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Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Demanet, J. C. (1966). Contribution à l'étude du rôle de la thyroïde dans l'hypertension expérimentale.: L'effet antihypertenseur de l'hypothyroïdie chez le
rat (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté de Médecine – Médecine, Bruxelles.
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UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES
clinique médicale et laboratoire de médecine expérimentale
(Professeur P. A. Bastenie) LABORATOIRE DE PATHOLOGIE GÉNÉRALE
(Professeur V. Conard)
CONTRIBUTION À L’ÉTUDE DU RÔLE
DE LA THYROÏDE
DANS
L’HYPERTENSION
EXPÉRIMENTALE
L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR DE
L’HYPOTHYROÏDIE CHEZ
PARJ.C. DEMANET
THESES ANNEXES
1. Il existe une bonne concordance entre les variations du
capital en sodium mesurées en clinique par la méthode des
bilans et par la mesure du sodium échangeable.
2. La riposte tensionnelle à la noradrénaline perfusée varie
chez l’homme avec l’état fonctionnel thyroïdien.
UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLES
clinique médicale et laboratoire de médecine expérimentale (Professeur
P. A.
Bastenie)LABORATOIRE DE PATHOLOGIE GÉNÉRALE (Professeur
V.
Conard)CONTRIBUTION À L’ÉTUDE DU RÔLE
DE LA THYROÏDE
DANS
L’HYPERTENSION
EXPÉRIMENTALE
L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR DE
L’HYPOTHYROÏDIE CHEZ LE RAT
PAR
JC. DEMANET
THÈSE PRÉSENTÉE EN VUE DE L'OBTENTION DU GRADE d’agrégé de l’enseignement supérieur
ÉDITIONS ARSCIA S. A.
60, rue dè l’Étuve - BruxellesTous droits de traduction, d'adaptation et de reproduction par tous procédés, y compris la photographie et les microfilms,
réservés pour tous pays. <Q 1966 by éditions arscia s.a.
D 1966/0227/8
Th m’est un agréable devoir, en présentant ce travail, d’exprimer
toute ma gratitude au Professeur P. A. BASTENIE, dans le
laboratoire et sous la direction duquel cette étude a été conque et
effectuée. Ses encouragements, ses conseils et ses critiques m’ont
été un précieux stimulant.
Mes remerciements vont aussi au Professeur V. CONARD qui
s’est intéressé à cette étude tout au long de sa réalisation et au
Professeur L. MARTIN qui m’a si aimablement conseillé pour
l’analyse statistique des résultats. Je remercie, de plus, les docteurs
J. R. M. FRANCKSON et A. M. ERMANS pour les conseils qu’ils
ont eu maintes fois l’amabilité de me donner.
La réalisation de ce travail doit beaucoup à l’aide dévouée des
techniciens du Laboratoire de Médecine Expérimentale, en particu
lier MM. A. TINANT, J. SEIGNEUR et M. BERTHOUIL. Je
tiens à souligner aussi le soin mis par Mademoiselle S. PROCU
REUR à faire les coupes histologiques et à dessiner les graphiques,
et par Madame TOUSSAINT-JARADIN à dactylographier le
manuscrit et les tableaux.
Mes remerciements vont enfin aux docteurs C. PIRSON et
L. DODION de la société A. Christiaens qui m’ont fourni gracieu
sement les médicaments utilisés dans cette étude et à M. V. GUEL-
TON des Editions ARSCIA pour avoir mis à ma disposition sa
grande expérience de l’édition.
TABLE DES MATIÈRES
Pages
INTRODUCTION
01. But du travail... 15
02. Conceptions actuelles de la physiopathologie de l’hypertension artérielle 16 03. L’hypertension par régénération surrénalienne... 19
04. La tension artérielle dans les affections thyroïdiennes... 21
05. La fonction thyroïdienne dans l’hypertension artérielle... 22
06. Effet de l’hyper- ou de l’hypothyroïdie dans l’hypertension ... 24
07. Mécanismes possibles de l’effet antihypertenseur de l’hypothyroïdie ... 27
CHAPITRE I MÉTHODES EXPÉRIMENTALES 11. Animaux — Boissons et aliments... 35
12. Interventions chirurgicales et traitements médicamenteux chez le rat . . 37
13. Mesure de la tension artérielle... 39
14. Mesure de la sensibilité vasculaire à la noradrénaline... 42
15. Mesure du métabolisme basal... 43
16. Mesure du sodium et du potassium échangeables... 43
17. Épreuve de surcharge hydrosaline avec mesure de la réponse diurétique en position couchée et debout... 46
CHAPITRE II ÉTUDE DE LA TENSION ARTÉRIELLE CHEZ LE RAT 21. Étude de la relation entre le poids et la T.A... 49
22. Valeurs moyennes et distribution des T.A. systoliques et diastoliques de rats normaux... 50
23. Évolution de la T.A. au cours de la vie d’un groupe de 12 rats normaux 53 24. Influence de la narcose sur la T.A... 56
10
TABLE DES MATIERESPages CHAPITRE III
ÉTUDE DE L’HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE PAR RÉGÉNÉRATION SURRÉNALIENNE
31. Les manifestations de l’hypertension par régénération surrénalienne . . 63
31.1 Evolution de la T.A. et fréquence de l’hypertension... 64
31.2 Évolution du poids, de la consommation d’aliments et de NaCl ; métabolisme de base et survie des animaux... 69
31.3 Poids des organes prélevés à l’autopsie... 71
31.4 Lésions rénales parenchymateuses et vasculaires... 73
32. Observations concernant les divers facteurs patbogéniques invoqués dans l’bypertension par régénération surrénalienne... 78
32.1 Rôle de l’âge... 78
32.2 Rôle du NaCl de l’eau de boisson... 79
32.3 Rôle de la réduction de la masse du parenchyme rénal... 82
32.4 Rôle de la régénération surrénalienne... 82
32.5 Comparaison de l’hypertension par régénération surrénalienne à l’hypertension par la DOCA... 83
33. Discussion... 83
CHAPITRE IV INHIBITION DE L’HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE PAR L’HYPOTHYROÏDIE 41. Action de l’hypothyroïdie préalable sur l’apparition de l’hypertension . . 93
41.1 Comparaison de trois méthodes d’induction de l’hypothyroïdie ; méthimazol, propylthiouracil et thyroïdectomie... 93
41.2 Comparaison de trois doses de méthimazol... 95
41.3 Résultats globaux sur l’bypertension du type Skelton et sur l’hyper tension par la DOCA... 100
41.4 Étude comparée de l’effet du méthimazol sur la T.A. du rat normal et du rat « Skelton »... 103
41.5 Modification par l’hypothyroïdie de la consommation d’aliment, de boisson et de sodium...105
41.6 Étude anatomique et microscopique des répercussions de l’bypothy-roïde sur l’hypertension... 105
42. Effet sur l’hypertension de la correction de l’hypothyroïdie induite ... 108
42.1 Effet de l’extrait thyroïdien sur le métabolisme et la croissance des animaux traités ou non par antithyroïdiens...108
42.2 Effet de l’extrait thyroïdien sur la T.A. d’animaux intacts ou d’ani maux «Skelton»...110
42.3 Effet de l’extrait thyroïdien chez le rat « Skelton » traité par méthi mazol ... 113
TABLE DES MATIERES
11
Pages
42.5 Effet de l’extrait thyroïdien sur le poids des organes... 116
43. Action de l’hypothyroïdie induite sur l’hypertension expérimentale installée ... 117
43.1 Administration de méthimazol chez le rat « Skelton » 10 semaines après l’opération... 117
43.2 Administration de méthimazol après le développement d’une hyper tension manifeste... 117
44. Discussion... 119
CHAPITRE V ÉTUDE DES MÉCANISMES DE L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR DE L’HYPOTHYROÏDIE CHEZ LE RAT 51. Modification de la fréquence cardiaque sous l’effet de l’hypothyroïdie . . 125
52. Étude de la sensibilité à la noradrénaline... 126
53. Modifications des concentrations sériques du sodium et du potassium . . 129
54. Étude du sodium et du potassium échangeables... 130
55. Modification de la tolérance au chlorure de sodium sous l’effet de l’hypo thyroïdie ... 132
56. Étude du rôle de la diminution des ingestats...133
56.1 Réduction d’aliment... 133
56.2 Réduction de boisson salée... 135
57. Étude de l’excrétion urinaire d’une surcharge hydrosaline...137
58. Discussion...142
RÉSUMÉ ET CONCLUSIONS ...153
SUMMARY ... 161
01. BUT DU TRAVAIL.
La littérature concernant l’intervention de la thyroïde dans l’hyper
tension humaine et expérimentale peut se résumer de la façon suivante :
1° L’hyperthyroïdie s’accompagne souvent d’une élévation de la
pression artérielle et l’hypothyroïdie tend, surtout lorsqu’elle est
profonde, à faire baisser la tension artérielle.
2° L’hypertension est aggravée par l’hyperthyroïdie et est améliorée
par l’état d’insuffisance thyroïdienne.
3° Ces phénomènes, très nets chez le rat, sont moins marqués chez
l’homme et rarement observés chez le chien. Il existe donc d’impor
tantes différences d’espèce.
4“ Les mécanismes responsables de l’influence de la fonction thyroï
dienne sur la tension artérielle normale ou pathologique ne sont pas
connus. Diverses hypothèses peuvent être avancées, parmi lesquelles
il faut retenir celles qui invoquent des changements du débit car
diaque, des modifications de l’activité surrénale et du métabolisme
du sodium et une interférence avec le système adrénergique.
Le présent travail a été entrepris dans le but de vérifier expérimen
talement l’effet antihypertensif de l’hypothyroïdie induite et de préciser
les mécanismes physiopathologiques qui sont à l’origine de ce phéno
mène. L’hypertension expérimentale du rat paraissait tout indiquée
pour étudier l’effet de l’hypothyroïdie et analyser les différents facteurs
susceptibles de contribuer à la baisse de tension artérielle.
16
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIELa seconde partie du travail étudie l’effet de l’hypothyroïdie provo
quée che
2le rat sur l’hypertension induite par régénération surréna
lienne ou par la DOCA.
Cette hypothyroïdie a été réalisée par différentes méthodes : produits
antithyroïdiens de synthèse à diverses doses et thyroïdectomie ; elle a été
appliquée à des moments différents de l’évolution de l’hypertension.
La troisième partie comporte des expériences destinées à tester
certains des facteurs physiopathologiques considérés comme suscep
tibles d’intervenir dans le mécanisme d’inhibition de l’hypertension
par l’hypothyroïdie : d’abord la sensibilité vasculaire aux catécholamines,
ensuite les modifications de la croissance, de l’absorption d’aliments
et d’eau salée, enfin le rôle possible d’une rétention diminuée de l’ion
sodium par un mécanisme rénal ou surrénal.
02. CONCEPTIONS ACTUELLES
DE LA PHYSIOPATHOLOGIE
DE L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE.
INTRODUCTION
17
La tendance actuelle à admettre une étiologie complexe tenant
compte des progrès des connaissances physiopathologiques est bien
représentée par la « mosaïc theory » proposée par
Page (1960).On sait que la pression artérielle dépend à la fois du débit cardiaque
et de la résistance périphérique (P = D x R). La théorie de Page
suppose l’existence, chez le sujet normal comme chez l’hypertendu,
d’une « mosaïque » de facteurs largement interdépendants les uns des
autres, susceptibles de modifier soit le débit cardiaque, soit la résistance
périphérique, soit l’un et l’autre de ces paramètres. Ces mécanismes
peuvent être groupés en quatre catégories : nerveux, endocriniens,
rénaux et cardiovasculaires. Une perturbation à l’un ou l’autre endroit
de ce système doit entraîner des réactions homéostatiques qui peuvent
aboutir à un réajustement de la T.A. à un niveau supérieur à la normale.
L’aspect neurogénique de l’hypertension auquel l’école russe sous
l’influence de Pavlov attache beaucoup d’importance, comporte entre
autres des facteurs psychiques ou émotifs bien connus des cliniciens.
Ils conduisent par l’intermédiaire d’une hyperactivité du système
nerveux sympathique à une vasoconstriction artériolaire excessive avec
augmentation de la résistance périphérique.
L’aspect endocrinien de l’hypertension comporte outre des facteurs
hypophysaires et thyroïdiens encore mal définis, d’importants facteurs
surrénaliens : d’une part les catécholamines sécrétées par la médullaire,
ayant un effet vasoconstricteur (noradrénaline) augmentant la résistance
périphérique, ou cardioaccélérateur (adrénaline) élevant le débit car
diaque et, d’autre part, les hormones corticosurrénaliennes (aldostérone,
DOCA) agissant surtout par leur effet sur la rétention du sodium. Ce
dernier facteur, la rétention ou la répartition anormale du sodium,
avec ses répercussions sur le métabolisme hydrique, s’est vu attribuer
une importance croissante au cours de ces dernières années. Il pourrait
agir sur la T.A. de diverses façons, soit en augmentant les liquides
extracellulaires et en particulier la masse sanguine, soit en provoquant
par la rétention intracellulaire excessive de sodium et d’eau un œdème
des parois vasculaires, soit encore en modifiant le tonus des fibres
musculaires lisses artériolaires sous l’effet de variations des gradiants
de concentration ionique intra- et extracellulaires.
18
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEpar une angiotensinase circulante a un pouvoir vasoconstricteur très
intense, provoquant, à des doses 5 fois moindres, une hypertension
équivalente à celle de la noradrénaline. La découverte récente de rela
tions étroites entre ce système rénine-angiotensine et l’aldostérone,
la sécrétion de cette hormone étant stimulée par l’angiotensine
(Genestet coll., 1961 ;
Laragh,1962),explique l’existence d’un hyperaldostéro
nisme secondaire à l’ischémie rénale dans l’hypertension maligne et
dans l’hypertension réno-vasculaire.
Enfin, l’aspect cardio-vasculaire de l’hypertension comporte des
facteurs tels que l’augmentation du débit cardiaque, de la viscosité et du
volume sanguin, qui souvent d’ailleurs ne sont que la conséquence
de facteurs des autres catégories.
Cette théorie qui rend compte de l’intrication des divers facteurs
intervenant dans l’hypertension essentielle reste valable pour toutes
les formes d’hypertension où l’un des facteurs apparaît comme prédo
minant : l’hypertension du phéochromocytome due à une sécrétion
excessive de catécholamines, celles du syndrome de Conn où une tumeur
corticosurrénale produit un excès d’aldostérone, certaines hypertensions
rénales et l’hypertension maligne où le rein secrète trop de rénine
(Helmer,1964), l’hypertension rénoprive humaine étroitement liée
à l’excès de sodium et d’eau
(Kolffet coll., 1964), l’hypertension systo
lique de l’hyperthyroïdie expliquée par un débit cardiaque accru
(Lequime,1937).
INTRODUCTION
19
L’hypertension par régénération surrénalienne obtenue chez le rat
par
Skelton(1955) se rapproche de l’hypertension par la DOCA.
Comme cette forme d’hypertension expérimentale a été largement
utilisée dans ce travail, il convient de la décrire de façon précise et de
passer en revue les observations d’autres auteurs concernant tout parti
culièrement les mécanismes pathogéniques invoqués.
03. L’HYPERTENSION
PAR RÉGÉNÉRATION SURRÉNALI
éNN
éSkelton découvre en 1955 que des rats femelles immatures
àqui il a
enlevé un rein, une surrénale et énucléé l’autre (ne laissant en place
que la capsule surrénale vidée de son contenu) et qui reçoivent comme
boisson une solution de NaCl
à10 g/L, développent en quelques
semaines une hypertension importante. Celle-ci s’accompagne de lésions
vasculaires d’hyalinose et de nécrose au niveau des reins, de la rate et du
myocarde, lésions comparables
àcelles observées dans l’hypertension
par la DOCA
(Skelton,1956a). La surrénale énucléée de ces animaux
se régénère rapidement et en un mois atteint ou dépasse le volume d’une
surrénale normale. Son aspect extérieur est nodulaire et l’examen
histologique montre une prolifération de cordons de cellules corticales
où l’on retrouve la différenciation en glomérulée, fasciculée et réticulée,
mais où toute trace de glande médullaire a disparu
(Skelton,1959a).
Le développement d’hypertension par régénération surrénalienne
chez le rat préparé par uninéphrectomie et boisson salée a été confirmé
depuis par de nombreux auteurs (tableau 03). Pour beaucoup d’entre
eux cependant, elle a une évolution plus bénigne et détermine des lésions
vasculaires moins fréquentes que l’hypertension par la DOCA.
La néphrectomie unilatérale associée chez le rat
àl’administration
de solution salée
à10 g/L entraîne une élévation tensionnelle
(Koletsky,1959 et 1961a) mais celle-ci est plus progressive et n’atteint pas des
chiffres d’hypertension élevée. Ce fait apparaît clairement dans les travaux
de plusieurs auteurs où des animaux préparés de cette façon servent de
témoins
àl’hypertension par régénération surrénalienne (tableau 03).
20
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIETABLEAU 03
T.A. systolique dans l’hypertension par régénération surrénalienne. Comparaison des valeurs moyennes (en mm de Hg) observées par différents auteurs
et des valeurs des rats témoins correspondants.
T.A. syst. T.A. syst. T.A. syst.
Auteurs rats rats rats
uni-« Skelton » normaux phrec. + sel
Skelton (1955)... 217 151
Chart et coll. (1957) .... 195 — 140 Masson et coll. (1957) . . . 191 — — Chappel et coll. (1958a) . . 160 135 — Grollman (1958)... 156 114 120 Skelton (1959c)... 180 — 125 Sturtevant (1959)... 170 — — Masson (1960)... 190 — 139 Geer et coll. (1961) .... 203 — 140 Brownell et coll. (1963) . . 171 — 155 Rapp (1964b)... 167 — 138 Dabi et coll. (1965) . . .| 130* 215** 111* 125** —
* Souche de rat résistante,
** Souche de rat sensible à l’hypertension expérimentale.
l’hypertension
(Skelton,1958 ;
Chappelet coll., 1958a). De nombreuses
recherches ont été entreprises dans le but de préciser le mécanisme par
lequel la surrénale en régénération est capable d’induire l’hypertension :
elles sont manifestement stimulées par l’espoir d’élucider le problème
tant débattu
(Bastenieet coll., 1959) des relations de la surrénale et de
l’hypertension artérielle essentielle.
INTRODUCTION
21
Sheppard
et coll., 1964). Après 30 jours environ, la surrénale régénérée
a récupéré une capacité sécrétoire voisine de la normale
(Macchiet
Wynan,1960 et 1963
;Giroud,1958). Pour
Skeltonet
Hyde(1961)
cependant, la glande régénérée, même 3 mois après l’énucléation, ne
secrète pas autant de corticostérone en réponse à une aggression que la
glande normale.
Une autre hypothèse invoque une sensibilisation éventuelle du sys
tème vasculaire, secondaire à l’insuffisance surrénale transitoire ; cette
hypersensibilité entraînerait alors une élévation excessive de la T.A.
en réponse aux hormones sécrétées par la glande en régénération. Les
expériences réalisées par
Chappelet coll. (1959) et par
Skelton(1959b,
1960) n’ont cependant pas montré d’élévation tensionnelle accrue après
l’administration d’aldostérone et de corticostérone chez des rats surré-
nalectomisés ou porteurs d’une surrénale en régénération.
La possibilité d’une modification qualitative de la synthèse des sté
roïdes par le tissu surrénalien régénéré, proposée par
Laplanteet coll.
(1959), par
Masson(1960) et par
Brownellet coll. (1963), est infirmée
par une étude récente de
Rapp(1965).
Grollman (1958), de même que Masson et Corcoran (1958b), pensent que l’hypertension consécutive à la régénération surrénale pourrait être la conséquence d’une riposte, rénale peut-être, à l’insuffi sance surrénale transitoire, plutôt que le témoin direct d’une anomalie de la sécrétion de la surrénale.
En conclusion, la surrénale intervient certainement dans le déclen
chement de l’hypertension expérimentale de Skelton, par un mécanisme
qui reste cependant imprécisé, mais qui ne correspond pas à une surcharge
massive et non physiologique de stéroïdes comme dans l’hypertension
par la DOCA.
04. LA TENSION ARTÉRIELLE
DANS LES AFFECTIONS THYROÏDIENNES
22
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEsujets hyperthyroïdiens ont souvent une tension artérielle systolique
supérieure à 150 mm de Hg, que cette tension est sujette à l’importantes
variations et qu’après traitement de l’hyperthyroïdie elle se normalise
en général.
La valeur de la T.A. dans l’hypothroïdie est moins bien définie. Des
études anciennes soulignent la fréquence de l’hypertension dans le
myxœdème
(Fishberg,1924 ;
Thompsonet coll., 1931,
Lermanet colL,
1933). Ces derniers auteurs relèvent parmi 27 cas de myxœdème dont
la T.A. est en moyenne 144/98, 14 patients qu’ils considèrent comme
hypertendus. De même
Attarian(1963) rapporte 24 cas d’hypertension
parmi 92 hypothyroïdiens, mais cette série comporte aussi 12 % d’hypo
tendus. Passant tout récemment en revue 400 cas de myxœdème,
Watanakunakornet coll. (1965) notent 18 % d’hypertendus, mais ne
considèrent pas ce pourcentage comme significativement élevé, parce
que la majorité des patients ont plus de 40 ans. Les myxœdémateux
étudiés en détail au point de vue hémodynamique par
Scheinberget
coll. (1950) et
Graettingeret coll. (1958) ont des T.A. normales.
L’association d’hypertension et d’hypothyroïdie semble avant tout
liée au fait que le myxœdème touche souvent des sujets âgés, principale
ment les femmes après la ménopause.
Il est habituel d’ailleurs que la T.A. s’abaisse en dessous des valeurs
normales lorsque le myxœdème est très marqué, et surtout dans le
syndrome de coma myxœdémateux.
(Catzet
Russell,1961 ;
Forester,1963 ;
Leon-Sotomayoret
Bowers,1964, p. 4).
Chez l’animal aussi, les modifications de la fonction thyroïdienne
induites expérimentalement ont une répercussion sur la T.A. : la thy
roxine
àfortes doses provoque de l’hypertension chez le rat
(Selye,1951) et un traitement antithyroïdien fait baisser la T.A. du rat normal
(Fregly,1958 ;
Freglyet
Hood,1959 ;
Wurtmanet coll., 1963).
05. LA FONCTION THYROÏDIENNE
DANS L’HYPERTENSION ARTÉRIELLE.
Entre 1920 et 1940 l’attention de plusieurs auteurs avait été attirée
par une augmentation du métabolisme basal (M.B.) dans un certain
nombre de cas d’hypertension artérielle
(Boothlyet
Sandiford,1922 ;
Mannaberg,1924 ;
Boaset
Shapiro,1926 ;
Weisset
Ellis,1930).
litté-INTRODUCTION
23
rature effectuée par
Mountainet coll. (1943) montre que les avis des
auteurs sont loin d’être unanimes sur la fréquence de l’accroissement du
métabolisme dans l’hypertension. Chez 827 patients hypertendus
classés d’après les anomalies du fond d’œil, selon les critères de Wagener
et Keith, ces auteurs trouvent pour les quatre stades des valeurs moyen
nes du M.B. respectivement de -|- 3 %, -j- 3,5 %, -f 5 % et -f- 11 %,
mais ils ne constatent pas de corrélation entre M.B. et tension artérielle
pour l’ensemble des cas. Des observations semblables sont rapportées
par
Rosenkr.antzet
Marshall(1947).
En 1955 une étude au moyen d’iode radioactif, effectuée par
Fateeva,montre une captation thyroïdienne élevée dans 60 % des cas d’hyper
tension bénigne. Dans les stades avancés chez des sujets plus âgés, cette
captation est par contre abaissée dans plus de la moitié des cas. Ces
constatations sont
àmettre en rapport avec les observations histologiques
de
Bastenie(1936). D’après cet auteur les thyroïdes prélevées
àl’autop
sie ont un aspect colloïde homogène, signe d’activité faible dans l’hyper
tension rénale (29 cas), contrastant avec des images d’hyperactivité
observées chez 84 hypertendus essentiels.
L’augmentation du M.B. et l’existence de signes cliniques rappelant
l’hyperthyroïdie dans le phéochromocytome est bien connue
(Raabset
SwiTHvviCK,1949 ;
Kvaleet coll., 1957 ;
De Graeffet
Horak,1964 ;
Tcherdakoffet coll., 1965). Ces faits sont discutés par
Futter-WEiT et coll. (1962). L’élévation du taux de noradrénaline et surtout
d’adrénaline circulante dans le phéochromocytome entraîne de la
tachycardie, une augmentation de la consommation d’oxygène et une
élévation de la tension artérielle. La synergie catécholamines-hormone
thyroïdienne explique une partie des symptômes de l’hyperthyroïdie
et l’effet bénéfique dans cette affection de drogues hypotensives et
sympathoplégiques comme la réserpine et la guanéthidine.
(Canaryet
coll., 1957 ;
Gaffneyet coll., 1961 ;
Waldsteinet coll., 1964).
24
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIE06. EFFET DE L’HYPER- OU DE L’HYPOTHYROÏDIE
DANS L’HYPERTENSION.
06.1. Effet de l’hypothyroïdie induite sur l’évolution
de l’hypertension humaine.
Bien que l’on ait souvent observé des signes d’hyperthyroïdie ou du
moins une augmentation du M.B. dans l’hypertension essentielle et que
l’hyperthyroïdie s’accompagne régulièrement d’une légère élévation de
tension artérielle, il n’y a pas, dans la littérature, d’étude centrée sur
l’aggravation possible de l’hypertension humaine par une hyperthy
roïdie concomitante. Par contre des essais de traitement de l’hyper
tension par thyroïdectomie ou par des drogues antithyroïdiennes
ont été effectués à plusieurs reprises comme en témoignent diverses
publications, analysées ci-dessous.
Hurxthal
(1931) rapporte 14 cas d’hypertension accompagnée de
signes d’hyperthyroïdie pour lesquels une thyroïdectomie fut faite.
A la suite de cette opération, l’auteur observe une chute modérée de
tension artérielle, qui ne dépasse cependant pas en moyenne la baisse
consécutive à la thyroïdectomie chez des sujets sans hypertension
importante.
Bisgard(1939), dans des cas analogues, distingue deux
types de réponses à la thyroïdectomie : les patients chez qui l’hyper
tension persiste après l’opération, qu’il considère alors comme des asso
ciations fortuites hypertension-thyrotoxicose, et les patients chez qui
l’ablation de la thyroïde corrige l’hypertension.
Bisgardpense que chez
ces derniers sujets, l’hyperthyroïdie était responsable de l’hypertension
qu’il attribue à une augmentation du débit cardiaque dans un système
vasculaire rendu inélastique par une sclérose vasculaire importante.
En 1940
Kountzet
Hempelmannrapportent trois observations d’hyper
tensions graves ou malignes chez qui une thyroïdectomie fut pratiquée
en raison de signes cliniques d’hyperthyroïdie associés. Après cette
opération les trois patients devenus nettement myxœdémateux restèrent
cependant hypertendus, la tension ne s’abaissant que très légèrement.
Dans un cas néanmoins, le fond d’œil qui était très altéré s’améhore
de façon évidente, les hémorragies disparaissant totalement. Ces trois
patients décédèrent brusquement 5 mois, 6 mois et 3 ans après la thy
roïdectomie par suite de ruptures aortiques vérifiées à l’autopsie.
INTRODUCTION
25
chez un nombre appréciable de sujets hypertendus traités par du thio-
cyanate de sodium. Or l’efFet antithyroïdien de ce produit a été reconnu
par la suite
(Mitchellet
O’Rourke,1960).
Wildberger(1946) traite
14 cas d’hypertension par du méthylthiouracil et observe dans 5 cas un
abaissement temporaire.
Pudduet
Guidotti(1949) traitent aussi 14
hypertendus par cet antithyroidien et notent une amélioration subjec
tive chez 11 de ces patients. La T.A. systolique et diastolique s’abaisse
nettement dans 5 cas, l’arrêt du traitement entraînant après quelques
semaines une récidive des signes cliniques. En 1951
Page,dans une mise
au point concernant les possibilités de traitement de l’hypertension es
sentielle et maligne, signale avoir obtenu quelques résultats favorables
avec le propylthiouracil chez des patients anxieux et difficiles où toute
autre thérapeutique disponible à l’époque avait échoué.
L’introduction successive depuis 1950 de nombreux hypotenseurs
actifs dans le traitement de l’hypertension a suspendu ces essais de
thérapeutique antithyroïdienne. Néanmoins en 1961, Perera rapporte
quatre observations d’hypertension maligne avec fond d’œil très altéré
(stade IV : hémorragies, exsudats et œdème papillaire) et sans signe
d’endocrinopathie, où fut instauré un traitement au méthimazol sans
aucune autre médication dans 2 cas et avec arrêt progressif des hypo
tenseurs dans les 2 autres cas. Ces 4 cas évoluèrent de façon très parti
culière : sans qu’il n’y ait de chute notable de tension, Perera observe
une rétrocession spectaculaire des lésions rétiniennes pendant des
périodes de un à deux ans. Que cette amélioration soit bien liée à l’hypo
thyroïdie induite paraît confirmé par la réapparition transitoire d’œdème
de la papille pendant un arrêt de la thérapeutique chez un de ces patients.
06.2. Effet de l’hyper- et de l’hypothyroïdie sur l’hypertension
expérimentale du chien et du rat.
26
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEhypertendus par encapsulation rénale ou par section de nerfs hypoten
seurs : Mc
CuBBiNet
Pageutilisent l’iode radioactif pour détruire la
thyroïde et l’argument d’une thyroïdectomie incomplète est moins
probable.
Wakerlinet coll. (1957) cependant, observent une diminu
tion de T.A. chez 11 chiens hypertendus sur 17 traités par du thiouracil
et un régime riche en cholestérol.
L’étude de l’effet de l’hyperthyroïdie et de l’hypothyroïdie induites
sur l’hypertension expérimentale du rat a été abordée plus souvent
dans les publications des douze dernières années. L’administration de
thyroxine aggrave l’hypertension expérimentale induite par la DOCA
(Greenet coll., 1952 ;
Massonet coll., 1957) aux doses de 250 à 500 gg
par rat et par jour. Il en est de même pour l’hypertension obtenue par
ligature en huit d’un rein et ablation de l’autre rein
(Braun-Menendez,1954) et pour l’hypertension par régénération surrénalienne de Skelton
(Massonet coll., 1957). En 1962,
Dahlet coll. montrent que l’hyper
tension par le sel est, elle aussi, potentialisée par la triiodothyronine, ce
qui n’est pas très éloigné de l’observation de
Selye(1951) qui provoque
de l’hypertension par administration de thyroxine à des rats préparés
par néphrectomie unilatérale et administration de boisson salée.
Inversement, l’inhibition de l’hypertension par l’administration
d’antithyroïdiens ou par la thyroïdectomie a été observée également
pour plusieurs formes d’hypertensions expérimentales. La thyroïdec
tomie et le thiouracil provoquent une chute de T.A. progressive mais
définitive chez le rat hypertendu rénal
(Braun-Menendez,1954).
L’étude de l’effet inhibiteur des antithyroïdiens sur cette forme d’hyper
tension a été largement reprise par Fregly et son groupe qui l’ont obtenu
avec le propylthiouracil
(Fregly,1958 ;
Freglyet
Hood,1959), la
thyroïdectomie chirurgicale
(Freglyet coll., 1960a), le thiouracil et le
méthimazol
(Freglyet
Cook,1960) ou la destruction de la thyroïde
par l’iode 131
(Freglyet coll., 1960b). L’effet sur l’hypertension déjà
installée est moins net que l’inhibition du développement de l’hyper
tension par un traitement antithyroïdien précoce ; l’administration de
thyroxine ou l’arrêt de la médication antithyroïdienne fait réapparaître
l’hypertension
(Freglyet
Cook,1960).
INTRODUCTION
27
à la
DOCA
traité par propylthiouracil ou thyroïdectomisé. Fregly (1959) a montré aussi que l’hypertension par le sel était inhibée par le propylthiouracil et Chappel et coll. (1958b) ont observé une chute deT.A.
avec ce même antithyroïdien chez le rat hypertendu par régéné ration surrénale.Il apparaît donc nettement que, chez le rat du moins, l’hypertension
expérimentale est fortement influencée par l’état fonctionnel thyroïdien.
Le mécanisme de ces relations n’est pas élucidé.
Braun-Menendez(1954) pense que la production de rénotrophine, une substance hypo
thétique, serait stimulée par la thyroxine et inhibée par l’hypothyroïdie.
Cette conception se base sur l’observation fréquemment décrite d’une
augmentation de volume du rein sous l’effet de la thyroxine
(Selyeet
coll., 1945 ;
Braun-Menendez,1954 ;
Selyeet Bois, 1956 ;
Massonet coll., 1957).
Chappelet coll. (1958) attribuent la prévention par le
propylthiouracil de l’hypertension par régénération surrénale à un effet
d’inhibition de la surrénale par cette drogue, la glande régénérée
étant en effet de taille moindre chez les animaux traités par l’antithyroï-
dien.
Freglyet
Hood(1959) rejettent l’hypothèse d’une insuffisance
surrénale et suggèrent deux autres explications : 1° la possibilité
d’une diminution du débit cardiaque et 2° l’interférence avec le mé
tabolisme du sodium.
Cette seconde hypothèse est reprise dans une étude plus récente
(Fregly,1962 ;
Freglyet coll., 1962) qui ne permet cependant pas de
conclusion définitive.
07.
MÉCANISMES POSSIBLES
DE L’EFFET ANTIHYPERTENSEUR
DE L’HYPOTHYROÏDIE.
En raison du grand nombre de facteurs intervenant dans la régu
lation de la tension artérielle, il convient d’envisager successivement
plusieurs niveaux d’interférence possible de la fonction thyroïdienne
dans les mécanismes physiopathologiques complexes aboutissant à
l’hypertension.
07.1.
28
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIE(Robinson,
1926 ;
Lequime,1937 et 1940) est habituellement invoquée
pour expliquer
(Bisgard,1939) l’hypertension systolique relative,
fréquemment observée dans l’hyperthyroïdie chez l’homme. Dans
l’hypothyroïdie, le débit cardiaque est diminué chez l’homme et chez le
chien
(Lequime,1940 ;
Scheinberget coll., 1950 ;
Graettingeret
coll., 1958). Chez le rat hypothyroïdien, le pouls bat plus lentement
(Leblondet
Hoff,1944 ;
Wurfmanet coll., 1963 ;
Benforadoet
WiGGiNS,1965) suggérant aussi une réduction du débit cardiaque.
Une réduction de la masse sanguine sous l’effet de l’hypothyroïdie
pourrait aussi intervenir dans le mécanisme de l’hypotension. Chez
l’homme, l’hypothyroïdie entraîne une réduction modérée du volume
sanguin
(Gibsonet
Harris,1939) ; par contre, chez le chien, celle-ci
n’est pas observée par
Haxhe(1963). De telles mesures n’ont guère
été faites chez le rat hypothyroïdien.
07.2.
INTRODUCTION
29
Dans le myxœdème humain, peu d’études ont été faites.
Rinsemanet coll. (1935) comme
Eppingeret
Levine(1934) observent une dimi
nution de la réponse à l’adrénaline après thyroïdectomie pour angor.
ScHNECKLOTHet coll. (1953) trouvent la riposte tensionnelle à l’injec
tion de noradrénaline diminuée après traitement antithyroïdien de quatre
insuffisants cardiaques. Dans une étude récente,
Leaket
Lew(1963)
n’obtiennent d’augmentation de la réponse cardiaque à l’adrénaline
che
2des myxœdémateux que lorsque le traitement les rend franchement
hyperthyroïdiens.
Le mécanisme par lequel les hormones thyroïdiennes modifient
les réponses cardio-vasculaires aux catécholamines paraît lié à une
modification du processus d’inactivation rapide des catécholamines
circulantes, processus qui comporte leur captation et leur fixation au
niveau des terminaisons sympathiques périphériques. Une autre expli
cation cependant invoque des modifications, provoquées par les hor
mones thyroïdiennes, de l’activité d’enxymes comme la mono-amine-
oxydase et la catéchol-o-methyl-transferase, intervenant dans le cata
bolisme des catécholamines après leur fixation
(Wurtmanet coll., 1963 ;
Harrison,1964).
D’autre part, un ensemble considérable de travaux indiquent que
diverses formes d’hypertensions humaines ou expérimentales s’accom
pagnent d’une hypersensibilité aux catécholamines (entre autres :
Goldenberget coll., 1948 ;
Mendlowitzet
Naftchi,1958, dans
l’hypertension humaine ;
Olsenet coll., 1950 ;
Sturtevant,1956 ;
Mc
Queen,1956 ;
Gordonet
Nogueira,1961, dans l’hypertension
expérimentale du rat ;
Pageet
Taylor,1949, chez le chien ;
Capon,1964, chez le lapin). L’investigation de la sensibihté à la noradrénaline
d’animaux hypertendus et traités par antithyroïdiens paraît donc sus
ceptible de contribuer à la compréhension du mécanisme de l’effet
hypotenseur de l’hypothyroïdie.
07.3.
30
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEpar la découverte, ces dernières années, du mécanisme de stimulation
de la sécrétion d’aldostérone par le système rénine-angiotensine
(Genestet colL, 1961 ;
Laragh,1962).
On sait d’autre part depuis longtemps que l’état fonctionnel thyroï
dien a une influence très nette sur le volume des surrénales chez le rat
(Leblondet
Hoff, 1944 ; Freedmanet
Gordon, 1950 ; Pekkarinenet colL,
1951).L’administration de thyroxine entraîne une augmenta
tion du poids des surrénales, alors que l’hypothyroïdie s’accompagne
d’une réduction de ces glandes. Ces constatations ont attiré l’attention
sur la possibilité de modifications parallèles du fonctionnement corti-
cosurrénalien. Ainsi dans le coma myxœdémateux, une insuffisance
surrénale secondaire est pour
Perraultet coll.
(1956),de même que
pour
Meanset coll.
(1963),la cause apparente de l’hypotension et du
choc, mais cet avis n’est pas partagé par
Forester (1963)qui, sur
77cas,
ne relève des signes nets d’hypocorticisme que chez deux patients.
L’étude expérimentale du fonctionnement surrénalien dans l’hypo
thyroïdie a fait l’objet de nombreux travaux.
Gabriloveet
Soffer(1950), étudiant la déplétion en acide ascorbique des glandes surrénales
produite par l’ACTFI et l’adrénaline, concluaient que la riposte surré
nalienne était peu modifiée par l’hypothyroïdie. De l’étude de Mc
Carthyet coll. (1959) il résulte que l’hypothyroïdie, induite chez le rat par divers
goitrigènes, n’entraîne en général que peu de modifications de la con
centration plasmatique en stéroïdes.
INTRODUCTION
31
On peut donc admettre que dans l’hypothyroïdie l’utilisation péri
phérique réduite des corticostéroïdes permet le maintien d’une stéroï-
démie normale simultanément à une production réduite, correspondant
à la diminution de volume de la glande. Ce dernier phénomène, consé
quence du mécanisme de feed-back hypophysaire physiologique en
réponse à la réduction de l’utilisation des hormones, n’altère pas véri
tablement la capacité réactionnelle de la surrénale. De ce qui précède
il paraît logique de déduire que dans le mécanisme de l’effet antihyper
tensif de l’hypothyroïdie, l’inhibition de la surrénale ne doit pas jouer
un rôle primordial.
07.4.
Des modifications du métabolisme électrolytique jouent un rôle
probablement important dans la pathogénie de l’hypertension artérielle.
Il est bien démontré que l’hypertension est améliorée par une réduction
des apports en sodium (revue dans
Grollman,1960), ou par l’adminis
tration de salidiurétiques
(Freiset colL, 1958). Chez l’homme, l’hyper
tension grave s’accompagne d’un excès de sécrétion d’aldostérone
(Laraghet coll., 1960), hormone de la rétention sodée. La fréquence
de l’hypertension est liée, dans les populations étudiées par
Dahl(1960) à la richesse du régime en sodium. Chez l’animal, le rat en parti
culier, beaucoup de formes d’hypertensions expérimentales dépendent
de l’apport d’un excès de sel, potentialisé ou non par des hormones
minéralocorticoïdes. L’hypertension rénale elle-même est suspecte de
comporter un trouble du métabolisme hydrominéral depuis la démons
tration de l’effet stimulant du système rénine-angiotensine sur la sécré
tion d’aldostérone
(Genestet coll., 1961 ;
Laragh,1962).
32
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEcalibre vasculaire serait précisément due à un œdème des parois artério-
laires par hyperhydratation intracellulaire, conséquence de la pénétration
anormale de sodium dans les cellules
(Tobianet
Binion,1952).
Pour d’autres la concentration anormalement élevée de sodium
intracellulaire, en modifiant les gradiants ioniques de part et d’autre
des membranes cellulaires, augmente la contractilité des fibres mus
culaires lisses et leur réactivité aux substances pressives circulantes
(Raab,1959 ;
Friedmanet coll., 1959 ;
Friedmanet
Friedman,1961).
Bien que l’existence même d’une augmentation intracellulaire du sodium
ne soit pas définitivement démontrée
(Freis,1960 ;
Cier,1961), la
plupart des auteurs s’accordent actuellement à reconnaître un rôle
essentiel à l’ion sodium dans la pathogénie de l’hypertension artérielle.
On sait par ailleurs depuis longtemps que l’hypothyroïdie s’accom
pagne de modifications du métabolisme hydrominéral, aboutissant
che
2l’homme à une rétention excessive de sodium et d’eau dans le
tissu myxœdémateux. Ce phénomène a été observé aussi chez le chien
par
Haxhe(1963). Par contre, chez le rat hypothyroïdien, il semble
exister une perte urinaire accrue d’eau et de sodium
(Stephanet coll.,
1959 ;
Freglyet coll., 1962).
CHAPITRE I
11. ANIMAUX
BOISSONS ET ALIMENTS.
11.1
Les animaux utilisés sont des rats femelles albinos élevés au Labora
toire de Médecine Expérimentale et appartenant à une souche entre
tenue depuis plus de 10 ans au moment où les premières expériences
ont commencé. Près de 600 rats ont servi à ces expériences et ont été
fournis par cet élevage entre 1959 et 1964.
11.2
La sélection des animaux au début de chaque expérience s’est faite
selon le critère du poids : pour toutes les séries expérimentales sauf deux,
le poids des animaux au départ était compris entre 100 et 160 g, ce qui
correspond dans notre élevage (fig. 11) à un âge compris entre 6 et
10 semaines. Les marquages sont faits par section de un ou plusieurs
doigts permettant la numérotation individuelle des rats.
11.3
Les animaux sont maintenus dans une chambre bien éclairée par la
lumière du jour, à température comprise entre 21° et 24°C. Ils sont
placés en groupes de 3 à 6 animaux par cages métalliques 50 x 40 x
15 cm. Certains animaux ont été isolés dans des cages plus petites, de
façon à pouvoir limiter leur consommation de boisson et d’aliment.
Chaque animal est pesé chaque semaine pendant toute la durée de
l’expérience à laquelle il appartient.
11.4
36
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEPoids/g
0
5
8 10
15
20
25
30
35 38
Temps en semaines
MÉTHODES
37
11.5
L’aliment utilisé est un composé en gros granules fabriqué par la
firme Protector et dont la composition est la suivante par 100 g de poids
sec : protéines : 15 g ; graisses : 5 g ; hydrates de carbone assimilables :
28 g ; sodium (moyenne de 3 dosages) : 26 mEq ; potassium (moyenne
de 3 dosages) : 19,6 mEq. Dans certaines expériences, cet aliment est
additionné de propylthiouracil (150 mg par 100 g) ou de poudre de
thyroïde (15 mg par 100 g).
12. INTERVENTIONS CHIRURGICALES
ET TRAITEMENTS
MÉDICAMENTEUX CHEZ LE RAT.
12.1. Narcoses :
Elles sont faites au pentobarbital sodique (Nembutal vétérinaire
Abbott) injecté par voie intrapéritonéale à la dose de 2,5 à 5 mg par
animal.
12.2. Néphrectomie :
Incision longitudinale médiane dorsale de la peau qui est écartée ;
incision des muscles des lombes et extériorisation du rein gauche ; décap
sulation en écartant la surrénale et ablation du rein après ligature du
hile au fil de lin ; fermeture des masses lombaires (lin) et de la peau
(nylon).
12.3. Surrénalectomie :
Même voie d’abord que pour la néphrectomie et ablation de la
surrénale sans ligature du pédicule.
12.4. Enucléation surrénalienne :
38
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIE12.5. Thyroïdectomie :
La technique s’inspire de celle décrite par
Poumeau-Delille(1953).
Incision médiane sur la face antérieure du cou, de la peau qui est écar
tée. Les glandes salivaires sont décollées et les muscles prétrachéaux
incisés sur la ligne médiane jusqu’au sternum, puis écartés à l’aide de
fils passés au travers des masses musculaires. En utilisant une loupe
binoculaire, la thyroïde est alors soigneusement décollée de la trachée
avec des aiguilles montées d’ouate et de fines pinces, en commençant
par le lobe intermédiaire puis chacun des lobes latéraux.
Pour éviter l’hémorragie des artères thyroïdiennes, les lobes décollés
par le bas sont séparés des pédicules vasculaires supérieurs par ther
mocautérisation. Malgré les précautions utilisées, un tiers des animaux
environ meurt dans les heures suivant l’opération par spasme laryngé,
dû à l’irritation quasi inévitable des nerfs récurrents adhérents aux lobes
thyroïdiens.
12.6. Méthode d’induction de l’hypertension par la DOCA.
Des rats femelles pesant 100 à 160 g sont uninéphrectomisés puis
reçoivent comme boisson une solution de NaCl à 12,5 g par litre. Pen
dant 3 semaines ils reçoivent une injection IM par semaine de 12,5 mg
de microcristaux d’acétate de désoxycorticostérone (Percortène Ciba).
12.7. Hypertension par régénération surrénalienne :
Cette méthode est celle décrite par
Skelton (1955).Elle comporte
en un seul temps opératoire, une surrénalectomie et une néphrectomie
à gauche et une énucléation surrénalienne à droite. Les animaux reçoi
vent ensuite comme boisson une solution de NaCl
(10, 12,5ou
15g
par litre).
12.8. Méthodes d’induction de l’hypothyroïde :
MÉTHODES
39
13. MESURE DE LA TENSION ARTÉRIELLE (T.A.).
La méthode utilisée pour la détermination de la tension artérielle
chez le rat est celle de
Chevillardet coll. (1954). En raison des critiques
formulées par divers auteurs concernant les techniques de mesure
indirecte non sanglante de la T.A. chez cet animal, il a paru utile de
décrire en détail la méthode employée dans ce travail et d’en discuter
la valeur.
L’appareil utilisé comporte un oscillomètre très sensible, enregis
trant l’amplitude relative des oscillations artérielles de la queue du rat et,
simultanément sur la même bande de papier, la pression de l’air dans
la manchette pneumatique placée autour de la racine de la queue de
l’animal. Cette manchette est gonflée progressivement et à vitesse
réglable par l’air d’une bonbonne. La pression croissante dans la man
chette fait monter une colonne de mercure graduée et, d’autre part,
déplace un stylet inscripteur de pression. L’amplitude variable des
oscillations recueillies par la même manchette s’inscrit en dessous de la
pression. Elle passe d’abord par un maximum (fîg. 13) que
Chevillardet coll. (1954) considèrent comme atteint lorsque la pression régnant
dans la manchette dépasse la pression diastolique intraartérielle. Ensuite,
les oscillations diminuent progressivement d’amplitude jusqu’au mo
ment où la pression dans la manchette atteint la valeur de la pression
systolique qui se marque par une nette inflexion de la courbe des
oscillations.
Cette méthode est donc très comparable à la mesure courante de la
tension artérielle chez l’homme introduite par Pachon. En pratique,
les deux points de la courbe des oscillations qui sont les plus faciles à
définir sur tous les tracés sont le maximum d’amplitude que l’on con
sidère avec Chevillard comme correspondant à la tension artérielle
diastolique et l’inflexion de la courbe correspondant à la tension sys
tolique. Ces deux valeurs sont exprimées en mm de Hg.
40
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIEFig. 13. Enregistrement oscillométrique de la T.A. du rat par la méthode de
Chevillard et coll. (1954).
La courbe supérieure donne la pression dans la manchette. En dessous s’inscrit l’amplitude correspondante des oscillations.
Un abaque en plastique transparent (à gauche) permet de lire aisément la pression qui correspond à l’amplitude maximale des oscillations (T.A. dias tolique) et celle existant au moment où les oscillations s’infléchissent brus quement (T.A. systolique).
même minimes, de l’animal. Pour les déterminations plus rapides et en
grande série de la tension artérielle, une anesthésie légère au membutal
a été systématiquement utilisée.
L’appareil de Chevillard permet aussi, grâce à un compteur mécani
que branché sur l’inscripteur, de mesurer la fréquence du pouls.
Discussion.
MÉTHODES
41
artériel
(Friedmanet
Freed,1949) ne renseignent que sur la tension
systolique. Or l’on sait l’importance accordée à la tension diastolique
dans l’hypertension artérielle.
Divers facteurs pouvant influencer la mesure indirecte de la tension
chez le rat ont été discutés récemment par
Fregly(1963) et par
Ben-Zivet coll. (1964). Il s’agit surtout de l’effet du réchauffement, de la narcose,
mais aussi des dimensions de la manchette et de sa position sur la queue
du rat. Le réchauffement est réputé provoquer une légère augmentation
de la tension systolique
(Ablondiet coll., 1947).
Ben-Zivet coll. (1964)
rapportent les résultats obtenus par 6 auteurs qui n’utilisent pas le
réchauffement (valeurs moyennes de tension systolique comprises
entre 85 et 117 mm de Hg) et par 11 autres chercheurs qui utilisent ce
procédé (valeurs comprises entre 85 et 135 mm de Hg). La comparaison
de ces données montre qu’il y a recouvrement complet des deux séries
de valeurs.
La narcose a incontestablement, et semble-t-il quel que soit l’anes
thésique utilisé, un effet hypotenseur, dépendant sans doute de la pro
fondeur de cette narcose
(Ben-Zivet coll., 1964). Ce problème sera
discuté au chapitre suivant.
Fregly(1963) a bien étudié le rôle de la
position de la manchette sur la queue du rat, démontrant une diminu
tion de la tension systolique observée lorsque la manchette est déplacée
vers l’extrémité de la queue. Cet auteur souligne aussi l’importance de
la largeur de la manchette qui, si elle est trop étroite, introduit une
erreur par excès dans l’estimation de la T.A. Si tous ces faits expliquent
en grande partie la diversité des résultats émanant de laboratoires diffé
rents, leur importance est cependant moindre pour la comparaison des
résultats d’une même étude si la méthode que l’on utilise est bien stan
dardisée et qu’elle ne varie pas au cours de l’expérimentation.
42
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIE14. MESURE DE LA SENSIBILITÉ VASCULAIRE
A LA NORADRÉNALINE.
La méthode de mesure de la sensibilité vasculaire à la noradrénaline
comporte l’enregistrement des modifications de la tension artérielle,
systolique et diastolique, mesurée par la méthode décrite ci-dessous, en
réponse à l’injection intraveineuse de noradrénaline. L’animal anesthésié
est attaché en décubitus dorsal sur une planchette. Après 10
minutes de séjour dans la cage chauffante, la veine fémorale est dénudée.
Un fin cathéter de dacron terminé par une aiguille du type hypoder
mique est introduit dans cette veine et permet la perfusion d’une solu
tion de noradrénaline, injectée par l’intermédiaire d’un appareil « slow
injector » donnant un débit constant et réglable. On injecte alors la
noradrénaline à la dose de 0,8 pg par Kg par min., cette dose ayant été
retenue en raison de l’hypertension nette qu’elle produit chez tous les
animaux normaux testés.
La tension artérielle est mesurée immédiatement avant et une minute
après le début de la perfusion, qui est alors interrompue. Des expériences
préliminaires ont en effet montré que ce temps était largement suffisant
pour que la riposte tensionnelle à cette dose de noradrénaline ait atteint
un plateau. Après arrêt de la perfusion, la tension revient à la valeur
de départ en 2 à 3 minutes.
Discussion.
MÉTHODES
«
logique d’administrer la noradrénaline en perfusion continue, assurant
après quelque 15 à 30 secondes un taux sanguin constant, résultat de
l’équilibre entre trois facteurs : la vitesse de perfusion, la diffusion dans
l’espace vasculaire et la captation tissulaire de la noradrénaline.
15. MESURE DU MÉTABOLISME BASAL (M.B.).
La mesure du M.B. a été faite par la détermination de la consomma
tion d’oxygène à l’aide du diaphéromètre de Noyons-Kipp, adapté
aux petits animaux. L’animal anesthésié est placé dans une enceinte
de
2dm®. L’air de cette enceinte est aspiré à débit constant et analysé
pour sa concentration en O® et en CO® par une méthode galvanométri-
que : la conductivité de l’air passant sur un fil chauffé varie avec sa
richesse en O® ou en CO® et la déviation du galvanomètre est directe
ment parallèle à ces concentrations. L’air respiré par l’animal est com
paré à l’air ambiant et la différence de conductivité lue directement sur
deux galvancmètres (un pour l’O®, l’autre pour le CO®) est proportion
nelle à l’oxygène consommé et au CO® expiré. Les déterminations ont
été faites à la température de la pièce variant de
21à
25°. Le calcul de la
consommation d’oxygène se fait en tenant compte des corrections
nécessaires pour la pression atmosphérique, la température et la con
centration en CO®.
Le M.B. de l’animal est finalement exprimé en ml d’oxygène con
sommé par minute et par
100g de poids corporel. En général, deux
déterminations successives ont été faites et le résultat est la moyenne
des 2 valeurs qui ne diffèrent pas de plus de 10 % lorsque l’anesthésie
est suffisante et que l’animal est bien immobile. Chez le rat on constate
d’assez larges variations du M.B. en fonction du moment de l’année
où sont faites les déterminations : la figure 31e donne les valeurs moyen
nes obtenues pour des animaux témoins normaux à différentes saisons.
Les valeurs sont plus élevées de février à août et plus basses d’octobre
à janvier. Chez les petits animaux, de telles variations saisonnières du
M.B. sont bien connues
(Pitt-Riverset
Taxa, 1959).16. MESURES DU SODIUM ET DU POTASSIUM
ÉCHANGEABLES.
44
HYPERTENSION EXPÉRIMENTALE ET HYPOTHYROÏDIE16.1. Principe de la méthode :
Elle consiste à injecter une quantité connue d’isotope (Na ou K)
qui diffuse dans les liquides de l’organisme jusqu’au moment où l’équi
libre est obtenu dans ces liquides entre l’isotope injecté et l’ion stable
correspondant. L’activité spécifique (rapport des concentrations isotope-
ion stable) est alors identique dans tous les liquides intra et extra
cellulaires ainsi que dans l’urine, et le calcul peut se faire suivant la
formule : Capital ionique (Nae ou Kg) =
dose d’isotope injectée moins dose éliminée
activité spécifique des urines après équilibre
16.2. Technique mise au point chez le rat :
Chaque animal reçoit, par voie intra-péritonéale, une dose de 10 à 15 qC
de Na 24 ou de K 42 (sous forme de chlorure) dans un volume de 1 ml
prélevé à la seringue calibrée par pesée. Ils sont placés individuellement
dans des cages métaboliques permettant de recueillir la totalité des selles
et des urines émises pendant la période où l’isotope diffuse dans le
capital ionique de l’organisme. L’animal ne reçoit aucun aliment solide,
mais de l’eau contenant 2 % de glucose et 0,2 % de NaCl, de façon à
assurer une diurèse suffisante. A la fin de la période d’équilibration, on
recueille un échantillon d’urine (1 à 3 ml), en faisant uriner le rat, tenu
par la queue, directement dans un petit récipient.
16.3. Les mesures :
Les mesures du Na et du K urinaires ont été faites au photomètre
à flamme. Les mesures de radioactivité ont été faites, pour le Na24
au scintillateur à puits et pour le K 42 avec un tube Geiger pour liquide,
avec une précision de 1 % (compte de 10.000 coups). L’activité des
urines mêlées de selles, recueillies pendant la période d’équilibration
dans un Erlenmeyer, est établie dans le récipient lui-même déposé
sur le cristal du scintillateur et comparée à l’activité que donne une dose
d’isotope égale à celle injectée au rat, dans les mêmes conditions.
16.4. Établissement de la période d’équilibration :
spéci-MÉTHODES
45
fîque d’échantillons successifs d’urines recueillies de 1 à 30 heures après
l’injection de Na24 ou de K42 par voie intrapéritonéale, a montré
(fîg. 16) que cette activité spécifique décroît dans le temps, témoignant
de la diffusion progressive de l’isotope dans les liquides intracellulaires.
Dès la 12® heure, l’équilibre est établi pour le Na 24. Par contre, pour le
K42, une légère décroissance s’observe encore mais, dès 15 heures,
elle devient très faible. En adoptant une durée de 15 heures au moins
entre l’injection d’isotope et la prise d’un échantillon d’urine on a donc
atteint un état d’équilibre stable entre l’isotope injecté et le capital
électrolytique de l’organisme, tant pour le sodium que pour le potas
sium. En pratique, les rats ont été injectés le soir vers 18 heures et les
urines recueillies le lendemain matin à partir de 9 heures.
Fig. 16.
