 ] fournit avec un rendement de 87% un composé cristallin blanc de point de fusion 172-173°C.
Le spectre de masse de ce dérivé montre une fragmen
tation similaire à celles des composés [54 ], [55 ], [56 ] et [59 ]. La rupture de la liaison s’est donc à nouveau produite.
Le spectre de RMN (CDCl^J 60 MHz] est quant à lui facilement interprétable sur la base de la seule structure [65 ] qui est celle de la A -4,21 - secoaffinisine.2 0
38
.
Qn observe en particulier un signal singulet d’aire 3H situé à 2,38 ppm attribuable au N.-méthyle, un singulet
P
d'aire 3H à 3,60 ppm attribuable au N^-méthyle- un triplet d'aire 3H à 0,88 ppm (J=7 cps} attribué à C.„- H„ et un
10 d
singulet large d'aire 2H situé à 4,89 ppm attribué aux protons liés à •
Aucun autre signal, particulièrement dans la région des protons vinyliques, n'étant observé, on peut conclure que le produit issu de la réaction d'hydrogénolyse est dans ce cas exempt de l’isomère A . Il en résulte que 1 9 contrairement à ce que l’on observe lors des réactions d’hydrogénolyse des iodornéthy1ates de deshydroxyméthy1- voachalotine [ 35 ] ou de voachalotine [2 ] , la transposi
tion de la double liaison C^g vers la position
^20~ ^21 totale.*
Ce résultat nous porte à croire que la nature du substituant porté par le carbone 16 peut influencer le pourcentage de transposition qui accompagne la réaction.
Ceci nous a incité à effectuer une investigation approfondie du mécanisme de la réaction d'hydrogénolyse.
Le but poursuivi est essentiellement de mettre en évidence les facteurs qui déterminent la composition du mélange des deux oléfines dans le produit de cette réaction, ainsi que leur mode d'action.
* Cette structure a été attribuée antérieurement
au produit de la pyrolyse d'Hofmann sur 1’hydroxyméthylate de la dihydroaffinisine.Les constantes physiques montrent
cependant que les produits ne sont pas identiques.
39
.
2.3 MECANISME DE LA REACTION D ’ HYDRÜGENOLYSE.
2.3.1 Introduction.
La réaction d ' hydrogéno1yse catalytique n’est que l'une des transformations pouvant avoir lieu en présence d’un métal de transition et d’hydrogène. En effet, dans des conditions opératoires semblables, on peut encore observer l’hydrogénation, l’isomérisation cis/trans ou de position des doubles liaisons ainsi que l’échange H/D.
Comme le mécanisme de la réaction d’hydrogénation a, contrairement à la réaction d’hydrogénolyse, fait
l’objet de nombreuses études, nous nous étendrons d’abord quelque peu sur ce sujet.
2.3.2 Mécanisme dissociatif.
C’est la découverte en 1934 par FARKAS et FARKAS f 3 de la réaction d’échange H/D de l’éthylène lorsque ce dernier est mis en présence de catalyseurs d’hydrogéna
tion et de deutérium gazeux qui a fait progresser consi
dérablement la connaissance du mécanisme des réactions catalytiques hétérogènes.
Le mécanisme qu’ils proposent est appelé mécanisme dissociatif et est représenté ci-dessous pour la réaction d’échange de l’éthylène.
2* +
2* + CH.
D
CH.,= CH + 1 ---> CH.,= CHD + 2*
2 j * 2
*
en
(2 }
C3)
ou * représente un atome métallique du catalyseur.
40
.
La première étape est la dissociation et l’adsorp- tion (chemis orPtion 1 de l’hydrogène ou du deutérium.
□ ans un second stade, 1 ' éthy lénique est à son tour
chemisorbé dis sociativement avec formation d’une liaison carbone-méta 1 . Finalement, les espèces absorbées
réagissent entre elles et 1 ’ éthylénique deutérié est dés orbé.
Ce mécanisme toutefois ne peut être que difficilement accomodé afin d’expliquer la réaction d’hydrogénation
catalytique.
2.3.3 Mécanisme associatif.
f O Q 1
A la même époque, HORIUTI et PDLANYI proposent un mécanisme pouvant expliquer l’ensemble des phénomènes observés lors de la réaction des oléfines avec l’hydrogène en présence d’un catalyseur métallique (hydrogénation, isomérisation cis-trans, isomérisation de position des doubles liaisons et échange H/D]. C’est le mécanisme
§§Ë9ÇiËÏif représenté ci-dessous:
\ /C
H2 + 2* 2H*
/
+ 2# '<5-#/
/
/ + H* ~C
H/
C— + /
\
*
/ C —
\
w—C\ H
/
C—/
\H
(1 ]
(2 ]
2*(3)
+ 2*C4]
41
.
La première étape est identique à celle du mécanisme dissociatif. Dans le deuxième stade, 1'éthylénique est chemisorbé pour former l’alKène vic-diadsorbé. Ce dernier réagit [étape 33 avec un atome d’hydrogène chemisorbé
et fournit l'état demi-hydrogéné. Celui-ci, par une réaction similaire à la précédente, rend l'alkane désorbé.
La réversibilité de chacune des étapes permet d’expliquer l’ensemble des réactions énumérées ci-dessus. A titre
d’exemple, le schéma ci-après explicite l’isomérisation de position des doubles liaisons.
+ 2. 2 H
\
— c
N/' HI/
\
+ 2,— C w HI
C-
I
*
V C-
-V'
c «HI
c-
w
I
+ H
«
I
L «HI
— + 2.
V'
— c « HI
C- HI
+ 2. . C-
— «
C' HI
H
«
I
L #
C —
\
c— + HI
42
.
2.3.4 Choix du mécanisme.
Le choix ontro le mécanisme associatif et dissoci
atif pour les réaction d’échange, d'isomérisation cis-trans ou de position de la double liaison n’est pas aisé et a fait l’objet d’une longue controverse entre les tenants des deux écoles.
Il semble toutefois acquis que les deux mécanismes coexistent et que l’un ou l’autre sera opératoire suivant
C 39 )
les conditions particulières de la réaction (substrat, solvant, catalyseur, température, pression etc...].
Par exemple, les deux mécanismes pour l’isomérisation cis-trans du 2-butène sont représentés ci-dessous:
a] dissociatif
H
TRANS
43
.
b] as s ociatif
Les travaux de LINSTEAD (36)-concernant l’hydrogé
nation catalytique du cis - octahydrophénanthrène [70 ] en ci s-syn-ci s-perhydrophénanthrène [71 ], constituent
--Il 4. 4.4 4. C33H34)(35 ]
une belle illustration des concepts admis à son époque.
[ 70 ] [ 71 ]
LINSTEAD émet l'hypothèse qu’un effet d’encombrement stérique a lieu lors d’une étape d’adsorption sur le
catalyseur et que l’hydrogène additionné provient de ce
44
.
mêmB support métallique. La figure ci-dessous illustre cette notion.
Le noyau aromatique est adsorbé parallèlement à la surface.de deux façons possibles.Dans l'une,A, qui conduit au dérivé cis - anti-ci s. l'interaction avec le catalyseur au niveau du cycle C est fort importante. Dans l'autre, B, cette interaction est au contraire faible. Cette
dernière forme d'adsorption requiert donc moins d'énergie et la majorité du produit formé sera donc le dérivé
cis-syn-cis.
Enfin, au cours de ces dernières années, SIEGEL et , C43] (44) ( 45) [46] ^ ^ ,
alii ont applique les concepts issus des idées de LINSTEAü et de HGRIUTI et PÜLANIY en introduisant en outre les notions de l'analyse conformationnelle.
C'est ainsi que l'étude de la stéréochimie de l'hydro
génation des 2-3- et 4-alkylcyclohexanones leur permet de conclureque la stéréosélectivité de cette réaction est une conséquence de l'adsorption de la cétone sur le cata
lyseur dans une conformation qui minimise les inter-
A B
45
.
actions non liantes entre la surface et le substrat,
tandis que les substituants en position 2,3 ou 4 prennent une position équatoriale.
2.3.5 Mécanisme de la réaction d’hydrogénolyse.
Ce n'est que depuis environ 1952 que l’étude détail
lée du mécanisme de la réaction d'hydrogénolyse cata
lytique a été entamée.
Il apparaît de prime abord et de toute évidence que ce mécanisme doit faire intervenir des espèces intermé
diaires d'un type semblable à celles mises en évidence lors des autres réactions catalysées par les mêmes métaux de transition.
A- ÎEÊy§y?_de_MIT§yî_§t_l5NNER.
Afin d'obtenir des informations plus détaillées
f4SÀ511 f49à5
sur ce processus, SONNER d'abord, MITSUI
ensuite optent pour une étude de l’influence du catalyseur et du substrat sur le cours stéréoch1 mique de la réaction.
Tous les substrats sont choisis de telle sorte que le centre chiral et le site réactionnel sont confondus.
46
.
En outre, afin d’assister la réaction, l'un des groupes R est un groupement phényle. Le centre réaction
nel est donc du type benzylique.
Le tableau ci-après résume les résultats expérimentaux.
CATALYSEUR SUBSTRAT
NiR Pd
--- ? Pt
-NH^ - inversion rétention
-NHR 99% inv.4 23%rét inversion -
-NR^ inversion inversion -
NRg facétate inversion inversion -
li od ure racémisation racémisation racémis ation
-NRCOR - inversion -
-OH rétention inversion inversion
-ÜR rétention inversion -
-QPh inversion inv. ou rét. -
-DCGR rétention inversion -
-OSÜ^R inversion - -
-SR racémisation - -
-OSOR racémisation - -
Cl racémisation - -
47
.
De ces résultats, il ressort clairement que le cours stéréochimique de la réaction est conditionné par l'affinité du catalyseur pour le groupe partant X.
-dÇ-lüc.QyîIrkîtlJ•
Mc OUILLIN [59] étudie l'effet du groupe partant sur la vitesse d'hydrogénolyse de dérivés de l'acide atrolac- tique [72 ]. Le catalyseur est le palladium.
X I
Ph--- C---CÜOH X = DH, DCOCH^. OCGCF^
I 3 3
CH3
[ 72 ]
Les vitesses mesurées indiquent la séquence suivante:
OH ( OCDCH3 < OCDCF3 . En outre lorsque la réaction est menée en solution fortement acide CHClO^/CH^COOH) la vitesse d'hydrogénolyse du groupement OH devient plus grande que celle de OCOCH^ mais reste inférieure à celle de OCOCF3.
L'auteur infère de ces faits expérimentaux que le
déplacement du groupe partant X' intervient dans le complexe transitoire de l'étape déterminante pour la vitesse de
la réaction.
Par ailleurs, des informations complémentaires sur la nature de ce complexe transitoire sontobtenues par la mesure des vitesses d ’ hydrogénolyse de dérivés cycliques du type ci-dessous:
48
.
Les résultats montrent que la variation de la vitesse avec- la taille du cycle est très proche de celle observée pour la solvolyse et pour l’oxydation des composés cycli
ques apparentés. Elle est de plus inverse de celle montrée par l'hydrogénation catalytique des cyc1oa1kanones corres
pondantes.
Mc QUILLIN conclut de ces observations que le passage vers l’étape transitoire implique une transformation
^sp3—*"sp2 l'étape déterminante pour la vitesse de cette réaction est du type:
Ph- 4—> ^
Ph
C. Mécanisme de MITSUI
Sur la base des résultats décrits plus haut, MITSUI propose pour la réaction d ’ hydrogénolyse le schéma suivant
C58 ]
h Ph X
mécanisme I X
Ph
«I
R. P K 1
Ph4=C ...'R
mécanisme II inversion
R^
/ \ Ph X
« I I*
P h^ : •••■
Ph t
,.-"2
+ IH __*
rétentio
mécanisme III .R1
P h— c:.
I O u W R
«
^ racémiq ue
49
.
Dans l'hypothèsa de cette proposition, la composi
tion du mélange réactionnel, ou la stéréosélectivité, est le résultat d’une compétition entre trois mécanismes.
§[D§_î ■ dans une première étape, le substrat est adsorbé à la surface du catalyseur par l’intermédiaire du groupement phényle. L’espèce intermédiaire subit ensuite une réaction de substitution bimoléculaire SN^ du groupe
ment X par le catalyseur. Il se forme ainsi un complexe tt
benzylique. La dernière étape est la réaction de cette espèce intermédiaire avec un atome d’hydrogène adsorbé à la surface. L’attaque de cet atome a lieu du côté du plan de la double liaison tourné vers le catalyseur. Le produit désorbé à l’issue de cette séquence est celui ayant subi l’inversion de configuration.
Mécanisme_11 : cette fois au cours de la première étape, le substrat s’absorbe sur le catalyseur aussi bien par le groupe phényle que par le groupe partant X.
La réaction de substitution nucléophile subséquente est maintenant du type SN^ et donne lieu à la formation du complexe tv benzylique. On remarque que celui-ci est chemisorbé par la face inverse de celle proposée dans le mécanisme I.
Après réaction avec un atome d’hydrogène provenant de la surface du catalyseur, le produit de la réaction est désorbé.
Ce cheminement réactionnel est donc celui qui donne lieu à la rétention de configuration.
9 § D i 5 (P® _ ^ I î • 1® troisième mécanisme proposé afin d’expliquer les cas de racémisation fait intervenir une première étape d’adsorption du substrat sur le catalyseur
identique à celle postulée dans le deuxième mécanisme.
Ce complexe intermédiaire va cette fois fournir soit le carbocation, soit le radical correspondant.
L'attaque de ce carbocation ou de ce radical, indif
féremment de l’un ou de l’autre côté du plan, par un atome d’hydrogène chemisorbé rend le mélange racémique des hydrogénats.
CgmQétitiyité_des_trois_méçanismes.
La compétitivité des trois mécanismes peut s’établir sur les bases suivantes:
1°) Quand le groupe partant X a une affinité faible pour la catalyseur, les facteurs stéréoélectroniques favorisent le mécanisme I au détriment des mécanismes II et III.
En conséqU en ce, 1 ’ hydrogénolyse a lieu avec inversion de configuration.
2°) Quand le groupe partant a une forte affinité pour le catalyseur, la forte chemis orption de X est
suffisante pour empêoher le mécanisme I d’être opératoire.
Le mécanisme II normalement défavorisé prend alors place avec comme conséquence la rétention de configuration.
3°] Quand, enfin, l’affinité du groupe partant X pour le oatalyseur est très grande, ou quand le catalyseur est empoisonné par une espèce présente dans le milieu réaction nel, la racémisation a lieu et ce à la faveur du troisième mé c a n1 s me.
Çr4549y5_du_mécanisme_de_MITSyi,trayaux_de_GARBISH
GARBISH et alii (60 ]
quant à eux étudient l'hydrogé-
nolyse des 1-X-cls et trans -4-1-buty 1- 1 -phény1cyc1 ohexane [73^] et [73^] en présence de palladium, de platine ou de nickel de Raney.
Ils constatent que lorsque le groupe partant est un groupement hydroxyle et que le catalyseur est soit le palladium, soit le platine, la réaction procède avec stéréoconvergence: que le substrat soit [73 ] ou [ 73^] ,
c t
on obtient toujours les mimes proportions des diastéréo- isomères [74^] et [74^] dans le mélange réactionnel.
H Ph
De plus, l’abondance du produit thermodynamiquement le moins stable [74^] est toujours prépondérante.
La stéréoconvergence est également observée lorsque le groupe partant X est du type phényImercaptan -SPh,
52
.
phény Isulfoxyde -SÜPh ou phényIsuIfinate -SO^Ph et que le catalyseur est soit le palladium, soit le nickel.
Ces données impliquent que, à un moment donné de la réaction il y a établissement d'un équilibre entre deux complexes intermédiaires qui conduisent respecti
vement aux composés [74^] et [74^]. Ces considérations mènent les auteurs à proposer le mécanisme ci-dessous:
Toutefois, ce même groupe de recherche observe que 1 ' hydrogénolyse des dérivés [73 ] et [73.] où le groupe
c t
partant X est un radical acétoxy ou méthoxy conduit aux produits [74^] ou [74^] avec soit inversion, soit rétention de configuration et ce en présence des mêmes catalyseurs que dans les expériences précédentes.
Comme, entre les hydrogénolyses qui donnent lieu à la stéréoconvergence et celles qui se produisent avec inversion ou rétention de configuration, la seule dif
férence est la nature du groupe partant et que ce dernier
53
.
n’intervient pas lors de l’équilibre entre les deux complexes intermédiaires, GARBISH et alii postulent une compétition entre le mécanisme qu’ils proposent et celui émis par HITSUI.
Ir§yËyï_de_0_MURCHy.
Citons enfin, pour terminer, les travaux de ü MURCHU concernant Is mécanisme de 1’hydrogénolyse catalytique
C 6 1 ] des dérivés de la benzylamine
Cet auteur propose un mécanisme semblable à celui de MITSUI, en lui ajoutant une réaction d’équilibre entre deux complexes intermédiaires. Cet équilibre pourrait s’effectuer soit à l’intervention d’un radical, soit au cours d’une étape à la surface du catalyseur.
Le mécanisme proposé est dés lors comme repésenté ci-dessous :
54
.
F. Conclusions.
En conclusion, il est établi que le mécanisme de la réaction d’hydrogénolyse catalytique ainsi que ses conséquences stéréochimiques, varient en fonction du groupement partant ainsi que du catalyseur. De plus dans l’ensemble des transformations pouvant avoir lieu au niveau des molécules chemisorbées il doit exister une réaction d’équilibre entre deux complexes inter
médiaires qui conduisent respectivement aux dérivés
ayant subi l’inversion ou la rétention de configuration.
Toutefois, il n’existe pas actuellement de mécanisme général pouvant expliquer l’ensemble des faits expérimen
taux.
2.3.6 Mécanisme de la réaction d ’ hydrogéno1y se des iodornéthy 1ates de dérivés de la voacha lotin e.
2.3.6.1 Introduction.
Notre étude du mécanisme de la réaction d’hydrogéno- lyse des iodornéthy1ates de dérivés de la voachalotine [ 1 ] a, comme nous l’avons dit, essentiellement pour but de mettre en évidence les facteurs qui déterminent le pour
centage de transposition* de la double liaison qui accom
pagne cette transformation.
* Pour la facilité de la lecture, nous appelons pourcen
tage de transposition, le pourcentage de dérivé transposé A présent dans le mélange issu de la réaction.20
A cet effet, nos efforts se sont essentiellement portés dans trois directions:
1°) Le mode d’action et l'influence de la nature du groupement porté par le carbone 1B sur le pourcentage de transposition.
2°] La détermination des ordres de la réaction par rapport au substrat et à la base.
3°] Le rôle et l’influence des ions hydroxyles présents dans le milieu réactionnel.
2.3.6.2 Influence_de_la_nature_des_grouQements_Qortés_gar l§_9ËE^°[!§-l§-§yE-l?_B9y?Ç?0ϧë§_^§_5r§DË99§5:^i90
de_la_double_liaison.
Comme nous l’avions déjà fait remarquer au paragraphe 2.2.4, la nature des substituants portés par le carbone 16 influence le pourcentage de transposition de la double liaison qui accompagne la réaction d’hydrogéno1 yse.
56
.
Il semble en outre, au vu des résultats acquis jusqu'ici que l’on puisse admettre, comme hypothèse de travail, que la proportion de dérivé transposé croît avec l’augmentation de la polarité du groupement porté par le carbone 16 et dirigé vers le site réactionnel.
Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons
effectué 1 ’ hydrogénolyse des iodométhy1ates de l’acide deshydroxyméthy1Voacha 1ot1nique [75 ] et du 16-B-méthyl- voachalotane [76 ], c’est-à-dire un substrat ayant en C^g un substituant CCODH] plus polaire que le groupement hydroxyméthyle et un substrat ayant un substituant
moins polaire que le groupement méthoxycarb ony 1e.
2.3.6.3 Hydrogénolyse_de_l^iodométhylate_de_l^acide deshydroxymethylyoacha lot 1nigue [75 ] .
a) Préparation de l 'iodométhylate [75 ] .
La préparation de 1 ’iodométhy1ate [75 ]a tout
d’abord été tentée de la manière habituelle, c’est-à-dire en faisant réagir à température ordinaire l’acide
de shydroxyméthy1voacha lotinique [10] en solution dans 1 ’ acétonitri 1 e avec de l’iodure de méthyle en excès.
Dans ces conditions, nous n’avons pas pu isoler l’iodo- méthylate [75 ] souhaité. Seul l’acide [ 10 ] de départ est récupéré.
Nous avons dés lors tourné la difficulté en effectuant l'hydrolyse de 1 ’ iodométhy1ate de deshydroxyméthy1voacha- lotine [35 ]. Afin d’éviter l’isolement fastidieux et aléatoire de 1 ’ iodométhylate [75 ], cette hydrolyse est menée à bien en laissant reposer sept jours une solution de 1’iodométhy late de deshydroxyméthy1voa ch a 1otine dans
le méthanol additionné de potasse. La solution ainsi obtenue
57
.
est soumise telle quelle à la réaction d’hydrogénolyse.
b) Hydrogénolyse de l 'iodométhylate [75 ].
La réaction d ' hydrogénolyse de 1'iodométhy1ate [75 ] fournit un solide blanc. Par analogie de fragmentation en spectrométrie de masse, on attribue la structure [77 ] à ce composé.
Il ne nous est toutefois pas possible, par spectro
métrie de masse d'évaluer le pourcentage de dérivé trans- posé A dans le mélange issu de la réaction.1 9
Ce produit est dés lors estérifié par le diazométhane.
